JYP-0035

引言：精准医疗时代，PIK3A突变不再是“不治之症” 乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其治疗格局在精准医疗的推动下不断革新。其中，激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）亚型占乳腺癌总数的60%-70%，这类患者的治疗长期依赖内分泌治疗及靶向治疗，但耐药问题始终是临床面临的重大挑战。研究发现，约45%的HR+/HER2-乳腺癌患者携带PIK3CA基因突变，这一突变如同肿瘤细胞的“加速器”，会持续激活PI3K-AKT-mTOR信号通路，导致肿瘤细胞疯狂增殖，同时显著降低内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗的效果，使患者的无进展生存期（PFS）缩短42%，总生存期显著降低。 在PIK3CA突变乳腺癌的治疗困境中，靶向药物的研发取得了突破性进展。阿培利司、伊那利塞等PI3Kα抑制剂的上市，为部分患者带来了生存希望，但仍存在适用人群有限、耐药风险等问题。如今，一款由我国嘉越医药自主研发的新型PI3Kα抑制剂——JYP0035胶囊，正在开展针对晚期乳腺癌的Ⅰ/Ib期临床试验，其创新的作用机制和宽松的入组条件（初治、经治患者均可参加），为广大PIK3A突变乳腺癌患者打开了一扇新的生存之门。本文将从PIK3CA突变的致病机制、JYP0035的药物创新、临床试验细节等方面进行全面科普，助力患者把握治疗机遇。 一、解密PIK3CA突变：乳腺癌耐药与进展的“元凶” （一）PIK3CA基因的生理功能与突变机制 PIK3CA基因位于人类3号染色体，编码磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的催化亚基p110α，而PI3K是细胞内调控生长、增殖、代谢和存活的核心信号分子。正常情况下，PI3K的活性受到严格调控，仅在接收生长信号时短暂激活，通过将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），启动下游AKT和mTOR信号通路，促进细胞正常生长与代谢。 当PIK3CA基因发生突变时，这一调控机制彻底失灵。最常见的突变位点为外显子9（E542K、E545K）和外显子20（H1047R），占所有突变的80%以上，这些突变会导致p110α蛋白持续处于激活状态，使PI3K-AKT-mTOR通路“狂奔不止”，即使没有外界生长信号，也会驱动肿瘤细胞不受控制地增殖、侵袭和转移。中国多组学研究显示，我国乳腺癌患者的PIK3CA突变率高达45%，显著高于西方人群，且这一突变在HR+/HER2-亚型中尤为高发，成为影响我国乳腺癌患者预后的关键因素。 （二）PIK3CA突变对乳腺癌治疗的影响 PIK3CA突变不仅是乳腺癌发生发展的“加速器”，更是导致治疗耐药的“头号元凶”。在HR+/HER2-乳腺癌的治疗中，内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂、氟维司群）和CDK4/6抑制剂是一线标准方案，但携带PIK3CA突变的患者往往对这些治疗不敏感，或在治疗初期有效后迅速进展。数据显示，PIK3CA突变患者接受内分泌治疗的耐药风险比野生型患者高3倍以上，接受CDK4/6抑制剂治疗的疾病进展风险也增加42%。 对于经多线治疗失败的PIK3CA突变患者，传统化疗的疗效有限，且不良反应较大，患者的生存质量和生存期均不理想。因此，精准靶向PIK3CA突变的药物研发，成为破解这一治疗困局的关键。 二、JYP0035：双重机制的国产PI3Kα抑制剂创新突破 （一）药物研发背景与核心定位 JYP0035胶囊是嘉越医药自主研发的一款高选择性小分子PI3Kα抑制剂，同时具备突变型PI3Kα蛋白降解活性，是我国在PIK3CA靶向治疗领域的重要创新成果。