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古语云：“穷则变，变则通，通则久”。医药行业在行政监管与市场竞争的双重压力下，面临战略抉择。中药企业正是期望通过转型实现“换挡提速”，其中不乏片仔癀、云南白药等龙头，积极研发创新药的天士力、众生药业、以岭药业等。01云南白药、片仔癀，中药龙头“换挡提速”片仔癀、云南白药，A股总市值排名前2的中药龙头企业。其中，片仔癀以超1400亿元的市值取得断层式第一。2023年度，片仔癀交出了靓丽的成绩单：总营收首次超过100亿元，同比增长15.24%，归母净利润实现近28亿元，同比增长13%。2024年一季度，市场呈现出旺销态势，业绩延续增长，预计实现归母净利润同比增长不低于25%。片仔癀的主要业务板块，包括医药制造业、医药流通业及化妆品业等。其中，医药制造业是公司第一大业务板块，占据公司收入的“半壁江山”：以“片仔癀”为主产品，同时持续做大做强安宫牛黄丸等系列产品，涵盖了肝病用药、感冒用药、皮肤科用药等多个领域。片仔癀业绩靓丽，得益于控股子公司业绩指标再度跃升。2023年上半年，控股子公司合并营业收入、利润总额均达两位数增长，特别是龙晖药业的安宫牛黄丸销售创历史新高。化妆品业务是片仔癀打造的第二增长曲线，拥有“片仔癀”及“皇后”等多个品牌，2017-2021年实现快速增长，近两年却出现业绩“失速”，2021年、2022年、2023年前三季度分别实现收入8.41亿元、6.34亿元、4.31亿元，占公司总收入比例为10.49%、7.30%、5.67%。对此，片仔癀计划一边通过专业团队、渠道优化、黄金单品、品牌建设、科研投入五大行动赋能化妆品渠道增长，一边将化妆品板块分拆上市，目前正在梳理IPO尽职调查问题，推进股份制改造流程。片仔癀化妆品公司营收及增速（单位：百万元）资料来源：公司公告、招商证券相较于片仔癀，云南白药的营收规模更大：凭借生产经营核心底座（药品、健康品、中药资源、省医药四大事业部），2022年、2023年前三季度分别实现总营收约365亿元、297亿元。目前，云南白药的业务布局涉及天然药物、中药材饮片、特色药、医疗器械、健康日化产品、保健食品等多个领域，实现了从传统中药制造企业向现代化大健康企业的转型。例如，药品事业部以云南白药主系列产品为主，同时涵盖伤风感冒、心脑血管等领域其他品牌中药；健康品事业部以牙膏品类为业务核心，开拓口腔护理、养元青防脱洗护新品类；中药资源事业部打造包括品牌药材等B端产品、保健食品族等C端产品。如今，云南白药还进军了百亿级核药赛道。2022年9月，云南白药以2000万元拿下了北京大学第一医院、北京市肿瘤防治研究所合作研发的前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向核药相关专利。今年2月，全资子公司云核医药靶向PSMA的诊断核药INR101注射液获NMPA批准开展临床试验。近年来，核药赛道投融资火热，并购和BD交易也频频发生，已经成为药企的兵家必争之地，其中不乏诺华、拜耳、礼来等MNC巨头、老牌核药龙头东诚药业、“后起之秀”先通医药，以及远大医药、恒瑞医药等进军的传统药企。02以岭、康缘、众生，积极转型创新药除拓展化妆品业务、转型大健康公司外，更多中药企业选择研发创新药，包括中药创新药、化学药和生物药等。例如，以岭药业布局了丰富的1.1类中药创新药管线，在研立项品种涵盖呼吸、消化、心血管系统等疾病，目前已有5款处于临床III期及申报上市阶段，针对包括糖尿病视网膜病变、过敏性鼻炎和类风湿性关节炎等适应症。以岭药业在研项目情况图片来源：2023年半年报在开展创新中药研发的同时，以岭药业也积极布局化生药业务和健康产业。其中，化生药板块采取“转移加工切入—仿制药国际国内双注册—专利新药研发生产销售”齐步走的发展战略。截至2023年半年报，以岭药业已有4个1类创新药品种进入临床阶段，其中治疗术后疼痛的苯胺洛芬注射液已完成临床III期，即将申报NDA；另外3个管线针对的适应症，包括实体瘤、缺血性脑卒中和子宫肌瘤等。