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全球约四分之一的人口正在遭受一种“沉默杀手”的威胁。它不是癌症，却同样致命；它无声无息，却逐步侵蚀肺、肝、心、肾等关键器官，最终导致功能衰竭和死亡。 这就是器官纤维化，一个长期被忽视、却与近半数慢性疾病死亡相关的重大健康危机。 2026年3月，一篇发表于期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的重磅综述，为这场“疤痕之战”揭开了全新篇章。由四川大学华西医院何金汗教授团队领衔完成的这项系统性研究，不仅梳理了纤维化研究的百年认知历程，更首次从多细胞互作、多信号通路、跨器官整合的维度，绘制出一幅全景式的“纤维化分子作战地图”。 01 背景与挑战：被低估的“第五大死因” 人体拥有一套精妙的组织修复机制：当组织受损时，局部会启动一系列级联反应，最终形成疤痕，完成修复。这本是进化赋予我们的生存智慧。 但当损伤反复发生或持续存在时，这一修复过程便会走向失控。成纤维细胞被异常激活，大量分泌胶原蛋白等细胞外基质（ECM），本应作为“临时脚手架”的物质不断堆积，最终演变为僵硬的“水泥墙”，逐步取代正常的组织细胞，使器官结构和功能遭到不可逆的破坏。 当肺部被纤维化组织填满，患者因进行性呼吸衰竭而窒息；当肝脏被纤维化包裹，肝硬化、肝癌接踵而至；当心脏的弹性心肌被僵硬的疤痕取代，每一次收缩都变得低效而危险。 令人警醒的是，尽管纤维化相关疾病的年化发病率接近5%，影响着全球近四分之一的人口，但截至目前，FDA批准的直接抗纤维化药物仅有寥寥数种，且它们大多只能“延缓”疾病进展，而无法“逆转”已形成的纤维化。 这就如同面对一场熊熊大火，我们手中仅有的几把水枪只能控制火势蔓延，却无力真正扑灭火源。 02 核心发现与故事：从“细胞孤岛”到“器官联盟” 如何才能找到扑灭大火的“终极武器”？本综述的核心突破在于：它彻底打破了以往仅聚焦于成纤维细胞的“孤岛式”思维模式，首次系统性地揭示了纤维化是一个涉及多种细胞类型、多条信号通路、跨器官协同的“联盟级”病理过程。 第一幕：谁是真正的“纵火犯”？ 借助单细胞测序（scRNA-seq）和空间转录组学等前沿技术，研究团队发现，纤维化绝非成纤维细胞的“独角戏”。真正的“纵火犯”是一个由多种细胞类型组成的“犯罪团伙”： “叛变”的实质细胞：肺泡上皮细胞、心肌细胞、肝细胞和肾小管上皮细胞—这些原本执行器官核心功能的实质细胞，在持续损伤下会经历表型转变。它们不再专注于维持器官功能，反而大量释放促纤维化信号分子（如TGF-β、IL-11等），作为“第一响应者”启动并放大了纤维化级联反应。 “转化”的内皮细胞：血管内皮细胞并非旁观者。在特定微环境刺激下，它们会经历一种称为“内皮-间质转化”（EndoMT）的细胞命运转变过程，直接获得成纤维细胞表型，参与ECM的合成与沉积。同时，它们还通过分泌多种趋化因子，进一步招募并激活炎症细胞，形成恶性循环。 “极化”的免疫细胞：巨噬细胞、T细胞等免疫细胞本应是身体的“修复者”，但在纤维化微环境中，它们被“策反”为促纤维化表型。例如，SPP1+巨噬细胞在多个器官的纤维化病灶中均被富集，它们通过分泌PDGF、TGF-β等因子，直接激活成纤维细胞，成为纤维化进展的核心驱动力。 图1 该图以系统生物学视角展示了纤维化的全貌：从环境因素（病原体、高血压、糖尿病等）启动，到细胞层面的信号通路激活、表观遗传重塑、DNA损伤，再到细胞事件（凋亡、衰老、代谢重编程），最终导致组织微环境改变和ECM异常沉积—每一步都环环相扣。 