Felmetatug vedotin

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 当辉瑞在2月4日的财报电话会上宣布计提29亿美元无形资产减值时，市场的目光再次聚焦ADC赛道。 其中，10亿美元的“沉没成本”，直指其B7-H4 ADC药物Felmetatug vedotin的研发终止。B7-H4，这个曾被寄予厚望的ADC新兴靶点，再次迎来一大挫折。 尽管Felmetatug vedotin早期临床数据不错，但辉瑞认为最新数据不足以改变现有标准疗法，因此，其决定终止研发。 这并非B7-H4靶点的首次挫折。2024年，辉瑞、Genmab先后终止B7-H4双抗项目，Mersana日前公布的B7-H4 ADC emiltatug ledadotin 1期临床数据，也未能达到预期。更重要的是，在外界看来，治疗越来越有可能仅限于B7-H4高表达率患者。 这意味着，药企或许需要一种生物标志物策略来识别最有可能受益的患者。而这种前瞻性测试、设计，无疑需要药企改变现有临床实践。 科学探索的复杂性和不确定性，注定了新药研发这条道路上充满了失败的风险。但创新药研发的魅力恰在于此。在GSK启动B7-H4 ADC HS-20089国际临床，NextCure决定最后一搏之际，B7-H4的故事远未终结。 正如默沙东全球研发总裁Dean Li所说，每个失败案例都是靶点生物学认知的必经之路。当科学探索遭遇阶段性挫折时，真正的价值往往在技术迭代与认知升级中悄悄孕育。 / 01 / ADC潜力新靶点 在细胞免疫反应中，T细胞的增殖和活化不仅需要T细胞受体TCR提供的第一信号，还需要共刺激分子提供的第二信号。B7家族正是目前发现的共刺激分子家族之一。 研究证明，B7家族与肿瘤进展关联密切，在肿瘤免疫、自身免疫病和器官移植的临床治疗中发挥着十分重要作用，被大家熟知的PD-L1就是B7家族成员之一。 B7-H4也是B7家族的重要成员之一，其能够通过参与多种细胞信号转导通路，增强肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和抗凋亡能力，从而促进肿瘤进展。 研究证实，B7H4在正常组织中表达有限，但在多种肿瘤中过表达，三阴乳腺癌（TNBC，74%）、卵巢癌（OVC，77%）、子宫内膜癌（EC，94%）以及胆管上皮癌（CCA，89%）。 此前B7-H4靶点一度认为是另一个肿瘤免疫靶点，随着发现其在乳腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌等肿瘤细胞中高表达，ADC成为B7-H4新的希望。 尤其，翰森制药的B7-H4 ADC HS-20089公布的首次人体试验数据显示，B7-H4 ADC对三阴乳腺癌的可评价治疗效果，整体有效率已达30%。从HER2、TROP2和B7-H4三阴性乳腺癌的治疗模式来看，B7-H4是继HER2、TROP2后最具潜力的新靶点。 市场火热之际，B7-H4 ADC领域曾接连诞生了超10亿美元的重磅BD。2023年，GSK以15.7亿美元引进翰森制药的HS-20089； 同年7月，映恩生物将DB-1312（B7-H4 ADC）授权给百济神州，达成最高13亿美元的合作。 除此之外，阿斯利康也早有布局。其在斥巨资买入第一三共多条ADC管线后，采用自研的TOPO1i平台开发的B7-H4 ADC AZD8205，目前处于I/II期。 目前，全球针对B7-H4靶点开发的药物超过10款，包括双抗、ADC等，但还没有靶向B7-H4的治疗或药物获批上市。 ADC则被不少药企押注。 / 02 / 撤退与荆棘 2024年1月，辉瑞宣布停止内部研发的B7-H4/CD3双抗，转而支持Seagen的B7-H4 ADC。 显然，当时的辉瑞在评估过数据后，认为ADC才是应该走的路。 2024年11月，Genmab在三季度收益电话会议上披露了重新排序的产品线，三个抗体项目被放弃，其中就包括CD3/B7H4双抗GEN1047，正处于针对实体瘤的I/II期试验。 Genmab CEO在电话会议上表示：“这些项目根本无法满足我们内部设定的高标准，即真正拥有差异化的治疗候选药物。” 辉瑞、Genmab终止项目之后，B7-H4双抗领域的竞争大幅减少，ADC成为核心角逐场。然而，这一段时间以来，围绕着B7-H4的预兆并不好。 