IRAK4

关注并星标CPHI制药在线FLT3是急性髓系白血病（AML）中经常出现的突变基因。当AML患者的FLT3基因发生突变时，他们的疾病预后往往较差，且更容易复发。因此，及时识别FLT3基因的突变情况，并选择恰当的治疗策略，对AML患者的治疗效果具有重要意义。       Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）在细胞信号传递路径中起着关键作用，作为一种受体酪氨酸激酶。实际上，AML中出现的最常见的基因突变，其中一个就是在FLT3。这一基因的突变在成人AML患者中约占了30%的比例。其突变形式主要有两种，即FLT3的内部串联重复序列（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）突变。在这些突变中，FLT3-ITD是最常见的，其在AML中的检出率达到了25% [1]。       FLT3突变急性髓系白血病（AML）患者的临床特点通常为年纪偏大、白细胞与血小板计数偏高，以及骨髓原始细胞比例偏高。尽管这些患者的缓解率较低，且治疗后容易复发，但常规化疗的复发率也相对较高，且往往伴随着其他基因突变。特别值得关注的是，一些最常见的共存基因突变包括NPM1、DNMT3A、WT1、TET2、RAS、RUNX1以及PTPN11。对于FLT3-TKD突变，其预后仍然存在争议；相比之下，FLT3-ITD突变具有较强的异质性，预后受其等位基因比率（AR）、插入位点、ITD长度、核型以及其他伴随基因突变如NPM1、DNMT3A、WT1、RUNX1的影响而有所不同。值得关注的是，与NPM1突变同时出现的FLT3-ITD AML的预后相对较好，然而，当与IDH1/2、TET2、DNMT3A、WT1突变同时出现，或者同时合并NPM1和DNMT3A突变时，FLT3-ITD AML的预后则较差。随着对FLT3突变AML发病机制的深入了解、新的检测技术的出现以及FLT3抑制剂的广泛应用，其预后已得到显著改善。因此，根据欧洲白血病网（ELN 2022）的最新指南，所有FLT3-ITD AML现已被归类为中危。       FLT3抑制剂属于酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争激酶活性区域的ATP结合位点抑制FLT3蛋白发生磷酸化，进而抑制相关下游生长信号通路（PI3K/Akt、Ras/MAPK和STAT5等）发挥治疗作用。根据FLT3抑制剂与FLT3结合的程度，可将FLT3抑制剂分为第一代和第二代抑制剂和新型FLT3抑制剂。       一代FLT3抑制剂       索拉非尼       索拉非尼是一种能够同时抑制RAF、VEGFR、KIT和FLT3等多个靶点的小分子药物。南方医科大学血液病研究院的刘启发教授领导的研究团队进行了一项临床研究[7]，他们评估了将索拉非尼与维奈克拉、阿扎胞苷和高三尖杉酯碱（简称VAH方案）联合使用，在患有FLT3-ITD阳性的复发/难治性急性髓系白血病（AML）患者中的治疗效果和患者的耐受程度。研究数据表明，患者接受这一治疗方案后的总缓解率高达82.4%。中位随访期为17.7个月，研究尚未观察到中位复合完全缓解（CRc）的持续时间。这些患者的总生存期（OS）平均为18.1个月，无事件生存期（EFS）平均为11.4个月。在接受治疗的患者中，出现3-4级不良事件（AE）的情况包括中性粒细胞减少症、血小板减少导致的贫血、发热性 中性粒细胞减少症、肺炎和脓毒症等。其中，有2名患者因治疗相关原因不幸去世。       米哚妥林欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）共同批准了米哚妥林与标准化疗相结合，作为针对FLT3突变成年急性髓系白血病（AML）患者的首选治疗策略。除此之外，对于经历过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者，米哚妥林在维持治疗方面也表现出显著效果，它不仅能够优化患者的预后，而且其安全性也得到了充分验证[8]。这些进展为患有急性髓系白血病（AML）的患者提供了新的治疗选择和更好的康复机会。       二代FLT3抑制剂       吉瑞替尼（Gilteritinib）       2018年11月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准吉瑞替尼作为治疗FLT3突变型复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者的药物。随后，在2021年，吉瑞替尼获得中国批准并上市，用以治疗患有复发或难治性FLT3突变型AML的患者[9]。       