作者: Amantini, David ; Jary, Hélène ; Mammoliti, Oscar ; López-Ramos, Miriam ; Desroy, Nicolas ; Nys, Kris ; Oste, Line ; Blanqué, Roland ; Komac, Marijana ; Bonnaterre, Florence ; Oršulić, Mislav ; Gosmini, Romain ; Borgonovi, Monica ; Wakselman, Emanuelle ; Newsome, Gregory ; Jimenez, Juan-Miguel ; Babel, Marielle ; De Lemos, Elsa ; Akkari, Rhalid ; Fernandes, Anna Pereira ; Kolb, Fabrice A ; Brys, Reginald ; Jagerschmidt, Catherine ; Vrban, Đenana ; Cherel, Laëtitia ; Trottet, Lionel

Interleukin-1 receptor associated kinase 4 (IRAK4) is a key mediator of the secretion of cytokines and interferons via Toll-like receptor and interleukin-1 receptor signaling pathways. Modulation of IRAK4 activity has been investigated for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases and of malignancies. Here, new IRAK4 inhibitors were identified from a high throughput screening campaign. Initial structure-activity relationship efforts aimed at improving potency and lipophilic efficiency on IRAK4. Then, structural modifications were made to increase stability towards amide cleavage upon incubation in hepatocytes, and to decrease human ether-a-go-go related gene (hERG) inhibition. Optimization of Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity (ADMET) properties led to compound 21 (GLPG4471), a potent IRAK4 inhibitor that showed excellent selectivity when tested against a panel of 369 kinases. Compound 21 exhibited potent inhibition of cytokine secretion in cellular and whole blood phenotypic assays. Compound 21 displayed dose-dependent activity in vivo in a mouse model of collagen-induced arthritis.

2025-11-01·Dermatology and Therapy

Efficacy and Safety of Zabedosertib, an Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4 Inhibitor, in Patients with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: A Phase II Randomized Study

Article

作者: Rohde, Beate ; Friedrichs, Frauke ; Wagenfeld, Andrea ; Klein, Stefan ; Shakery, Kaweh ; Worm, Margitta ; Feldmüller, Maximilian ; Zhang, Ruiping ; Perera, Vidya ; Holzmann, Ruth D ; Heinzel-Pleines, Ulrike ; Jodl, Stefan J

INTRODUCTION:

Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) is expressed in various immune cells and regulates proinflammatory cytokine production. Its inhibition represents a novel, promising therapeutic option in the treatment of atopic dermatitis (AD). Zabedosertib (BAY1834845) is a potent, selective IRAK4 inhibitor that suppresses markers of local and systemic immune responses. This study aimed to evaluate the efficacy and safety of zabedosertib in adults with moderate-to-severe AD.

METHODS:

DAMASK was a randomized, double-blind, 12-week, placebo-controlled, phase 2a, proof-of-concept study. Patients were randomized 2:1 to receive oral zabedosertib 120 mg twice daily or placebo. The primary efficacy endpoint was a composite of 75% reduction from baseline on the Eczema Area and Severity Index (EASI-75), no discontinuation of study medication for lack of efficacy, no rescue medication during the 4 weeks before Day 84, and no initiation of systemic AD treatment. Other efficacy assessments included validated Investigator's Global Assessment for Atopic Dermatitis (vIGA-AD), Peak Pruritus numerical rating scale score, and affected body surface area (BSA); for safety, it included frequency and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs).

RESULTS:

Of 77 randomized patients, 69 were included in the primary efficacy analysis (zabedosertib, n = 47; placebo, n = 22); 55 patients completed treatment. At Week 12, there was no significant difference between zabedosertib and placebo in the primary efficacy endpoint (32.3% vs. 37.4%) or percentage change in EASI from baseline (- 44.6% vs. - 55.9%). There were also no significant differences between zabedosertib and placebo at Week 12 in vIGA-AD response (15.9% vs. 28.5%), Peak Pruritus response (16.4% vs. 25.0%), percentage change in Peak Pruritus (- 20.7% vs. - 27.3%), or percentage change in BSA affected by AD (- 13.3% vs. - 20.3%). No severe or serious TEAEs were reported throughout the study.

CONCLUSIONS:

Zabedosertib was safe and well tolerated in adults with moderate-to-severe AD but showed no evidence of efficacy in reducing disease severity or pruritus in this placebo-controlled study.

TRIAL REGISTRATION:

ClinicalTrials.gov identifier, NCT05656911.