图3 清晰呈现了肺泡上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞如何通过复杂的信号交互，共同导致肺泡结构破坏、血管重塑和疤痕形成。 第二幕：谁在发布“犯罪指令”？ 如果说上述细胞是“执行者”，那么它们背后一定有一个统一的“指挥系统”。研究团队系统梳理并确认了多条在纤维化中起核心驱动作用的信号通路—它们如同“犯罪指令”，精准调控着纤维化的每一步进程。 TGF-β信号通路：无可争议的“总司令”。TGF-β不仅能直接激活成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，还能诱导EMT、EndoMT和MMT等多种细胞转分化过程，并协调其他通路协同作战。从肺纤维化、肝纤维化到心肌纤维化，几乎所有器官的纤维化进程中都能观察到TGF-β信号的异常激活。 Wnt、MAPK、JAK-STAT、Hippo/YAP等通路：协同作战的“核心战将”。   Wnt/β-catenin通路在肝、肺、心、肾纤维化中均被激活，调控成纤维细胞的活化与增殖。   MAPK通路（包括JNK、ERK、p38）通过磷酸化下游转录因子，驱动炎症反应和ECM合成。   JAK-STAT通路是炎症与纤维化的关键连接点，在骨髓纤维化、肝纤维化和肾纤维化中均扮演重要角色。   Hippo/YAP通路作为“力学感受器”，当组织因纤维化而硬度增加时，该通路被激活，进一步推动成纤维细胞活化，形成“越硬越激活，越激活越硬”的正反馈循环。 图7 这幅综合信号通路图展示了TGF-β、Wnt、MAPK、JAK-STAT、Hippo/YAP等核心通路如何在细胞内形成复杂的交互网络，最终汇聚于成纤维细胞，调控其活化、增殖和ECM合成。这是理解纤维化发病机制、寻找药物干预靶点的“分子导航图”。 第三幕：如何“精准打击”这些罪犯？ 基于对“犯罪团伙”和“犯罪指令”的深入解析，综述最后部分系统梳理了当前处于临床试验阶段的抗纤维化药物全景，展示了从“广谱抑制”向“精准靶向”的治疗策略演进： 靶向关键信号通路的精准抑制剂：   JNK抑制剂：CC-90001作为第二代JNK选择性抑制剂，曾在肺纤维化和肝纤维化临床试验中开展评估。   Wnt/β-catenin抑制剂：PRI-724通过阻断β-catenin与CBP的结合，在HBV/HCV相关肝硬化患者中显示出改善肝纤维化指标的潜力。   JAK抑制剂：Ruxolitinib（已获批用于骨髓纤维化）和Baricitinib在临床前和临床研究中均展现出抗心脏、肝脏和肾脏纤维化的潜力。   PPAR激动剂：Lanifibranor作为PPAR α/δ/γ全激动剂，在II期临床试验中证实可诱导MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）患者的纤维化消退。 “生物导弹”式细胞疗法：   CAR-T细胞疗法：这项在肿瘤免疫治疗领域取得突破的技术，正被“跨界”应用于纤维化治疗。通过基因工程改造患者T细胞，使其表达识别成纤维细胞活化蛋白（FAP）或尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）的嵌合抗原受体（CAR），从而实现对活化成纤维细胞的精准清除。在心肌纤维化和肝纤维化小鼠模型中，FAP-CAR-T细胞已展现出显著的治疗效果。   CAR-巨噬细胞（CAR-M）疗法：作为一种新兴策略，CAR-M细胞不仅可直接吞噬靶细胞，还能重塑纤维化免疫微环境，在心脏和肝脏纤维化模型中均显示出良好前景。 