由中国医学科学院血液病医院王健祥教授率领的团队，联合多个国家包括中国、俄罗斯、新加坡、泰国和马来西亚等，开展了一项名为COMMODORE的III期开放、多中心临床试验，对比了吉瑞替尼与挽救性化疗（SC）在治疗FLT3突变复发难治AML患者上的疗效[10]。研究显示，吉瑞替尼组（包含116名患者）的完全缓解（CR）率达到了16.4%，这一数据超过了挽救性化疗（SC）组（包含118名患者，CR率为10.2%）。此外，吉瑞替尼组患者的1年中位总生存期（mOS）也显著长于挽救性化疗（SC）组，分别为9个月和4.7个月（P=0.001 26）。这一研究成果再次确立了吉瑞替尼在针对FLT3突变复发难治AML治疗上的显著优势。       奎扎替尼（Quizartinib）       2023年7月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了奎扎替尼联合标准阿糖胞苷、蒽环类药物的诱导治疗与阿糖胞苷巩固治疗，以及在巩固化疗后单独使用奎扎替尼作为维持治疗，这一治疗方案针对的是新诊断的FLT3-ITD阳性急性髓系白血病（AML）成年患者。这项医疗进展意味着对白血病治疗的一个重要突破，可以为这些患者提供更好的治疗效果和生存率。       QuANTUM-First（NCT02668653）试验是一项双盲随机、安慰剂对照的研究，共纳入了539名新诊断的FLT3-ITD阳性急性髓系白血病患者。通过对奎扎替尼组与安慰剂组之间的对比分析，结果显示，奎扎替尼组在总生存期（OS）上具有显著的统计学意义改善[风险比（HR）0.78，95%置信区间（CI）0.62-0.98，两组比较p=0.0324]。这一数据进一步证明了奎扎替尼在治疗FLT3-ITD阳性急性髓系白血病患者中的疗效和安全性，为这一病症的治疗提供了新的选择。       Crenolanib       Richard M. Stone教授的研究团队，隶属于美国丹娜法伯癌症研究所，进行了一项关键性的II期研究[7]，旨在评估在新发现的FLT3突变急性髓系白血病（AML）病患中结合使用Crenolanib的治疗成效。       该研究涉及了44名患者（男性占22名），他们的中位数年龄是57岁（年龄范围：19-75岁）。结果显示，总体复合完全缓解（CRc）率高达73%（32/44）。特别是在经过两个周期的治疗后，总CRc率跃升至86%（38/44）。年轻患者的总体缓解率表现尤为突出，达到了90%，且其MRD阴性率高达89%。相较之下，尽管年长患者的总体缓解率为80%，但他们的MRD阴性率相对较低，为45%。此外，值得注意的是，超过70%的年轻患者在接受治疗后的三年时间里仍然存活。       这项研究的结果为FLT3突变急性髓系白血病的治疗提供了新的方向，尤其是对于那些年轻的患者，Crenolanib联合治疗方案展现出了显著的效果。       新型FLT3抑制剂       Tuspetinib       Tuspetinib，这是一种新兴的可口服FLT3抑制剂，凭借其强大的能力，被公认为一种高效的髓系激酶抑制药物。它的作用机制在于能够抑制导致AML细胞增殖异常的多种激酶，这当中就包括了SYK、FLT3、JAK1/2、RSK1/2、突变型KIT和TAK1-TAB1激酶等。       一项涉及I/II期的研究[13]对Tuspetinib单独使用（TUS）和与维奈克拉联合使用（VEN/TUS）治疗复发性或难治性AML（R/R AML）的安全性和疗效进行了评估，并确定了II期推荐剂量（RP2D）。该研究的结果表明，Tuspetinib单药治疗的安全性较高，总体完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复（CR/CRh）的比率为36%。对于FLT3突变型AML患者，这一比率高达50%，而对于FLT3野生型AML患者，这一比率则为25%。这些结果为Tuspetinib在AML治疗中的潜在应用提供了重要的临床依据。       EmavusertibEmavusertib作为一种创新型的FLT3抑制剂，其独特之处在于可以口服使用，为治疗提供了便利。它能够精确地针对IRAK4和FLT3进行作用，表现出令人满意且可管理的安全性。目前，TakeAim Leukemia试验正在深入研究Emavusertib在治疗复发/难治性急性髓性白血病（R/R AML）和高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）方面的安全性、临床疗效以及潜在的生物标志物，为未来的治疗策略提供更为坚实的科学依据。       EP0042       EP0042是一款口服型的药物，它能够有效抑制FLT3和Aurora激酶。研究表明，Aurora激酶在急性髓系白血病（AML）的发病过程中扮演着关键角色，并与FLT3抑制剂耐药性的产生密切相关。因此，EP0042通过同时针对FLT3和Aurora激酶，有望克服对选择性FLT3抑制所产生的获得性耐药性。