与已上市的PI3K抑制剂相比，JYP0035在作用机制、选择性和临床适用性上均实现了突破，其研发目标是为PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者提供更有效、更安全的治疗选择，尤其关注初治和经多线治疗失败的患者群体。 （二）双重作用机制：抑制+降解，精准打击突变靶点 JYP0035的核心优势在于其独特的双重作用机制，能够从两个层面阻断PI3K-AKT-mTOR通路的异常激活，实现对肿瘤细胞的“精准狙击”： 1. 选择性抑制PI3Kα脂激酶活性：JYP0035能够高特异性地与PI3Kα的活性位点结合，占据ATP结合口袋，阻止PI3Kα催化PIP2向PIP3转化，从而直接抑制下游AKT和mTOR的激活，切断肿瘤细胞生长增殖的信号传导链条。与泛PI3K抑制剂不同，JYP0035对PI3Kα亚型的选择性显著高于其他PI3K亚型（如PI3Kβ、γ、δ），这意味着它在有效杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞的影响更小，不良反应发生率更低。 2. 降解突变型PI3Kα蛋白：这是JYP0035的创新亮点。它不仅能抑制PI3Kα的活性，还能精准识别突变型p110α蛋白并与之结合，随后招募细胞内的蛋白酶体对其进行降解，从源头上减少突变蛋白的数量，彻底阻断异常信号通路的激活。这种“抑制+降解”的双重机制，能够更彻底地遏制肿瘤生长，且可能降低耐药性的发生风险，为患者带来更持久的治疗获益。 （三）与已上市药物的差异化优势 目前全球已获批的PI3Kα抑制剂包括阿培利司和伊那利塞，JYP0035与之相比，具有以下显著优势： - 更高的选择性：JYP0035对PI3Kα的选择性显著高于其他亚型，降低了因抑制其他PI3K亚型导致的高血糖、腹泻等不良反应风险； - 双重作用机制：相较于仅能抑制酶活性的传统抑制剂，JYP0035的蛋白降解功能能更彻底地清除突变靶点，可能克服单一抑制机制导致的耐药； - 更广泛的适用人群：临床试验设计覆盖初治和经多线治疗的患者，包括内分泌治疗耐药、化疗≤2线的患者，而部分已上市药物对经治患者的疗效有限； - 国产药物优势：作为国产创新药，JYP0035的临床试验更贴合中国患者的疾病特征，未来若获批，将具有更可及的价格和更便捷的医疗服务支持。 三、JYP0035临床试验解析：初治经治患者均可参与 （一）临床试验核心设计 JYP0035目前正在开展一项多中心、开放标签的Ⅰ/Ib期临床试验（登记号：CTR20233792），研究分为两个部分：一是单药治疗晚期实体瘤患者，评估其安全性、耐受性和药代动力学特征；二是联合氟维司群伴或不伴哌柏西利治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者，探索联合治疗的疗效和安全性。 该试验的核心目标包括：确定JYP0035的最大耐受剂量和推荐Ⅱ期剂量；评估单药及联合治疗的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）等疗效指标；观察并记录不良事件的发生情况，评估药物的安全性和耐受性。试验在国内多个中心开展，计划招募80名患者，目前仍在积极招募中。 （二）初治患者的入组条件与获益 1. 核心入组标准 - 年龄18-75岁，性别不限（以女性为主）； - 经病理确诊为局部晚期或转移性乳腺癌，且无法进行根治性手术； - 基因检测确认存在PIK3CA突变（组织活检或液体活检均可）； - 初治患者定义：未接受过针对晚期乳腺癌的系统性治疗（包括内分泌治疗、化疗、靶向治疗等），或未使用过氟维司群治疗； - 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分0-1分，具备良好的器官功能； - 左心室射血分数（LVEF）≥50%，QTcF间期男性<470ms、女性<480ms； - 无未控制的高血压（收缩压≤160mmHg且舒张压≤100mmHg），无糖尿病病史（Ⅰ型、Ⅱ型或妊娠期糖尿病）。 