辉瑞通过收购Seagen获得了Felmetatug vedotin，在2024年2月的研发日活动中，还曾将其列为潜在的重磅炸弹药物之一。 然而，在今年2月4日，辉瑞评估现有临床数据后认为，Felmetatug vedotin不太可能在晚期实体瘤患者（包括三阴性乳腺癌）的标准化疗方案中取得有意义的改善。同时，辉瑞强调没有发现新的安全信号。 换句话说，辉瑞认为临床效果不佳而决定终止临床，并计提10亿美元资产减值。 而此前，Seagen发布的I期临床试验显示，截至2023年7月10日，乳腺癌患者ORR为25%，卵巢癌患者ORR为20%，子宫内膜癌患者ORR为6.25%，胆道癌患者ORR为18.2%、肺癌患者ORR为16.6%。 辉瑞也曾对外表示，Felmetatug vedotin在所有TNBC患者人群中取得了治疗效果。42名TNBC患者ORR为21%，然而，直接的交叉试验比较很复杂。其中16名B7-H4表达>25%的患者ORR为35%，26名B7-H4表达率低于25%或未知的患者中，ORR仅为12%。 就在辉瑞宣布终止Felmetatug vedotin临床前一个月，Mersana公布了B7H4 ADC新药XMT-1660的最新1期临床数据，并计划扩展TNBC临床研究，同时宣布获得FDA的快速通道资格（针对TOP1i ADC后线治疗）。 数据显示，仅在B7-H4高表达患者中观察到PR，中剂量组ORR为23%，高剂量组ORR为22%。在B7-H4表达低于70%的患者中，ORR为0%。 相比早期数据下降，并且这样的数据，在外界看来，治疗越来越有可能仅限于B7-H4表达率高的患者。 此外，虽然Mersana声称普遍具有良好的耐受性，但它揭示了令人担忧的毒性：任何等级的38%患者都会出现肝酶增加，14%的患者在3级时会出现肝酶增加。 这也使得市场看衰其发展前景，导致公司股价大跌。数据发布后，Mersana当天股价大跌44.62%，目前市值仅不足7500万美元。 显然，双抗之后，关于B7-H4 ADC的临床开发，也正在变得越来越复杂。 / 03 / 未来谁能上岸 B7-H4尚未成药，但仍有人在入局。 1月10日，NextCure宣布LNCB74（B7-H4 ADC）完成了1期临床首例患者给药。 此前，NextCure基于陈列平教授的背书，开发Siglec-15单抗而名声大燥，但随着Siglec-15单抗的开发失败，公司走向衰败，多个管线终止以及人员精简。 NextCure曾因临床疗效有限而放弃了B7-H4单抗NC762，转而与LegoChem Biosciences合作开发LNCB74。这成为其临床中唯一的管线，也是最后一搏。 LNCB74采用定点偶联技术，连接子采用β-葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase）的裂解方式，毒素为MMAE。相较于传统的VC连接子，β-glucuronidase裂解的连接子具有更优的治疗窗口，LNCB74在临床前研究中表现出良好的抗肿瘤效果。 也正因此，NextCure充满信心，认为这种新型ADC可能会改变多种癌症的治疗选择。 不论是TNBC还是EC，均充满了极大的未满足的临床需求，激励着药企不断投入研发。 去年4月份，翰森制药在clinical trails网站上，登记了HS-20089在多种实体瘤中开展和多种药物联用的一期临床试验NCT06336707，计划总入组人数为1048例。临床队列包括和PD-1/L1、化疗基础药物的联用。 一个月后，GSK在ClinicalTrials网站注册了一项HS-20089/GSK5733584的第一项国际（美国、澳大利亚、加拿大）临床试验，这也是其第4项临床试验。 百济神州也在加速临床。 BG-C9074（DB-1312）正在美国及澳大利亚进行1期临床研究，评估单药或联合替雷利珠单抗在晚期实体瘤患者中的疗效、安全性、药代动力学等，2024年4月12日已完成首例受试者的入组，预计2025年公布临床数据。今年JPM大会上披露的数据显示，初步结果看到在一名5岁卵巢癌已接受过四线治疗患者中，24周时PR达到51%； 2024年7月，BG-C9074的中国首个IND申请获得批准。 尽管热度不及B7-H3，但B7-H4也属于典型的ADC领域终点发力的靶点。