为了探索EP0042的最 佳给药方案，一项I/IIa期研究采用了标准的3+3剂量递增设计，并纳入了复发/难治性AML或骨髓增生异常综合征（MDS）的患者进行临床试验[15]。       总结       FLT3抑制剂的研发成功，为那些罹患FLT3突变急性髓性白血病（AML）的患者提供了全新治疗策略。在临床应用中，目前已有一线和二线的FLT3抑制剂可供选用。不仅如此，新型的FLT3抑制剂，如Tuspetinib、Emavusertib和EP0042，也正在接受临床试验的检验，其初步成果显示出了良好的治疗潜力。随着对FLT3突变机制的深入研究以及药物研发的持续进步，我们有理由期待更多高效、精准的靶向治疗药物的出现。这些药物的问世，将为AML患者带来更加显著的治疗效果，帮助他们更好地战胜疾病。       参考文献：       [1] 邱林，马军. 急性髓系白血病靶向治疗研究进展[J]. 白血病·淋巴瘤， 2022,31(4):197-203. DOI：10.3760/cma.j.cn115356-20220210-00033 .       [2] Yu S, Zhang Y, Yu G, Wang Y, Shao R, Du X, et al. Sorafenib plus triplet therapy with venetoclax, azacitidine and homoharringtonine for refractory/ relapsed acute myeloid leukemia with FLT3ITD: A multicenter phase 2 study. J Intern Med.2023;00:1-13.       [3] 袁伟，张世忠，主鸿鹄. FLT3抑制剂治疗急性髓系白血病患者研究进展[J].浙江大学学报:医学版, 2022, 51(4):507-514.       [4]https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-gilteritinib-relapsed-or-refractory-acute-myeloid-leukemia-aml-flt3-mutation       [5] Wang JX ， Jiang B ， Li J ，et al. Gilteritinib versus salvage chemotherapy for relapsed/refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia：a phase 3，randomized，multicenter，open-label trial in Asia[J]. Blood， 2021，138Suppl 1：695. doi: 10.1182/blood-2021-145436 .[6] https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-quizartinib-newly-diagnosed-acute-myeloid-leukemia[7] Eunice S. Wang, et al. 2022ASCO.Abstract#7007.[8] Naval Daver, et al. Tuspetinib Myeloid Kinase Inhibitor Safety and Efficacy As Monotherapy and Combined with Venetoclax in Phase 1/2 Trial of Patients with Relapsed or Refractory (R/R) Acute Myeloid Leukemia (AML). 2023 ASH. Abstract #162.[9] Eric S Winer, et al. Preliminary Safety and Efficacy of Emavusertib (CA-4948) in Acute Myeloid Leukemia Patients with FLT3 Mutation. 2023 ASH. Abstract #2924.[10] David Taussig, et al. EP0042, a Dual FLT3 and Aurora Kinase Inhibitor: Results from an Ongoing Phase I/IIa Dose-Finding/Dose Optimization Study in Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia. 2023 ASH. Abstract #4285.       [6] Zhao J , Agarwal S , Ahmad H ,et al.A review of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia[J].Blood reviews, 2021:100905.       [7] 张钰, 邵若洋, 刘启发. FLT3突变急性髓系白血病的全程管理[J].临床血液学杂志,2023,36(5):303-308       [8] DöhnerH, WeiAH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis ·and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN [J].Blood,2022,140(12):1345-1377.       [9] WANG Z, CAI J, CHENG J, et al. FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia: challenges and recent developments in overcoming resistance[J]. J Med Chem, 2021, 64(6): 2878-2900.       [10] 袁伟，张世忠，主鸿鹄. FLT3抑制剂治疗急性髓系白血病患者研究进展[J].浙江大学学报:医学版, 2022, 51(4):507-514.       [11] TALLMAN M S, WANG E S, ALTMAN J K, et al. Acute myeloid leukemia, version 3.2019, NCCN clinical practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2019, 17(6): 721-749.       [12] LEVIS M. Midostaurin approved for FLT3-mutated AML[J]. Blood, 2017, 129(26): 3403-3406.       [13] SERVE H, KRUG U, WAGNER R, et al. Sorafenib in combination with intensive chemotherapy in elderly patients with acute myeloid leukemia: results from a randomized, placebo-controlled trial[J]. 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Blood Cancer J, 2022, 12(5): 77.【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

2024年1月13日，西北工业大学尚学群教授、彭佳杰教授团队，在Briefings in Bioinformatics上发表文章Predicting drug–target binding affinity with cross-scale graph contrastive learning。作者提出了一种新的跨尺度图对比学习方法CSCo-DTA（Cross-Scale graph Contrastive learning approach for Drug-Target binding Affinity prediction），用于药物靶点结合亲和力预测。该模型利用图神经网络分别基于药物-靶点二部网络和分子图，从网络水平和分子水平两个角度获得药物和蛋白质的特征表示，从而结合了分子尺度和网络尺度的特征，从局部和全局角度捕获信息。CSCo-DTA采用对比学习框架集成两个尺度特征之间的信息，探索它们之间的潜在关系。结果表明，所提出的模型优于现有的药物靶点结合亲和力预测方法。背景确定药物与其靶点之间的结合亲和力在药物发现中至关重要。尽管研究者们已经提出了许多计算方法来理解这些相互作用，然而，现有的方法大多只利用药物和靶点的分子结构信息或药物-靶点二部网络的相互作用信息，可能无法结合分子尺度和网络尺度的特征来获得高质量的表征。方法CSCo-DTA利用图神经网络编码器提取分子尺度和网络尺度特征，并通过跨尺度图对比学习组件最大化这两个尺度特征之间的信息。图1展示了所提出模型的框架，该模型包括四个部分:分子尺度图表示学习组件(图1A、C)、网络尺度图表示学习组件(图1B)、跨尺度图对比组件(图1D)和药物靶点亲和力预测组件(图1E)。图1 CSCo-DTA结构图如图1A, 1C所示，为了提取分子水平的特征，将药物和靶点蛋白质分子建模为无向图。对于药物分子图，图中的节点和边分别表示原子和原子间的键。对于蛋白质分子图，图中的节点和边分别表示残基和残基之间的接触。