2025-06-12·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of Edecesertib (GS-5718): A Potent, Selective Inhibitor of IRAK4

Article

作者: Cottell, Jeromy J. ; Mwangi, Judy ; Bacon, Elizabeth M. ; Lansdon, Eric B. ; Dick, Ryan A. ; Brizgys, Gediminas ; Ammann, Stephen E. ; Chou, Chienhung ; Warr, Matthew R. ; Wright, Nathan E. ; Zipfel, Sheila M. ; Link, John O. ; Snyder, Chelsea A. ; Taylor, James G. ; Ndukwe, Marilyn S. ; Suekawa-Pirrone, Kimberly ; Mukherjee, Prasenjit Kumar ; Chin, Elbert ; Murray, Bernard P. ; Park, Grace Y. ; Hammond, Angela ; Garrison, Kimberly L. ; Yang, Zheng-Yu ; Ferrao, Ryan D. ; Conway, Angela ; Serone, Adrian P.

Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) activity mediates pro-inflammatory signaling and cytokine production downstream of toll-like and interleukin-1 receptors (TLR, IL-1R). Selective IRAK4 inhibitors have generated interest as potential treatments for inflammatory diseases. Herein, we report the discovery of GS-5718 (edecesertib), a potent, selective, orally bioavailable IRAK4 inhibitor. Key to this endeavor were efforts undertaken to improve the chemical series' profile after a significant hERG liability was encountered for an early compound. GS-5718 was safe and well-tolerated in IND-enabling preclinical animal toxicity studies, demonstrated efficacy in a mouse NZB lupus model, and additionally demonstrated human pharmacokinetic properties suitable for once-daily administration. Edecesertib is currently under clinical evaluation for the treatment of lupus.