据不完全统计，目前有10条ADC管线、2条双抗管线和4条B7H4单抗管线，竞争激烈。 其中，全球在研的已经进入到临床阶段的B7-H4 ADC共5款，分别为HS-20089、阿斯利康的AZD8205、BG-C9074、XMT-1660和刚刚进入临床的LNCB74。 这些药物的前路如何，还需要时间的验证。正如Felmetatug vedotin也曾取得相对积极的早期数据，然后，最新的进展是，被辉瑞战略性放弃。 这也再次提醒我们，科学探索从来都不是一条坦途。即使早期临床数据优异，前路依然难言平坦。 当然，尽管终止了Felmetatug vedotin临床，辉瑞仍在开发另一款处于临床前阶段的B7-H4 ADC，该药物使用拓扑异构酶1抑制剂作为有效载荷。 这意味着，辉瑞可能并没有完全放弃B7-H4。未来，产业界仍有可能，在B7-H4领域带来好消息。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

1. FDA批准罗氏雷珠单抗植入剂新适应症，治疗糖尿病黄斑水肿 2月4日，罗氏宣布，FDA已批准Susvimo（雷珠单抗植入剂）100 mg/mL用于治疗糖尿病黄斑水肿（DME）。DME是导致糖尿病患者视力丧失的主要原因，全球有超过2900万成年人受此影响。Susvimo是首个也是唯一一个相较于标准眼内注射治疗能够以更少的治疗次数维持DME患者视力的FDA获批疗法。FDA的批准基于III期Pagoda研究的积极一年结果，该研究显示Susvimo在DME患者中表现出持续的视力改善，且安全性与Susvimo已知的安全性一致。Susvimo是罗氏为实现缓释以减轻患者多次眼部玻璃体内注射雷珠单抗的痛苦而开发的一款剂型创新产品，通过港式给药系统（Port Delivery Platform）持续向患者眼内递送雷珠单抗，一年仅需植入两次。 2. 美国FDA批准皮下帕金森疗法 2月4日，Supernus Pharmaceuticals公司（NASDAQ:SUPN）宣布，FDA批准ONAPGO（盐酸阿扑吗啡）注射液（原名SPN-830）作为第一种也是唯一一种阿扑吗啡皮下输注设备，用于治疗晚期帕金森病（PD）成人的运动波动。消息发布后，该公司股价上涨7%，收于40美元。Onapgo 是一种皮下设备，允许持续输注多巴胺激动剂盐酸阿波吗啡，以减少 “关期” 发作。关期是指在白天和夜晚服药间隔期间，左旋多巴药物效果减退，不良运动功能症状（运动障碍）加重的时期。在临床试验中，Onapgo（原名 SPN-830）与安慰剂治疗相比，显著减少了这些每日关期发作的平均时间，减轻了 2.47 小时，而安慰剂治疗仅减少了 0.58 小时。 3. 司美格鲁肽在欧美地区申报3项新适应症 2月5日，诺和诺德公布2024年业绩，其中披露了司美格鲁肽的多个重要进展，包含3项新适应症的监管申请提交：1）降糖版司美格鲁肽（Ozempic）治疗外周动脉疾病（PAD）的新适应症已在欧美地区进行申报。此次申报主要基于IIIb期STRIDE研究；2）口服司美格鲁肽（Rybelsus）降低T2D患者发生重大不良心血管事件（MACE）风险的新适应症已在欧美地区进行申报，这些患者已确诊心血管疾病（CVD）和/或慢性肾病（CKD）。此次申报主要基于III期SOUL研究。3）减肥版司美格鲁肽（Wegovy）治疗肥胖相关射血分数保留型心衰（HFpEF）的新适应症申请在美国重新递交。此外，诺和诺德也表示，在未来几个月内，用于减重的口服司美格鲁肽25mg将申报上市。2024年6月，诺和诺德已成功完成口服司美格鲁肽25mg用于减重的IIIb期OASIS 4研究。 4. 辉瑞终止B7-H4 ADC开发，10亿美元无形资产减值 2月4日，辉瑞公布2024 Q4财报，并更新了其管线进展。根据报道，辉瑞公司已经终止了B7-H4 ADC药物felmetatug vedotin的开发，由此引发了10亿美元的无形资产减值。B7H4V（felmetatug vedotin）采用MMAE作为毒素，在三阴乳腺癌和HR阳性HER2阴性的乳腺中表现出20%以上的响应率，在B7-H4 高表达患者中同时表现出更佳的疗效。辉瑞在2023年底收购Seagen时获得了该ADC。 5. 一款TIL细胞管线研发终止 2月4日，Turnstone生物制药公司因制造成本过高，终止了其最后一个临床阶段的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法项目TIDAL-01，并计划进一步裁员。