利用图卷积网络(GCN)对分子级图的拓扑结构进行编码。对于药物的原子，初始特征包括几个性质，包括元素类型、成键数、附着氢原子的数量、价态以及原子是否为芳环。基于初始原子特征和分子图结构，使用GCN学习每个原子的嵌入向量，并通过读出函数获得药物分子的表示。GCN采用邻域聚合策略，通过迭代地聚合相邻原子和自身的嵌入来生成每个原子的特征表示。对于靶点的残基，初始特征包括位置特定分数、残基类型、残基是否包括芳环、残基权重等。类似地，GCN可用于对氨基酸残基的特征聚合操作。通过这种分子水平的特征提取，可以从微观角度获得药物和蛋白质的特征表示。网络药理学理论从系统生物学的角度对药物与靶点的相互作用进行建模。这也证明了交互信息在药物靶点网络中的重要性。在药物靶点网络中，药物和靶点被表示为图上的节点，它们之间的连接被认为是边，这对应于观察到的特定药物和靶点之间的相互作用。在DTA网络中，边的权重是药物-靶点结合亲和力分数的归一化值。如图1B所示，CSCo-DTA利用图卷积网络(GCN)在DTA二部网络上进行特征提取操作。该操作的实质是在谱域对图信号进行动态滤波，得到低频信号作为网络中药物和靶点的特征表示。GCN从节点的邻域中聚合信息，并通过变换矩阵对聚合后的嵌入进行变换。在迭代过程中，网络中的每个顶点逐渐从其高阶邻居处获取信息。基于分子尺度的嵌入和基于网络尺度的嵌入从不同的角度表征了药物和靶点的特征，两者之间可能存在一定的联系。为了结合分子尺度和网络尺度增强特征表征，CSCo-DTA提出了一种基于不同尺度的跨尺度图对比学习方法来建模嵌入。如图1D所示，通过基于图神经网络的方法获得不同尺度的药物表征后，首先将它们映射到同一特征空间，之后，利用对比学习方案来优化表征。给定一种药物作为对比学习中的锚点（anchor），其表示应该与正样本一致，并在不同尺度上与负样本不同。跨尺度图对比学习的关键挑战之一是定义给定锚点的正样本和负样本，以提供自监督信号。一般来说，给定药物或靶点的表示基于网络尺度学习，其从分子尺度学习的表示可以定义为正样本。在本研究中，为了生成更多正样本对，作者提出了一种新的采样策略，包括基于分子特征的采样和基于网络结构的采样。对于基于分子特征的采样，其思想是具有相似分子结构的节点被认为是高度相关的，可以用作正样本对。具体而言，使用PubChem结构聚类工具计算分子水平药物-药物相似度，采用Smith-Waterman算法计算蛋白质序列相似度。药物-药物相似性和蛋白质序列相似性都是分子水平的信息。对于基于网络结构的采样，其思想是网络中共享共同邻居的节点是相关的。CSCo-DTA提出了一种基于元路径的方法来计算药物之间的相似度。药物之间的相似度定义为药物-靶点-药物之间在药物-靶点网络中的元路径数，类似地得到目标相似度。按照上述方法，根据分子水平和网络水平的观点选择每种药物和每个靶点的正样本对。对比学习的训练目标，是使得正样本对的表示尽量相似，负样本对的表示尽量不同。在上述的方法中，CSCo-DTA从两个不同的尺度学习药物和靶点的表示，并将它们投影到表示空间。这就产生了药物和靶点的两组表示⁠。如图1E所示，为了得到药物-靶点对的最终表示，将两个视图的映射嵌入连接起来。CSCo-DTA在训练过程中利用原始的配对DTA数据引入了基于监督的损失，以及基于跨尺度对比的损失。这种方法使CSCo-DTA能够充分利用现有的标记DTA数据，并最大限度地发挥其潜力，通过将跨尺度对比训练目标纳入DTA预测任务中，对两个目标进行了联合优化，提高了训练过程中药物和靶点的表征准确性。结果作者将CSCo-DTA与一些具有代表性的方法进行了比较。如表1所示，将MSE和r2作为评估指标，更低的MSE和更高的r2说明性能更好。为了说明对比学习的效果，作者还列出了在不加入对比学习损失时的模型（称为CSCat-DTA）的结果。结果表明，CSCo-DTA取得了最优结果，CSCat-DTA取得了次优结果。表1 与其他方法对比作者设计了消融实验。除了对模型是否进行对比学习做比较之外，还分别测试了模型在去除分子尺度的特征和网络尺度的特征时的MSE。在去除分子尺度特征方面，用随机初始化的值替换了原始的原子和氨基酸节点特征。在去除网络尺度的特征方面，通过用随机初始化的向量替换网络节点特征，通过用0-1二值替换网络中的边权值。如图2所示，结果证明了不同尺度特征、多尺度特征融合和对比学习对于CSCo-DTA的重要性。图2 消融实验作者还进行了案例分析。CSCo-DTA预测了厄洛替尼（Erlotinib）的潜在靶点。厄洛替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，用于治疗晚期或转移性胰腺癌或非小细胞肺癌。已知厄洛替尼可与靶受体EGFR结合并抑制其活性。根据CSCo-DTA的预测评分对蛋白质靶点进行排序，得到厄洛替尼的潜在靶点，发现预测评分最高的前10个靶点中有9个的预测值排名与其实验活性排名一致。