康缘药业也是国内中药创新药领域龙头之一，为了实现研发创新转型、寻求新的增长点，制定了“一体两翼”研发策略，即以现代中药为主体，化药、生物药协同发展。其中，已有12个创新中药管线处于临床II期、III期及NDA阶段，主要以妇科中成药成熟度最高。在化生药方面，康缘药业杀入了多个市场潜力巨大的赛道，其中已有5款化药1类项目进入临床试验，包括治疗阿尔茨海默症的DC20、WXSH0493片（高尿酸血症）、DC042（前列腺增生）、KY0135片（胰腺癌）、KY1702胶囊（脑瘤）；在生物药领域主打的CD38单抗KYS202002A注射液已获批3个临床，针对多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮，并在中美两国开展临床试验。众生药业的主要收入来自中成药销售，2023年上半年占据54.53%的收入比例，其次为化学药销售，占比36.4%，中药材及中药饮片销售占比为7.14%。在创新药的布局上，众生药业主要聚焦代谢、呼吸和肿瘤等疾病领域，目前已有7个处于临床试验阶段，1个已获批上市（来瑞特韦片，研发代号：RAY1216），来瑞特韦片是中国首个3CL单药抗新冠病毒感染口服药。众生药业在研管线图片来源：2023年半年报从进度上看，小分子RNA聚合酶抑制剂ZSP1273（昂拉地韦片）已完成治疗成人单纯性流感的III期临床试验顶线数据初步统计分析结果；治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的一类创新药ZSP1601已完成Ib/IIa期临床研究，达到主要研究终点；长效GLP-1类创新结构多肽药物RAY1225注射液（RAY002），在临床前研究中，药代特性显著优于同靶点化合物，目前正在开展I期临床。此外，布局创新中药研发的中药企业，还有步长制药、方盛制药、健民集团等。0397款在研管线，天士力能否“逆天改命”？在众多中药企业中，积极投入研发、大刀阔斧向创新转型的，除康缘药业、以岭药业外，还有天士力、华润三九、济川药业等。以天士力为例，2021年、2022年、2023年前三季度的研发费用分别为5.8亿元、8.44亿元、5.58亿元。中药企业研发投入金额对比（单位：亿元）资料来源：Wind、招商证券在研发策略上，天士力与康缘药业一样，都是利用现代中药、生物药、化学药协同发展优势进行创新药物的战略布局。不同之处在于，天士力的疾病领域更为聚焦，主要为中国市场容量最大、发展最快的心脑血管、消化代谢、肿瘤领域，而且创新药管线数量极为丰富，目前已拥有97款在研产品，其中包括41款1类创新药，并有39款已进入临床试验阶段，25款已处于临床II、III期研究阶段。如此丰富的在研管线，不知能否让天士力实现“逆天改命”，重回高光时刻？从疾病领域看，心脑血管领域是天士力的主要收入来源，多年收入占比保持在60%左右，主要凭借核心产品复方丹参滴丸形成心脑血管品牌优势。目前，天士力已在这一领域布局18款产品，覆盖心衰、心梗、脑卒中和冠心病等适应症。在消化代谢领域，天士力主要聚焦糖尿病及并发症的治疗，共布局18款在研项目；在肿瘤领域，主要围绕肿瘤免疫治疗和肿瘤靶向治疗进行精准布局，拥有20个在研项目，涉及PARP抑制剂、新一代Wee1抑制剂、靶向EGFR单抗、PD-L1/VEGF双抗、靶向叶酸受体α的第三代ADC药物等。另外，在中枢神经领域及呼吸系统，天士力采取自主研发并行产品引进的研发策略，针对抑郁、失眠、帕金森等疾病领域。按药物类型看，天士力在生物药领域布局了12款产品，其中普佑克适应症从急性ST段抬高型心肌梗死（心梗）治疗拓展至急性缺血性脑卒中（脑梗）治疗，已处于III期验证性试验；在化学药领域布局了57款化学药产品，涵盖创仿结合研发管线。天士力生物药研发管线（部分）资料来源：公司年报，安信证券研究中心04结语总体来看，中药企业都在“求变”，创新药或许是个好的转变方向。然而，创新药研发之路道阻且长，不仅需要投入大量的人力、物力和财力，更面临着技术难度高、市场风险大、政策环境复杂等多重挑战。中药企业能否在激烈的市场竞争中占据有利地位，需要更加关注市场需求的变化，并灵活调整管线研发战略，尤其得实现研发成果的商业化变现。参考资料1.各家公司的财报、公告、官网2.招商证券、安信证券研报