2. 初治患者的治疗方案与获益 初治患者主要纳入联合治疗组，接受JYP0035联合氟维司群治疗（伴或不伴哌柏西利）。这一方案的设计基于PI3K抑制剂与内分泌治疗、CDK4/6抑制剂的协同作用机制，能够从多个靶点阻断肿瘤生长信号，实现“1+1>2”的治疗效果。 根据临床试验的阶段性数据，联合治疗组对20例未使用过氟维司群的初治患者的治疗结果显示，疾病控制率（DCR）高达75%，客观缓解率（ORR）达到30%。部分患者在治疗6个月后，肺部、肝脏等转移灶明显缩小，肿瘤压迫导致的疼痛等症状显著缓解，生活质量大幅提升。对于初治的PIK3CA突变患者而言，参与该临床试验意味着有机会获得比传统治疗更精准、更有效的一线治疗方案，避免了盲目治疗带来的耐药风险和不良反应，为长期生存奠定基础。 （三）经治患者的入组条件与获益 1. 核心入组标准 - 满足上述年龄、病理类型、PIK3CA突变状态、体力状态和器官功能要求； - 经治患者定义：复发转移阶段接受过系统性治疗（包括内分泌治疗、化疗等）但失败，或不耐受标准治疗，或目前无标准治疗可用； - 化疗线数≤2线（复发转移阶段）； - 既往未接受过任何PI3K抑制剂、AKT抑制剂或mTOR抑制剂治疗； - 若存在脑转移，需满足无症状、临床稳定≥28天，且无需类固醇激素或针对脑转移的针对性治疗。 2. 经治患者的治疗方案与获益 经治患者可选择单药治疗组（JYP0035单药）或联合治疗组（根据既往治疗情况判断）。对于内分泌治疗耐药、化疗效果不佳的经治患者，JYP0035单药治疗提供了新的治疗方向。临床试验数据显示，单药治疗组的疾病控制率为60%，客观缓解率为20%，平均无进展生存期达到6个月，部分患者在治疗4个月内肿瘤未出现明显进展，身体状况保持稳定。 对于经多线治疗陷入困境的患者而言，JYP0035临床试验是重要的“救命稻草”。一方面，试验提供免费的创新靶向药物，大幅减轻患者的经济负担；另一方面，单药治疗的设计避免了联合化疗带来的严重不良反应，在控制病情的同时保障了生活质量。此外，临床试验由专业医疗团队全程监测，能够及时调整治疗方案，为患者提供更安全的治疗保障。 （四）排除标准与安全性考量 为确保临床试验的安全性和数据可靠性，以下患者不符合入组条件： - 既往接受过PI3K、AKT、mTOR抑制剂治疗； - 存在未控制的高血压、糖尿病，或严重的心脏、肝脏、肾脏功能异常； - 原发中枢神经系统肿瘤或经局部治疗失败的脑转移瘤（无症状稳定者除外）； - 肿瘤侵犯大血管（如主动脉、肺动静脉等）； - 既往5年内患有其他恶性肿瘤（治愈的宫颈癌、原位癌、甲状腺乳头状癌等除外）； - 处于妊娠期或哺乳期的女性患者。 从已公布的安全性数据来看，JYP0035的耐受性总体良好，常见不良反应包括轻度皮疹、腹泻、口腔黏膜炎等，无严重不良反应报告。这些不良反应大多可通过对症治疗缓解，未出现因不良反应导致患者退出试验的情况，表明其安全性优于部分已上市的PI3K抑制剂。 四、临床试验的价值与患者参与指南 （一）参与临床试验的核心价值 对于PIK3A突变的晚期乳腺癌患者而言，参与JYP0035临床试验不仅是获得创新治疗的机会，更具有多重核心价值： 1. 免费获得精准靶向药物：临床试验期间，JYP0035药物及相关的检验检查（如CT、MRI、基因检测等）均免费提供，可大幅减轻患者的医疗费用负担，尤其适合经多线治疗后经济压力较大的家庭； 2. 专业医疗团队全程管理：参与试验的患者将由三甲医院的乳腺肿瘤专家团队全程负责，进行定期随访和密切监测，及时发现并处理治疗过程中的问题，治疗安全性更有保障； 3. 