为了进一步验证，通过LibDock对剩余靶点IRAK4进行了分子对接，其对接得分为118.115，而EGFR的对接得分为122.603，这表明该药物与IRAK4之间可能存在相互作用。对接结果如图3所示，表明IRAK4与靶点的氨基酸残基形成分子间作用力。此外，作者还使用另一种方法GraphDTA进行了相同的实验。GraphDTA预测结果表明，IRAK4不包括在厄洛替尼的前10个预测靶点中。这也说明了CSCo-DTA能够预测出现有的机器学习模型未能发现的药物靶点。这些发现为厄洛替尼的作用机制及其在其他疾病治疗中的潜在应用提供了有价值的见解。图3 案例分析总结在本文中，作者提出了CSCo-DTA方法来预测药物与靶点的结合亲和力评分。该方法通过学习药物-靶点亲和力网络的表征来模拟药物和靶点之间的相互作用。此外，CSCo-DTA利用GCN提取药物或靶点的分子级特征，并采用对比学习框架捕捉网络级和分子级视图之间的潜在关系，使学习到的表示更具信息性和集成性。最后，CSCo-DTA使用多任务训练策略来优化模型。评价结果表明，CSCo-DTA的性能优于其他方法，并体现出在药物发现中的应用潜力。参考文献[1] Wang et al. Predicting drug–target binding affinity with cross-scale graph contrastive learning. Brief Bioinform. 2024关注我，更多资讯早知道↓↓↓

前列腺癌目前依旧是全球范围内因癌症去世的男性群体中的主要原因。基于AR拮抗剂的靶向AR疗法已经被广泛应用转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中，但临床中发现已有耐药患者的出现，亟须开发新的AR靶向疗法。近日，来自密歇根药学院的王少萌团队基于PROTAC蛋白降解剂技术，开发出了靶向CBP/p300的PROTAC降解剂CBPD-268，实现了对CBP/p300的有效降解，在未来的新疗法开发中具有极大潜力。CBP/p300是AR和其他转录因子的转录共激活因子，其表达水平的升高会使得AR的表达量增加，是目前靶向AR疗法中耐药性产生的机制之一。此前已经有研究报道了多种靶向CBP/p300的PROTAC降解剂分子，但均不能口服，为便于临床应用，需要开发出可口服的分子。本文将介绍王少萌团队通过结构优化设计出可口服PROTAC降解剂分子的工作。目前已报道的CBP/p30降解剂此前，可口服PROTAC分子只在ER，AR，BRD9，IRAK4和BTK等少数靶点中报道过，作者认为其关键在于合适E3配体的选择。作者在先前的研究中，从生物利用度优异的度胺类CRBN配体出发，开发出了新的CRBN配体TX-16，其具有与沙利度胺、来那度胺类似的CRBN结合活性和更优异的PK性质，并将其应用于此次研究中。作者选取了CBP/p300溴结构域抑制剂GNE-049作为CBP/p300配体，其针对CBP/p300结合活性高，且远高于其他溴结构域蛋白如BRD4。从共晶结构中观察到，GNE-049的四氢吡喃环暴露于溶剂区，因此作者选定此处作为连接方向，为实现化学连接，作者将四氢吡喃环中的氧原子替换为氮原子并与不同长度的Linker连接，得到了一系列降解剂分子，通过HiBiT技术在U2OS细胞系中进行降解活性测试，得到了对CBP和p300都具有较好降解活性的分子16(CBPD-1264)并用于进一步结构优化。 作者首先对GNE-049中的内侧结合结构进行优化，但未能得到降解活性更好的分子。随后作者对Linker部分进行了优化，为得到PK性质更好的分子，作者设计了一系列不含酰胺键的Linker，得到了对CBP和p300具有更好降解活性的分子33(CBPD-268)，其在3种AR阳性前列腺癌细胞系中都发挥出对CBP和p300的降解效果，均可在4小时内达到98%以上的降解，DC50均低于0.03nM，并可于24小时内实现对c-Myc的间接下调。 细胞生长抑制实验表明，CBPD-268可以在此3种AR阳性前列腺癌细胞系在4天时间内实现较为有效的生长抑制，但从IC50来看不及预期，进一步研究发现此结果来源于CBPD-268在培养基中的不稳定性，7小时仅能检测到初始含量的不到5%，24小时仅能检测到初始含量的约0.1%，说明CBPD-268对细胞系的生长抑制主要集中作用于实验最初的几个小时内。结合先前研究推断不稳定性应源于E3配体中的戊二酰亚胺结构。最后，作者分别在大鼠和小鼠中进行了PK实验，观察到CBPD-268具有较好的口服生物利用度、较低的血浆清除率和良好的血浆蛋白结合；对hERG和CYP结合抑制活性差，具有较低的药物心脏毒性和代谢毒性。 综合以上结果，CBPD-268 是一种非常有前景的 CBP/p300 可口服PROTAC降解剂，具有应用于新疗法的潜力。本文作者：YZL声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