关注并星标CPHI制药在线6月27日晚，礼来在2023 ADA大会公布了GIPR/GLP-1R/GCGR多重受体激动剂Retatrutide惊艳的二期临床数据，分析显示：有83%使用Retatrutide（每周12 mg）的肥胖或超重成人患者在经过24周的治疗后，达成至少15%的体重下降；而48周后，患者平均体重减轻24.2%。目前减重效果最好药物之一的替尔泊肽，72周数据最高剂量(15mg) 治疗的亚组平均体重降低22.5%，其中63%的受试者体重降低至少20%。从减肥药物历史的实验数据分析，这大概是目前为止减肥效果数据最好的药物。但更惊艳的是，Retatrutide在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的二期临床数据。Retatrutide在98人的NAFLD亚群有效性和安全性探索数据显示：Retatrutide展现出了强大的肝脏脂肪减少效果，且NASH相关的生物标志物也有显改善。在Retatrutide的8mg和12mg治疗剂量下，患者平均相对肝脏减脂率大于80%、减脂率大于等于70%的患者占比超过80%、48周时超过85%的患者肝脏脂肪变性消失！礼来Retatrutide的数据，让大部分治疗NASH药物感到了严重威胁，诸如近期将要向FDA提交NDA的Madrigal公司的THR-β口服激动剂，高剂量组治疗52周后，患者肝脏脂肪水平平均降低51%。受到该数据影响，6月28日肝病检测龙头福瑞股份开盘即闪崩，截稿前一度跌近20%。不过受到重挫的不止国内的企业，6月27日晚上美国NASH药物研发商大部分也出现较大跌幅，Madrigal跌13.32%、Viking跌18.22%、Terns跌23.52%。01NASH市场庞大，GLP-1有越来越多临床数据支撑GLP-1类药物强大的疗效，令NASH这个千亿药物治疗市场产生了极大的不确定性。肝病按病因又分为病毒性肝炎和非病毒性肝炎两大类。病毒性肝炎包括甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝五种分型，其中以临床常见的乙肝和丙肝两种慢性肝炎最为严重；非病毒性肝炎包括酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝（NAFLD）、药物性肝炎和老年性肝炎。其中，NAFLD是世界上发病率最高的慢性肝脏疾病。根据国盛证券研报显示，全球范围普通成年人NAFLD的患病率为15%-30%，其中15%-25%进展为NASH（非酒精性脂肪肝炎），而NASH患者10年内肝硬化的发病率为15%-20%，在确诊3-4年后约30%-40%的NASH患者会进展为肝纤维化。从市场前景看，不仅NASH患者基数巨大，而且仍有大量的临床治疗需求未被满足。根据流行病学数据显示，美国NASH患者人数约为1500万-3000万，中国约有5000万NASH患者。目前，全球尚未有NASH治疗药物获得美国FDA、欧洲EMA的批准。据Evaluate Pharm和弗若斯特沙利文预测，2025年全球NASH药物的市场规模可达350~400亿美元。目前，围绕NSH适应症进行药物开发的公司基本围绕代谢、炎症、纤维化3个层面进行入手，而代谢方向由于可选靶点较多，研发热度更高，如GLP-1R、FGF-21类似物、FXR抑制剂、Thr-β受体激动剂等。而最热门的GLP-1家族药物，除了礼来的Retatrutide，其实不止一次展示过在NASH治疗领域的风采。2023年6月15日，默沙东的GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂efinopegdutide公布了治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的2a期临床试验结果：efinopegdutide与GLP-1激动剂活性对照相比，可显著降低患者肝脏脂肪水平，试验组24周后肝脏脂肪水平降低72.7%，活性对照组为42.3%。