项与 IRAK4抑制剂(勋和医药) 相关的新闻（医药）

2025-07-21

·药咖荟

中国创新药潜在出海品种梳理

据医药魔方，2025H1，中国创新药License out总金额接近660亿美元，赶超2024全年BD交易总额。从2023年至2024年，肿瘤管线出海授权交易占比从72%下降至61%，而代谢和自免占比从12%提升至25%，未来将跻身主流方向。自信点，中国创新药在二代IO、ADC、CAR-T、血液瘤小分子领域，已取得领导地位。而MNC不缺钱只缺管线，现金储备+可借债务基本上超100亿美元，正站在专利悬崖边上，未来10年需要外购管线填补超2400亿美元市场空缺。BMS未来5年可能面临收入占比69%的专利悬崖且手握109亿美元类现金，默沙东未来5年可能面临收入占比63%的专利悬崖且手握137亿美元类现金。当前创新药已出现中度泡沫，但流水不腐，BD不断，创新大势汹涌向前，与中国在生物科技的领导地位相匹配，必然会出现一批千亿美元市值的药企。随着BD重心向早研阶段前移，潜力品种越来越有隐蔽性，有可能签下大单后，仍靶点未知、机制不明。今天我们越过旧山丘，与新世界撞个满怀，在可见范围内尽力打捞下一个潜在的重磅BD。01 新一代疗法强效低毒虽然资本市场存在各种虚假型叙事、预告式挑逗，但创新药研发越来越正经，整体进入成熟期，高质量药物是主流趋势。所谓高质量药物，即强效低毒，其中肿瘤领域高质量药物以二代IO（PD-1/L1双抗）+新型ADC为主线，相比现有标准治疗显著延长生存期（OS），且具有良好的安全性、耐受性。低毒是更重要的边际变化，唯有低毒，才能Move到一线/联合，成为大品种。细胞因子免疫疗法（二代IO）以K药、O药为代表的一代IO，2024年全球销售额525亿美元，其核心专利序列预计集中在2028-2032年过期。罗氏、BMS、默沙东在下一代IO基石药物方案上探索无果，而中国创新药企依靠排列组合方面的创新禀赋，夺得二代IO的领导地位。二代IO以三大治疗痛点PD-L1低表达、耐药性、冷肿瘤为突破方向，潜在市场规模巨大，或将达到2000亿美元（据长江证券）。MNC延续/抢占下一代肿瘤基石治疗药物市场的需求迫切，国内PD-(L)1/VEGF一直游到海水变红，BD窗口期处于扫尾阶段，二代IO下一个重磅是PD-(L)1+细胞因子（IL），有望覆盖上述三大痛点。当我们对创新药了解越深，越能领略到分子设计之美。信达生物IBI363（PD-1/IL-2-α）实现中国创新药在细胞因子领域的突破，采用全球首创的α偏向性IL-2，与βγ亲和力有所减弱从而减少外周毒性，通过PD-1 抑制剂解除免疫抑制屏障，同时用新一代IL-2激活并扩增效应T细胞，PD-1/IL-2联合策略可实现对T细胞“解封+赋能”的双重调控，其不仅有望替代PD-1 在热肿瘤前线市场的治疗地位，更有望在冷肿瘤或经治耐药人群中实现突破。IBI363 在2025 ASCO读出最新临床数据，ORR 43.3%，DCR 90.0%，均较2024年WCLC会议数据进一步提升。中位随访时间11.3个月时，中位PFS达到9.3个月（95% CI：6.2-11.7），12个月OS率70.9%，是目前抗PD-1/PD-L1免疫治疗失败的单药疗法中最佳数据。奥赛康拥有自研细胞因子前药技术平台SmartKine。细胞因子抑制剂毒性大，前药改造是一种创新策略，通过可逆掩蔽的方式，使其在外周组织保持低活性，在肿瘤组织释放高活性。SmartKine具有四大优势：避免“细胞因子陷阱”，选择性免疫细胞激活，真正的双功能分子，降低全身毒性。遮蔽肽平台IL-15前药ASKG315和ASKG915（PD-1/1L-15）进入临床Ⅰ期。