AI驱动的药物发现：   人工智能已从概念走向实践。研究者利用AI平台PandaOmics整合多组学数据，成功将TNIK鉴定为驱动多条促纤维化通路（WNT、TGF-β、Hippo、JNK）的新靶点；随后通过AI生成化学平台Chemistry42设计出选择性TNIK抑制剂Rentosertib，该药物已在II期临床试验中展现出治疗IPF的潜力——这是AI赋能纤维化药物研发的里程碑式案例。 03 方法点睛：如何绘制这幅“分子作战地图”？   要完成如此宏大而精细的综述，仅依赖传统病理学手段是远远不够的。研究团队之所以能够描绘出这幅多维度的“纤维化分子地图”，得益于近年来前沿技术的“联合作战”： 单细胞测序（scRNA-seq）：这项技术实现了对细胞“身份”的精准识别。传统方法只能观察细胞群体的平均状态，而单细胞测序可以解析每一个细胞的转录组特征，从而发现传统分类无法区分的稀有细胞亚群。正是借助这一技术，研究者才得以识别出前述各类“叛变”的细胞亚群。 空间转录组学：如果说单细胞测序回答“谁是谁”的问题，那么空间转录组则回答“他们在哪、如何相互作用”的问题。该技术保留了组织切片的空间位置信息，使研究者能够直观“看到”不同细胞类型在组织中的空间分布模式，以及它们在纤维化病灶中的“接头”与“交流”方式。 人工智能（AI）与多组学整合：面对单细胞测序和空间转录组产生的海量数据，AI成为不可或缺的“数据分析师”。它能够从中快速识别模式、预测细胞间配体-受体相互作用、筛选关键调控因子，并整合基因组、转录组、蛋白组、代谢组等多维数据，构建出系统的纤维化调控网络。 正是这些“高精尖武器”的联合作战，使这篇综述能够跳出历史的桎梏，站在系统生物学的高度，重新审视纤维化这一古老而又顽固的疾病。 04 意义与展望：我们离“逆转”纤维化还有多远？ 这项研究的意义，远超出一般学术综述的范畴。它是一部为所有与纤维化斗争的科学家、临床医生和患者撰写的“作战总纲”： 理论突破：它刷新了纤维化的经典认知—纤维化不再是单一细胞的“失控”，而是一个由多细胞参与、多信号通路协同、跨器官互作的“系统级”病理状态。这一认知转变要求未来的研究和治疗必须从“点”扩展到“面”，从“单一靶点”转向“多靶点联合”乃至“细胞疗法”等系统性干预策略。 应用前景： 精准诊断：通过绘制不同器官、不同阶段、不同病因的纤维化“细胞身份图谱”，未来有望开发出更具特异性的生物标志物，实现纤维化的早期诊断和精准分期。 药物研发：明确了“指挥官”（关键信号通路）和“执行者”（关键细胞亚群），为新药研发提供了清晰的、可验证的靶点，有望大幅提高临床转化成功率。 个体化治疗：借助AI和多组学数据，未来有望实现“量体裁衣”式治疗—对于JAK-STAT通路异常激活的患者，使用JAK抑制剂；对于TGF-β通路过度活跃的患者，使用相应抗体或下游信号抑制剂；对于FAP阳性成纤维细胞富集的患者，考虑CAR-T细胞疗法。 未来方向：论文最后提出的三大前沿方向—跨器官多组学整合、CAR细胞疗法、人工智能应用，指向同一个核心目标：从“延缓”走向“逆转”。这意味着，在不远的将来，我们或许不再仅仅满足于减缓纤维化的进展，而是有望真正让“水泥墙”般的疤痕组织重归“木质结构”，让功能受损的器官重获新生。 写在最后 器官纤维化—这个曾长期被忽视的“沉默杀手”，正在因科学的力量而被我们逐步“解码”。从1685年对肝硬化最早的描述，到2026年这篇跨越三个多世纪的系统性综述，人类与纤维化的斗争史，本身就是一部医学认知与技术手段协同进化的缩影。 而今天，我们正站在一个历史性的转折点上。