2022年9月，Altimmune的GLP-1R/GCGR双激动剂Pemvidutide在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中的Ib期数据显示：在第12周时，各剂量Pemvidutide组均达到了肝脏脂肪含量（LFC）的主要终点；其中，1.8mg Pemvidutide组受试者的LFC较基线降低了68.5%。02远期逻辑降维：降低NASH的发病率非酒精性脂肪型肝炎（NASH）致病机制可能相当复杂，而NAFLD主要特征是脂肪在肝脏中的过度堆积，堆积的脂肪与胰岛素抵抗等因素联合作用，使得肝脏承受了较大的代谢与氧化压力，有时可能会引起持续的慢性炎症反应，炎症反应标志着NAFLD进入NASH阶段。引发NAFLD/NASH的潜在致病因素很多，潜在被提及的最多是肥胖和2型糖尿病，有数据显示约60%以上的2型糖尿病患者患NAFLD，其中三分之一属于NASH。《国际糖尿病》公布的一项2018年探讨西安地区青少年肥胖与NAFLD及相关危险因素的研究结果表明，正常体重组、超重组和肥胖组男孩NAFLD患病率分别为1.1%、25.6%和71.5%；正常体重组、超重组和肥胖组女孩NAFLD患病率分别为0.4%、6.2%和29.0%。这可能意味着，体重越高，NAFLD患病率呈上升趋势。再从目前市场接受度最广泛的NASH病理解释是二次打击假说来看，前文提到的肝脏中脂肪堆积及胰岛素抵抗是一次打击，一次打击后多种细胞因子或炎症因子介导的脂肪酸的过氧化所导致的炎症和氧化应激反应形成二次打击，最终导致NASH出现。如果二次打击假说成立，那么是否可以这样理解，GLP-1类药物所展现出降低肝脏脂肪堆积的效果，能够极大的延缓NAFLD进展到NASH，导致NASH患者减少？从远期来看，随着越来越多的高效GLP多靶药物的相继面市，将大大的提升减重药物的可及性和覆盖人群，能够降低肥胖/超重人群的群体数量，进而导致NASH患病人群的减少和发病率的降低。据华创新药数据显示，2022年全球GLP-1RA销售额已超过220亿美元；国内的销售额也近60亿元，呈现高速增长的状态。（图源：华创新药）03主力适应症是NASH的创新药企，压力大了福瑞股份作为全球肝病创新检测龙头，GLP-1类药物的强势，带来NASH发病率和患病人群下降带来检测量下降的预期，反应也的确够大。但对于国内研发NASH创新药物的厂商来说，压力更大了。有数据统计显示：二期以上NASH新药管线有三分之一失败；而在这么多可选的研发靶点中， 只有THR-β激动剂和GLP-1在三期大规模试验中被验证治疗潜力，FXR抑制剂奥贝胆酸三期成功却被FDA两次拒绝批准，而FGF-21类似物则需要更大规模的三期临床来进一步验证疗效。目前，国内众多上市药企中，唯有歌礼制药和众生药业大量押注了NASH治疗市场。众生药业在 NASH 领域布局了5个创新药ZSP1601、ZSP0678、RCYM001、RAY001、RAY002。其中ZSP1601被寄予厚望，是国内第一个获批临床用于NASH治疗的小分子创新药物，目前完成Ib/IIa期临床研究，有卖方已经给出预计销售峰值超15亿。港股的歌礼制药-B针对NASH领域布局了更早，针对FASN、THR- β及FXR靶点的3款药物和3款固定剂量复方制剂。其中，FASN抑制剂ASC40和THR-β激动剂 ASC41已进入二期临床。值得注意的是，在THR- β激动剂的研发跟随上，公司的ASC41是国内第一，全球第一梯队。相比已经在肝脏脂肪减少关键指标证明过自己的GLP-1类药物，其他NASH药物的开发商要面临着更大的压力，或许除了要证明能够降低肝脏脂肪含量，还需抗纤维化、抗炎等可能的积极指标和潜在安全性上做出差异化或更优的效果。结语：GLP-1家族的狂潮，正在牵动着数千亿市场的生意，不仅是押注NASH的淘金者和买家们，还有心衰领域、关节领域的参与者们。智药研习社近期课程报名来源：瞪羚社声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~