PD-1/IL-2：信达生物、君实生物、恒瑞医药、科弈药业PD-1/1L-15：奥赛康、盛禾生物、汇宇制药、百奥泰、先声药业、齐鲁制药、上海津曼特生物 MNC重磅药物专利悬崖即将到来，BD需求分析备注：专利到期时间是指核心化合物专利到期时间据中信建投医药新型ADC肿瘤治疗从PD-1/L1+化疗转向二代IO+新型ADC，下一代ADC包括双抗ADC、双毒素ADC、强效低毒ADC三个创新方向。双抗ADC在机制上双靶点可从协同内吞、增强特异性靶向方面增强ADC药物的疗效；双毒素ADC多采用两类不同作用机制的毒素，相较序贯给药更有机会解决ADC耐药问题。但这两类ADC在控制毒性上都面临挑战，最后胜出者，应该是疗效与安全性、耐受性平衡最好的。强效低毒ADC以复宏汉霖HLX43（PDL-1 ADC）为代表，通过免疫治疗（IO）与毒素杀伤（ADC）的双重作用机制，在PD-1耐药/无效的NSCLC患者中ORR达38.1%，≥3级的不良事件发生率仅为33.3%，血液毒性较低，包括14.3%的贫血，14.3%的淋巴细胞计数下降，未见（0%）血小板下降和中性粒细胞下降。其毒素在血液中稳定性好，更短的半衰期确保毒素清除快。这可以作为模版，以后评价一款ADC的安全性，先看≥3级不良事件发生率，再看血液毒性的细节。HLX43进展神速，获多国批准开展NSCLC国际多中心II期临床，是全球首个进入临床II期的PD-L1 ADC，引领强效低毒ADC全球开发进程。从HLX43的定位可看出复宏汉霖是最懂临床需求的创新药企之一，所有立项都是围绕着能不能上一线、能不能联用这个方向去考虑，也就是奔着大药去的。MNC对二代IO+新型ADC的BD需求据中信建投医药Lp(a)小核酸疗法Lp(a)作为降脂治疗的最具前景的新靶点之一，全球暂无药物获批上市。在中国，约有20%人群的Lp(a)水平异常。目前全球约有13款用于降低Lp(a)水平的药物处于研发阶段，其中进展最快的3个项目均已进入III期临床试验，分别为ASO疗法诺华Pelacarsen，以及siRNA疗法安进Olpasiran、礼来Lepodisiran。今年3月，礼来长效siRNA疗法II期研究结果出炉，lepodisiran在最高剂量（400mg）下，使Lp(a)水平在治疗后60至180天期间平均降低93.9%，达到主要终点，其中一些患者的降低时间持续近1.5年。慢病领域的FIC/BIC品种BD，一签就是大单。小核酸药物凭借超长效优势，在心血管慢病领域即将爆发，分别靶向PCSK9、Lp(a)、APOC3、ANGPTL3的降脂疗法，靶向AGT的降压疗法，均有BD潜力（详见《千亿市场，鲶鱼来袭》）。Lp(a)靶点：恒瑞医药（口服小分子，2亿美元首付款BD给默沙东）、舶望制药（siRNA）、甘宝利生物（siRNA）、京新药业（ASO）、靖因药业（基因编辑）PCSK9 siRNA：石药集团、悦康药业、瑞博生物、圣因生物ANGPTL3 siRNA：润佳医药/君实生物、Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻、诺华/舶望制药AGT siRNA：信立泰GW906、舶望制药BW-00163、信达生物/圣因生物IBI3016、石药集团/新诺威SYH2062、恒瑞医药HRS-9563、成都先衍生物LDR2402、昂拓生物ART101、施能康/华东医药SNK-2726、大睿生物RN1871mRNA肿瘤疫苗mRNA肿瘤疫苗即将跨过从0 到1的节点，Moderna/默沙东个性化肿瘤疫苗mRNA-4157，预计2027年获批上市，成药性解决。还将跨过可及性的障碍，mRNA肿瘤疫苗不会是天价疗法，据麦高证券推测，海外通用型疫苗年费用仅4.5万美元。