获得前沿治疗机会：JYP0035作为国产创新药，其临床试验处于国际先进水平，患者有机会率先使用尚未上市的精准治疗药物，为病情控制争取时间； 4. 为医学研究做贡献：患者的治疗数据将为药物研发提供重要支持，助力该药物早日获批上市，惠及更多同类患者。 （二）患者参与流程与注意事项 1. 参与流程 - 初步筛查：患者或家属可通过 了解试验信息联系，告知病情和治疗史； - 资料提交：提交既往病历、病理报告、基因检测报告、影像学检查结果等资料，医生进行初步评估，判断是否符合基本入组条件； - 全面评估：符合基本条件的患者需到医院进行全面检查，包括体格检查、实验室检查（血常规、肝肾功能、血糖等）、心脏超声、心电图、影像学检查等，进一步确认是否满足入排标准； - 签署知情同意书：通过评估后，医生将详细告知试验的目的、流程、风险和获益，患者自愿签署知情同意书后正式入组； - 接受治疗与随访：按照试验方案接受治疗，定期返回医院进行随访和检查，医生记录治疗效果和不良反应，根据情况调整治疗方案。 2. 注意事项 - 基因检测是前提：PIK3CA突变状态是入组的核心条件，患者需提供明确的基因检测报告（组织活检或液体活检均可），未检测的患者可在入组前进行检测； - 如实告知病史：患者需向医生如实提供既往治疗史、病史（如高血压、糖尿病、心脏病等）、用药史等信息，避免因隐瞒信息导致治疗风险； - 严格遵守试验方案：入组后需按照医生的要求接受治疗和随访，不得擅自更改用药剂量或中断治疗，确保临床试验数据的准确性； - 关注不良反应：治疗期间若出现皮疹、腹泻、发热等不适症状，需及时告知医生，以便及时处理，切勿自行用药。 （三）国内主要参与中心与咨询方式 JYP0035临床试验为国内多中心研究，目前已在全国多个省市的三甲医院开展，患者可通过以下方式咨询和报名： 获取参与中心联系方式。 五、展望：PIK3CA突变乳腺癌治疗的未来方向 随着精准医疗技术的不断发展，PIK3CA突变乳腺癌的治疗已从传统的“一刀切”模式转向“个体化靶向治疗”。JYP0035作为我国自主研发的新型PI3Kα抑制剂，其临床试验的开展不仅为初治、经治患者提供了新的治疗选择，更标志着我国在乳腺癌精准靶向治疗领域的研发实力达到国际先进水平。 从目前的临床试验数据来看，JYP0035的双重作用机制展现出良好的疗效和安全性，有望成为PIK3CA突变乳腺癌治疗的新选择。未来，随着临床试验的进一步推进，有望获得更长期的生存数据，同时探索更多联合治疗方案（如与免疫治疗、其他靶向药物联合），进一步提升治疗效果，克服耐药问题。此外，JYP0035的适应症还可能拓展至其他携带PIK3CA突变的实体瘤（如结直肠癌、卵巢癌等），惠及更多肿瘤患者。 对于患者而言，重视基因检测、及时把握临床试验机会是改善预后的关键。随着更多创新药物的研发和临床试验的开展，PIK3A突变不再是乳腺癌治疗的“死胡同”，而是精准治疗的“突破口”。我们有理由相信，在不久的将来，PIK3CA突变乳腺癌将成为一种可防可控的慢性疾病，患者的生存质量和生存期将得到显著提升。 结语 乳腺癌的精准治疗时代，每一个基因突变都可能成为治疗的靶点，每一项临床试验都可能带来生存的希望。JYP0035作为针对PIK3CA突变的国产创新药，以其独特的双重作用机制、良好的疗效和安全性，为初治、经治的晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。对于符合条件的患者而言，参与临床试验不仅是获得免费创新治疗的机会，更是对生命希望的追求。 在此，我们呼吁广大乳腺癌患者及家属：重视基因检测，关注临床试验信息，主动与医生沟通，切勿因“初治”的迷茫或“经治”的绝望而放弃希望。随着医学研究的不断进步，更多像JYP0035这样的创新药物将不断涌现，为肿瘤患者带来更精准、更有效的治疗方案，让生命之花在科学的呵护下重新绽放。