此举紧随该公司去年十月裁员60%之后，旨在最大限度地提高股东价值。TIDAL-01 是其目前唯一一个临床实验项目，正在多个 I 期临床试验中进行评估，用于治疗包括转移性结直肠癌、头颈癌和葡萄膜黑色素瘤等实体肿瘤。在 STARLING I 期临床试验中，TIDAL-01 在转移性结直肠癌患者中显示出积极的初步数据。在四个可评估的微卫星稳定转移性结直肠癌（MSS mCRC）患者中，客观缓解率（ORR）达到 25%，疾病控制率（DCR）为 50%。 6. 新型非阿片类小分子药物2期临床结果积极 2月4日，Algiax Pharmaceuticals公司宣布，在研疗法AP-325在治疗神经性疼痛的2a期临床试验中获得积极顶线数据。研究显示，该公司这一主打候选药物不仅有望迅速减轻神经性疼痛，还能在治疗后为患者带来持久的益处。AP-325起效迅速，在治疗不足两周内，疼痛强度数字评估量表（PI-NRS）显示具有临床意义的疼痛缓解。研究结束时，超过四分之一的AP-325组患者疼痛缓解达到或超过50%，而安慰剂组仅为11%。AP-325是一种GABAA受体的正向别构调节剂（PAM），是一种非阿片类小分子药物，旨在通过激活GABAA信号通路来缓解神经性疼痛。神经性疼痛是一种慢性疾病，常常与兴奋性和抑制性神经信号失衡有关。新闻稿指出，通过持续对抗神经的过度激活，AP-325有可能革新神经性疼痛的治疗方式。 7. 信达生物「信迪利单抗」联合疗法拟纳入优先审评，针对结肠癌 2月5日，CDE官网最新公示，信达生物申报的伊匹木单抗和信迪利单抗拟纳入优先审评，适应症为伊匹木单抗注射液联合信迪利单抗用于可切除的微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结肠癌患者的新辅助治疗。公开资料显示，这是信达生物在研的抗CTLA-4单抗IBI310与抗PD-1单抗信迪利单抗联合疗法，该联合疗法此前已经被CDE纳入突破性治疗品种。 1. Auron Therapeutics完成2700万美元B轮融资，开发抗癌蛋白降解剂 2月4日，Auron Therapeutics公司宣布，该公司完成2700万美元的B轮融资。同时，其潜在“first-in-class”的KAT2A/B蛋白降解剂AUTX-703的IND申请已经获得美国FDA的许可。该公司正在启动AUTX-703治疗血液恶性肿瘤的临床试验。本次B轮融资由DCVC Bio领投，并得到了Apollo Health Ventures、Arkin Bio Ventures、BrightEdge、Casdin Capital、Franklin Berger、Mubadala Capital、Polaris Partners以及启明创投美国部的支持。融资获得的资金将用于推进AUTX-703在急性髓系白血病（AML）患者中进行的1期临床概念验证试验，该试验将于今年第一季度开始患者招募。 2. 30亿欧元！赛诺菲从欧莱雅强力回购股份 近日，赛诺菲从欧莱雅处回购了欧莱雅所持有的约2.3%赛诺菲股份，售价为每股101.5欧元，交易总额达到30亿欧元（约合31.1亿美元）。赛诺菲在另一份声明中表示，此次交易也是其50亿欧元股票回购计划中的一部分。交易完成后，欧莱雅将继续持有赛诺菲7.2%的股份和13.1%的投票权。据了解，这笔交易将在未来几天内通过场外大宗交易完成。 3. 默沙东暂停向中国市场供应HPV疫苗 2月4日，默沙东在公布2024年财报的同时宣布，因中国市场对HPV疫苗需求疲弱，为加速库存消耗，将暂停向中国市场供应GARDASIL HPV宫颈癌疫苗。据默沙东刚刚公布的2024年财报显示，其全年总营收达到641.68亿美元，同比增长7%，制药业务收入574.00亿美元，同比增长7%。K药以293亿美元再度登顶药王，另一当家产品HPV疫苗（GARDASIL/GARDASIL 9），2024全年销售额仅86亿美元，同比下降了3%。首席财务官Caroline Litchfield表示，其在中国的分销商（重庆智飞生物）的出货量「大幅下降」，导致GARDASIL的库存水平「高于正常水平」。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。