mRNA肿瘤疫苗均为多抗原设计，最多每剂可同时搭载数十种肿瘤抗原，多价设计下至少一种抗原响应即有潜力转变为治疗获益，有望进一步提高响应率，克服肿瘤异质性和耐药。多项临床研究显示IO+mRNA联合用药治疗中，与mRNA 肿瘤疫苗相关的三级以上不良反应率低且可控。未来不仅IO+ADC是主流，IO+mRNA也将爆款频出，经测算，中性情景下mRNA 肿瘤疫苗的终端市场约为400亿美元。国内自研产品：云顶新耀进度最快，通用型的现货mRNA肿瘤治疗性疫苗EVM14实现中美双报，今年3月进入全球临床；康希诺预计今年内完成mRNA肿瘤疫苗首例患者给药；思路迪医药的mRNA通用肿瘤疫苗3D124即将进入临床；悦康药业继续成为中药企业转型创新的优等生，小核酸和mRNA两手抓，自研mRNA肿瘤免疫治疗递送系统，实现高效靶向递送；石药集团治疗性疫苗储备丰富，基于LNP-mRNA 的BCMA CAR-T疗法SYS6020已推向临床。免疫与炎症靶点生物学演变：从机制精准化，走向免疫稳态重建据中信建投医药02 下一代百亿美元分子免疫与炎症是仅次于肿瘤的第二大疾病领域。据方正证券统计，2024年全球销售超50亿美元的大药中，2030年前专利已到期或临近到期的产品销售总额接近2000亿美金，其中自免品种占比约1/5。2024年自免领域Dupixent、Skyrizi、Stelara均超过百亿美元销售额。据中信建投，免疫炎症疾病的核心机制是免疫系统失衡误伤自身组织而导致慢性炎症，而关键信号通路（如细胞因子网络）往往调控多器官炎症，使得单药能够覆盖多病种，具有广谱性，随着新兴靶点STAT6、IRAK4、TL1A、TSLP、PDE3/4逐步验证，TCE多抗临床数据逐步读出，下一代百亿美元分子呼之欲出。PROTAC高开低走，在新兴领域中热度最低，龙头企业Arvinas都跌成狗了，但STAT6、IRAK4两个自免靶点大放光芒，照亮整个赛道前景。STAT6STAT6是IL-4和IL-13信号传导的关键节点，因其特异性、不可替代性及遗传学的高度验证，成为治疗Th2疾病（哮喘、特应性皮炎）的潜力靶点，有望通过降解策略实现类似Dupilumab的疗效+更优安全性。Kymera Therapeutics潜在FIC口服STAT6降解剂KT-621（STAT6 PROTAC）用于治疗特应性皮炎等多项自免疾病，在I期健康受试者的临床试验中远超预期。单次给药后，1.5mg剂量组血液STAT6 降解幅度超过90%，多次给药情况下，50mg及以上剂量组实现血液STAT6 完全降解。给药4天后达到稳态，且对Th2通路的biomarker影响与度普利尤单抗类似或更优，其中对血浆Eotaxin-3降低幅度优于Dupilumab，对TARC、IgE降低幅度与Dupilumab相当。安全性表现极佳，未发生严重副作用，仅有1例患者发生轻微副作用。特应性皮炎药物市场空间广阔，KT-621口服给药，较Dupixent（2024年全球销售额142亿美元）具备潜在优势，有望重塑Th2疾病市场格局。国内布局：尚无IRAK4IRAK4是IL-1R/TLR信号通路中的一个必要节点，调控炎症因子的表达，下游关联Th1/Th2/Th17相关通路。传统的小分子IRAK4抑制剂发挥激酶抑制剂功能，但未能抑制支架功能，无法完全阻断信号通路或细胞因子的产生，临床疗效受限。IRAK4靶向PROTAC，通过降解能完全阻断该通路，因此有可能实现广泛、耐受性良好的抗炎作用。赛诺菲（Kymera）KT-474此前进入临床II期，验证POC。近期赛诺菲宣布将推进选择性、活性更好的第二代口服IRAK4降解剂候选药物KT-485进入临床试验阶段，预计2026年进入临床I期。