随着单细胞技术、空间转录组学、AI驱动的药物发现以及细胞疗法的快速发展，我们离“治愈”纤维化的梦想从未如此之近。 当读完这篇文章，不妨思考一下：我们每个人的生活方式：饮食、运动、作息、情绪，都在悄然影响着器官的健康状态。也许，科学探索的终点，最终将回归到我们每个人对自己身体的日常守护。预防，永远是最好的治疗。 轩辕科技专注生物/细胞力学,欢迎与我联系！ 1.体外模拟:细胞单/双轴拉伸系统、细胞压缩、流体剪切、电刺激(支持免费试用30天）。 2.体外检测: 生物纳米压痕仪Piuma/Chiaro/Pavone (新鲜组织、软物质、单细胞、组织切片、高分子材料、软骨及修复材料) ;可测杨氏模量(5pa-1Gpa）、粘附力、粘弹性、松弛蠕变、DMA。 3.材料测试:微球力学测试仪(最小支持40um的微球)、微力试验机(压缩、拉伸、三点弯、剥离、松弛、疲劳、蠕变）。

纤维化是机体对组织损伤的一种修复失控，表现为胶原蛋白等细胞外基质的病理性堆积，最终导致器官硬化、功能丧失甚至死亡。从肺部到肝脏、从心脏到肾脏，纤维化几乎可发生于所有器官系统，构成了沉重的全球健康负担。然而，针对纤维化的有效药物研发长期面临瓶颈，现有疗法多局限于延缓而非逆转疾病进程。本文基于多组学技术带来的新认知，从细胞异质性、微环境重塑和信号网络调控的角度，深入解读了器官特异性纤维化机制，并展望了包括CAR-T疗法、人工智能辅助药物发现等在内的前沿治疗策略。 一、纤维化的核心概念 定义：纤维化是组织修复失调导致的细胞外基质（ECM）过度沉积，最终导致器官结构破坏和功能衰竭。 影响器官：肺、心、肝、肾等几乎所有器官系统。 全球负担：约25%的全球人口受纤维化相关疾病影响。 图 1：器官纤维化的病因和机制概述。正常器官在暴露于各种致病因素（如环境颗粒、慢性感染、辐射、高血压和糖尿病）时可能会发生纤维化。在损伤的响应中，细胞成分会发生信号通路激活、表观遗传重塑和DNA损伤等变化。这些变化会导致细胞事件，如细胞凋亡、坏死、代谢重编程、衰老和上皮-间质转化（EMT），从而改变组织微环境，包括细胞间相互作用和促纤维生成效应物（如细胞因子、代谢物和细胞外基质成分）的产生，从而调节器官纤维化。二、历史里程碑 1685年：首次描述肝硬化。 19世纪：发现肺、心、肾纤维化。 20世纪：发现胶原蛋白类型、肌成纤维细胞、TGF-β、EMT/EndoMT等关键机制。 近年： 2011–2014年：FDA批准吡非尼酮和尼达尼布用于IPF。 2024年：Resmetirom获批用于MASH相关肝纤维化。 2025年：Semaglutide获批用于MASH伴肝纤维化。 AI辅助药物设计（如Rentosertib）进入临床试验。 图2：器官纤维化里程碑时间线。EMT上皮-间充质转化，TGF-β转化生长因子-β，HSC肝星状细胞，EndoMT内皮-间充质转化，MMT巨噬细胞-间充质转化，IPF特发性肺纤维化，BM-MSCs骨髓来源的间充质干细胞，CAR-T嵌合抗原受体T细胞，MASH代谢性功能障碍相关脂肪性肝炎，AI人工智能。三、器官特异性纤维化机制1. 肺纤维化（IPF为代表） 关键细胞：AT2细胞（肺泡上皮）、成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞。 机制： AT2细胞异常分化、衰老、EMT。 成纤维细胞激活为肌成纤维细胞（CTHRC1+）。 内皮细胞功能障碍、EndoMT、分泌促纤维化因子。 免疫细胞（如SPP1+巨噬细胞）驱动纤维化。 图 3：肺纤维化的机制及细胞相互作用。2. 心脏纤维化 类型：反应性间质纤维化、浸润性血管周围纤维化、替代性纤维化。 