国内布局：百济神州、领泰生物IRAK4 PROTAC进入临床I期，其中百济神州预计2025H2读出POC数据。TL1ATL1A通过与死亡受体3（DR3）结合并激活下游信号传导，并被认为是唯一与DR3结合的配体，其核心价值在于其兼具抗炎+抗纤维化双重功能，突破传统IBD药物（TNF-α 抑制剂）仅控制炎症的局限性，可降低肠道纤维化风险。目前推进最快的是TL1A单抗Tulisokibart（PRA-023），已进入III期临床，是默沙东108亿美元收购Prometheus的核心资产。国内布局：三生国健抗TL1A单抗SSGJ-627中美双报，均进入I期临床试验，进度国内第一。科兴制药GB20(TL1A)+GB24(TL1A/LIGHT)针对炎症性肠炎，处于临床前阶段。TSLP/IL-13TSLP在维持免疫稳态和调节黏膜屏障炎症反应中起着关键作用，是目前唯一被证明对低Th2型哮喘有效的靶点，IL-13在哮喘、慢性阻塞性肺疾病中均能发挥作用。同时抑制IL-13 和TSLP 两条信号通路可产生协同作用，产生更强疗效。赛诺菲Lunsekimig（TSLP/IL-13）用于治疗哮喘、特应性皮炎，处于II期临床研究阶段。在一项1b期研究中，Lunsekimig可降低患者FeNO达40.9ppb，显著高于TSLP 单抗、IL-13 单抗药物临床试验数据。国内布局：康诺亚（TSLP/IL-13）、信达生物（TSLP/IL-4Rα）、华海药业华奥泰（IL-11/TSLP）PDE3/4PDE3/4（磷酸二酯酶3/4）抑制剂能同时抑制PDE3和PDE4，实现支气管扩张以及抗炎效应。7月9日，默沙东宣布以100亿美元收购Verona，获得慢性阻塞性肺病(COPD)药物Ensifentrine（PDE3/4抑制剂）。美国COPD维持疗法销售额超100亿美元，约860万患者单独或联合接受LAMA、LABA或ICS治疗。根据Phreesia研究，49%患者发生衰弱症状超过24天/月，而口服PDE4抑制剂罗氟司特治疗COPD全身暴露导致恶心等胃肠道副作用，COPD疾病负担仍然较重。Ensifentrine耐受性良好，TRAEs与安慰剂相似，去年6月获得FDA批准上市，成为20年来首个新作用机制COPD药物，快速放量，2024Q4销售额3660万美元，2025 Q1销售额7130万美元，环比接近翻倍。国内布局：正大天晴TQC3721（吸入混悬液Ⅲ期临床，吸入粉雾剂1期临床）、海思科HSK39004（吸入混悬液Ⅱ期临床，吸入粉雾剂Ⅱ期临床）、恒瑞医药HRS-9821（吸入混悬液I期临床）。BD体现出生物医药分散式创新的特点。虽然恒瑞医药、信达生物、和铂医药有能力每年获得对外授权的常态化收入，但BD无法被垄断，充满不确定性，任何一个月都有可能冒出不知名、非主流的Biotech拿下大单。END< · 往期回顾 >△ 聚势赋能引领未来 | 中国生物医药产业链创新转化联合体2025年首期理事会在苏州圆满举行（上）△ 聚势赋能引领未来 | 中国生物医药产业链创新转化联合体2025年首期理事会在苏州圆满举行（下）△ 金融活水破局医药投融资难题：CBIITA中国生物医药科技金融与投融资论坛成功举办！△ CBLA精品创新药资产交易论坛第2期成功举办！△ 拆解资源整合与价值再造规律，推动技术市场与资本市场融合 | 未来行-CBIITA中国生物医药产业交易与并购论坛圆满落幕！▲点击图片了解《聚焦“国之大者”CBIITA 联合体荣获“中国产学研合作十大好平台”》更多优质内容，欢迎关注媒体合作投稿转载/资料领取/加入社群请添加药小咖与/智/者/同/行为/创/新/赋/能