关键细胞： 心肌细胞：分泌miRNA、SASP因子、ROS。 成纤维细胞：POSTN+、RUNX1+等亚群。 内皮细胞：EndoMT、机械感应失调。 免疫细胞：SPP1+巨噬细胞、T细胞等。 图4：心脏纤维化的机制和细胞相互作用。3. 肝纤维化 关键细胞： 肝细胞：释放DAMPs、LECT2、IL-11等激活HSC。 肝星状细胞（HSC）：主要ECM来源，具空间异质性。 肝窦内皮细胞（LSEC）：毛细血管化、分泌促纤维化因子。 免疫细胞：TREM2+巨噬细胞、中性粒细胞等。 图5：肝纤维化的机制和细胞相互作用。4. 肾纤维化 关键细胞： 肾小管上皮细胞：衰老、铁死亡、释放DAMPs。 成纤维细胞/周细胞：主要来源为PDGFRα/β+细胞。 内皮细胞：EndoMT、血管稀疏。 免疫细胞：SPP1+巨噬细胞、ILC3、嗜碱性粒细胞等。 图6：肾纤维化的机制和细胞相互作用。四、关键信号通路 图7：纤维化过程中涉及的关键信号通路的示意图。 通路 作用TGF-β 核心促纤维化通路，激活SMAD与非SMAD通路Wnt 促HSC/成纤维细胞激活MAPK JNK/ERK/p38促进增殖与ECM沉积Hippo/YAP 调控细胞增殖与转分化JAK/STAT 炎症与纤维化桥接PI3K/AKT 细胞存活、代谢重编程PPAR 抗纤维化靶点（如PPARγ）Notch 调控细胞命运与EMTcGAS-STING DNA损伤诱导炎症与衰老Rho/ROCK 细胞收缩、ECM沉积PDGF/FGF/VEGF 细胞增殖与血管重塑ER stress 诱导凋亡、EMT、炎症五、抗纤维化药物与临床试验已上市药物： 吡非尼酮（IPF） 尼达尼布（IPF） Resmetirom（MASH肝纤维化） Semaglutide（MASH肝纤维化）在研药物（按靶点分类）： TGF-β：Fresolimumab、LY2382770、TRK-250 Wnt：PRI-724、Niclosamide JAK：Ruxolitinib、Baricitinib PPAR：Lanifibranor、Elafibranor Integrin：PLN-74809、IDL-2965 FGF21 analogs：Pegozafermin、Efruxifermin RTK抑制剂：Nintedanib、Anlotinib ER stress：4-PBA、KIRAs六、未来方向 多组学整合： 单细胞+空间转录组+代谢组+蛋白组 识别跨器官共享的促纤维化细胞亚群（如SPP1+巨噬细胞、FAP+成纤维细胞） CAR-T/ CAR-M疗法： 靶向FAP、uPAR、PDGFRβ等 体内瞬时CAR-T（LNP-mRNA）具前景 人工智能（AI）应用： 辅助病理诊断（如MASH评分） 药物靶点发现（如TNIK抑制剂INS018_055） 药物重定位（如lubiprostone）结论 纤维化是多种慢性疾病的共同终末通路。 各器官虽有特异性机制，但共享关键细胞类型与信号通路。 未来治疗需结合多组学、AI、细胞治疗等多维度手段，实现精准干预。 左下角“阅读原文”可查看原文献；设置⭐星标，不错过精彩推文 向有意向客户提试样/试用服务 欢迎咨询交流 长按上方二维码可添加微信； 也可直接拨打153-3688-1895 主要提供两类设备 一类是细胞刺激力学加载(国产仪器可试用30天)： 细胞牵张刺激系统 细胞静水压缩系统 细胞流体剪切系统 细胞电刺激系统 一类是测量弹性/粘弹性仪器 1. 生物力学试验机 2. 生物材料双轴力学测试系统 3. 生物纳米压痕仪 4. 微球压缩测试系统