免疫疗法抗体药物偶联物细胞疗法引进/卖出

2025-03-29

·精准药物

基于简化CRBN配体设计开发高效IRAK4靶向PROTAC

白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）是先天免疫信号通路的关键调控因子，其激酶活性和支架功能双重作用导致传统抑制剂难以完全阻断炎症反应。近日，清华大学饶燏团队在《Chinese Chemical Letters》发表了题为 “Developing potent anti-inflammatory IRAK4-targeting PROTACs with simplified CRBN ligands ”的研究论文，报道了一种基于简化CRBN配体的IRAK4靶向PROTAC降解剂LZ-07，该化合物DC₅₀为1.14 nM，在抗炎活性上优于临床Ⅱ期的IRAK4降解剂KT-474，为自身免疫疾病治疗提供新的策略。IRAK4通过Toll样受体（TLR）和IL-1受体（IL-1R）信号通路激活NF-κB、p38、IRF5/7和MAPK等信号通路，驱动炎症因子释放。即使IRAK4的激酶活性被抑制，其支架功能仍可维持炎症信号传递（图1A）。临床IRAK4抑制剂（如PF-06650833）仅靶向激酶活性，无法阻断支架功能，导致抗炎效果受限。PROTAC技术通过降解IRAK4蛋白可同时消除其酶活和非酶活功能，对炎症的抑制更彻底。目前临床上现有IRAK4靶向PROTAC降解剂KT-474（图1B）的合成步骤较为复杂，从简单易得的商业化原料开始合成，需要经过19步反应。因此，开发合成路线更简洁、同时具备高效抗炎活性的IRAK4降解剂，仍具有重要的研究与应用价值。图1. IRAK4信号通路及代表性的IRAK靶向PROTACs。（A）IRAK4靶向小分子抑制剂和PROTACs的作用机制。（B）代表性的IRAK4靶向PROTACs。针对以上问题，研究团队进行了三个阶段的PROTAC库构建与筛选工作（图2A-C），最终获得高效IRAK4靶向PROTAC降解剂LZ-07，具体研究如下：1.首轮筛选：基于传统E3泛素连接酶配体（CRBN/VHL），以及不同类型的IRAK4配体，结合不同长度的刚性和柔性linker构建了第一轮靶向IRAK4的PROTAC分子库，并结合高内涵成像筛选技术，快速发现了先导分子PL-01，但降解效率仅26%。2.二轮优化对第一轮建库筛选到的高效IRAK4配体进行了结构优化，提高了合成的可及性，并结合度胺类CRBN配体进行了第二轮建库，获得PL-18（100 nM蛋白降解超过75%）。3.三轮优化：针对度胺类CRBN配体可能的IKZF1和IKZF3等脱靶效应，引入结构简化的CRBN配体，最终获得具有优异降解活性的LZ-07（DC₅₀ = 1.14 nM）及LZ-22（10 nM诱导超过80% IRAK4蛋白降解）。图2. IRAK4靶向PROTAC库的设计与构建。（A）第一代IRAK4靶向PROTAC库。（B）第二代IRAK4靶向PROTAC库。（C）使用简化的CRBN配体构建的第三代IRAK4靶向PROTAC库。接下来，研究团队对LZ-07的降解效率和降解机制进行了研究，通过WB实验发现LZ-07能够浓度和时间依赖性的降解IRAK4蛋白（图3A-C），在DOHH2和TMD8两种细胞的DC50值分别为1.14和2.7 nM，最大降解超过90%。Rescue实验进一步证实，IRAK4的降解是通过CRBN介导的蛋白酶体途径实现（图3D）。图3. LZ-07的降解效率评估和降解机制研究。（A）用LZ-07和KT-474处理TMD8细胞16小时后，IRAK4水平的免疫印迹分析。数据以均值±标准差（SD）表示（n = 3）。（B）用LZ-07和KT-474处理DOHH2细胞16小时后，IRAK4水平的免疫印迹分析。数据以均值±标准差（SD）表示（n = 3）。（C）用50 nmol/L的LZ-07处理TMD8细胞不同时间点后，IRAK4的免疫印迹分析。（D）在TMD8细胞中，预先用DMSO、MG132（0.5 μmol/L）、MLN4924（0.5 μmol/L）、pomalidomide（1 μmol/L）和抑制剂compound E（1 μmol/L）处理2小时后，再用LZ-07（30 nmol/L）处理8小时，IRAK4水平的免疫印迹分析。最后，研究团队在PBMC细胞中对LZ-07的抗炎效果进行了研究，发现LZ-07的抗炎效果要优于KT-474（图4A-D），并且具有很好的安全性（图4E）。图4. LZ-07和KT-474在健康供体（供体ID：P122071008C）来源的外周血单核细胞（PBMCs）中的抗炎效果评估。 PBMCs先用LZ-07和KT-474预处理2小时，随后用10μL脂多糖（LPS，100 ng/mL）刺激24小时。采用ELISA法测定细胞因子（IL-10、IL-6、IL-1β和TNF-α）的水平。（A-D）分别显示LZ-07和KT-474对IL-10、IL-6、TNF-α和IL-1β水平的抑制作用。数据以均值±标准差（SD）表示（n=2）。最终的半数抑制浓度（IC50）由GraphPad Prism 9生成。（E）LZ-07和KT-474在两名健康供体（供体ID：P122071008C和Y1828）来源的PBMCs中的细胞毒性评估。（F）用LZ-07和KT-474处理PBMCs细胞16小时后，IRAK4水平的免疫印迹分析。通过比较LZ-07与KT-474在PBMC细胞中的降解表现，研究发现KT-474对IRAK4的降解效率显著优于LZ-07，然而在抑制多种炎症相关细胞因子分泌方面，LZ-07却表现出更强的活性。研究团队推测，这可能归因于LZ-07保留了一定的PI3Kδ抑制活性（图5），而PI3Kδ已知与炎症反应密切相关。实验结果显示，LZ-07对PI3Kδ的抑制活性为IC₅₀ = 92 nM，这解释了LZ-07更优的抗炎效果。图5. 经LZ-07处理后对PI3Kδ的激酶抑制效果，以PI103作为阳性对照。数据以均值±标准差（SD）表示（n = 2）综上，LZ-07是基于简化CRBN配体开发的IRAK4高效降解剂，相较于KT-474具有其独特优势（图6），其合成更为简便，抗炎效果更强，并且能避免传统度胺类CRBN配体带来的脱靶风险，为红斑狼疮、特应性皮炎等自身免疫疾病提供全新治疗思路。图6. LZ-07和KT-474在IRAK4蛋白降解能力、抗炎效果以及合成难度上的对比。本文作者：LZ声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体临床结果临床1期临床2期

2025-02-28

·药融圈

炎症+免疫：仅用三年，这家Biotech将登陆纳斯达克

▲3月6-7日新药创新者峰会扫码报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。药融圈获悉：此前在2025年1月中下旬，成立于2021年的Odyssey Therapeutics递交招股书，准备在美国纳斯达克上市，代码“ODTX”。招股书提交之前，Odyssey Therapeutic已经完成了多轮融资，2021年、2022年和2023年，分别完成了A、B、C轮融资，总融资金额达到4.87亿美元。摩熵医药数据库：融资信息此次IPO，Odyssey Therapeutics计划筹资1亿美元，用于支持其研发管线的推进和公司的运营发展。IPO前，公司的股东结构相对分散。其中，SR One Capital Management持股16.2%，OrbiMed Private Investments VIII持股为14.3%，FMR持股为6.7%，Foresite Capital持股为6%；Logos Opportunities Fund III持股为5.3%，General Catalyst Group持股为5%，Gary D. Glick持股为5.4%，Jeffrey M. Leiden持股为1.2%。 01 瞄准下一波创新浪潮目前针对炎症性疾病的疗法主要集中在适应性免疫反应上，特别是抑制细胞因子，尽管靶向不同的细胞因子，但也存在基本局限性。因为细胞因子具有冗余功能，所以阻断任何一种细胞因子都不会阻止其他细胞因子激活适应性免疫反应。通过专注于上游免疫反应，Odyssey Therapeutics的在研管线有可能解决下游细胞因子冗余问题并减轻先天免疫反应引起的直接损伤，同时减少免疫抑制风险。 Odyssey Therapeutics战略性地采用小分子和蛋白治疗这两种治疗模式，目标是开发出比标准疗法有显著进步的创新药物。公司进展最快的管线是OD-07656，这是一种RIPK2抑制剂，正在研究用于治疗UC（溃疡性结肠炎，炎症性肠病的一种）。RIPK2是先天性免疫系统的一种关键信号蛋白，能对消化道细菌副产物做出反应，被认为是IBD（炎症性肠病）的启动因子，也是肿瘤坏死因子（TNF）和整合素阻断疗法等标准疗法的抗药性机制。根据对IBD患者体内RIPK2激活增加、RIPK2相关基因表达与疾病严重程度的联系以及临床前模型中RIPK2基因敲除或抑制后疾病减轻的观察，公司认为阻断RIPK2有可能解决IBD的核心病理问题。抑制RIPK2可阻断多种细胞因子对细菌副产物的反应，其中许多细胞因子都是治疗IBD的有效靶点，包括TNF、TL1A和IL-23。通过阻断这些细胞因子，可降低适应性免疫反应。另外还推断，通过阻断RIPK2能防止先天性免疫细胞激活对肠道上皮内膜的直接损伤。无论是作为单一疗法还是与现有疗法联合使用，OD-07656都有可能打破IBD治疗的天花板。 OD-07656计划的临床试验2a期研究设计预计2025年第一季度开始OD-07656的临床试验2a期研究，评估OD-07656作为单一疗法治疗UC患者的效果，并在2026年上半年公布初步诱导结果；在2026年上半年开始第二项临床试验2a期研究，评估OD-07656与标准疗法整合素阻断疗法维得利珠单抗联用的情况，并预计在2027年年中公布联用诱导的顶线结果。在完成上述临床试验后，Odyssey Therapeutics还可能在适合RIPK2抑制的其他疾病中启动更多研究，包括克罗恩病和脊柱关节炎。另一个提上日程的口服小分子IRAK4抑制剂旨在阻断肌球蛋白的炎症信号传导，肌球蛋白是一种存在于多种组织细胞中的蛋白质复合物。IRAK4抑制剂有望用于多种炎症性疾病的治疗，包括AD、化脓性扁桃体炎和骨关节炎。一旦选定IRAK4候选开发药物，后续会开展IND适应性毒理学研究，如果IND适应性毒理学研究的结果可以接受，预计2026年上半年在澳大利亚提交CTA申请。在健康志愿者中进行的临床试验1期研究预计包括SAD和MAD两部分，以评估安全性、药代动力学和药效学。目前预计将于2026年上半年开始这项试验，等待TGA的批准，并在2026年下半年公布试验结果。以上是IRAK4抑制剂计划的临床试验1期研究设计。 OD-00910是一种单特异性四价V型体，旨在有选择性地激动Treg上的TNFR2。TNFR2是一种在Treg上高度表达的受体，在其他细胞上的表达相对有限。激动Treg上的TNFR2可通过增加Treg数量来减轻炎症，改善Treg的免疫抑制功能和组织归巢，并使Treg保持稳定的免疫抑制表型。 OD-00910预计2025年底在澳大利亚提交CTA申请。临床试验1a期试验预计将包括健康志愿者的SAD部分，随后在炎症患者中进行MAD试验，研究的目的都是评估安全性、药代动力学和药效学。预计在2026年上半年开始SAD部分的试验，等待TGA的批准，并在2026年下半年公布临床试验1a期研究的结果。其他开发的早期管线还包括TSLP/IL-33双特异性拮抗剂、NLRP1的小分子抑制剂和MDA5小分子抑制剂。另外Odyssey Therapeutics还与强生旗下的杨森制药合作，利用公司的人工智能和机器学习能力开发针对多个治疗靶点的分子；与辉瑞合作利用公司的天然产品确定靶向转录因子的候选产品；此外，还与Terray Therapeutics合作，发现并开发一种双方都感兴趣的免疫学转录因子--干扰素调节因子5（IRF5）的抑制剂，用于系统性红斑狼疮的治疗。 02 近期公布营收同期增长超200% Odyssey Therapeutics在2022年无营收，2023年营收为103.7万美元。 2024年前三季度公司营收为270万美元，与上年同期相比增加了262%；研发费用为8110万美元，与上年同期相比减少了540万美元；一般和行政费用为1970万美元，与上年同期相比增加了280万美元；运营亏损9950万美元，净亏损为9340万美元。截止2024年12月31日的现金及现金等价物约为1.294亿美元。参考： NMPA/CDE；摩熵医药数据库，https://pharma.bcpmdata.com/； FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露（除标注外，正文图片均来自企业官网）； https://odysseytx.com/； https://www.sec.gov/cgi-bin/browse-edgar?company=Odyssey+Therapeutics&match=starts-with&filenum=&State=&Country=&SIC=&myowner=exclude&action=getcompany； https://www.biospace.com/business/sionna-odyssey-join-growing-2025-ipo-class-as-analysts-forecast-muted-market；等等。日程以现场为准

IPO临床2期免疫疗法临床1期临床3期

100 项与 IRAK4抑制剂(勋和医药) 相关的药物交易

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