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【导读】 肝细胞癌（HCC）是全球面临的一项重大健康挑战，原因在于其治疗效果有限，且对诸如TKI索拉非尼等疗法存在耐药性。 7月1日，天津医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Inhibition of Wnt/β-catenin increases anti-tumor activity by synergizing with sorafenib in hepatocellular carcinoma”的研究论文，本研究中，研究人员利用微流控三维（3D）药物测试系统评估了 37 份新鲜临床样本对药物的反应，并对 41 份接受索拉非尼治疗的肿瘤组织样本进行了免疫组化分析。结果表明，Wnt/β-连环蛋白激活与索拉非尼耐药相关，核内β-连环蛋白水平较高预示着疗效不佳。通过基因干预靶向 Wnt/β-连环蛋白可增强酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感性，促进细胞凋亡并降低克隆形成能力。通过大规模药物和抑制剂库筛选，研究人员发现了一种强效的 CREB 结合蛋白（CBP）/β-连环蛋白转录拮抗剂 PRI-724，它在体外和体内与索拉非尼协同诱导细胞凋亡，通过抑制β-连环蛋白/CBP/c-myc、β-连环蛋白核定位以及 ERK/AKT 信号通路发挥作用。微流控 3D 药物测试系统证实了这种组合的协同抗肿瘤效果，凸显了其临床应用潜力。 总之，本研究为肝细胞癌（HCC）患者提供了一种新的索拉非尼与 PRI-724 联合疗法，以克服 TKI 耐药性并改善临床结局。 https://www.nature.com/articles/s41419-025-07789-5#Sec9 研究背景 01 原发性肝癌（PLC）是癌症相关死亡的第三大原因。肝细胞癌（HCC）约占所有原发性肝癌病例的 90%，是肝癌最常见的组织学类型。预计从 2020 年到 2040 年，肝癌的发病率和死亡率将增加 50% 以上。大多数肝细胞癌患者在晚期才被确诊，全身药物治疗仍是主要的治疗选择。索拉非尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂（TKI），十多年来一直是晚期肝细胞癌治疗的基石。然而，由于其耐药性和复发率高，总体生存期不足 3 个月。这些挑战凸显了迫切需要研究耐药机制，并开发新的疗法或药物组合来克服索拉非尼耐药性，为肝细胞癌患者实现治疗突破。 β-catenin的破坏通过促进细胞凋亡和抑制细胞生长增加肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性 02 为了确认β-连环蛋白在索拉非尼敏感性中的作用，研究人员在索拉非尼敏感的 Hep3B 细胞、中度敏感的 HepG2 细胞以及耐药的 MHCC-97H 细胞中生成了稳定的β-连环蛋白敲低细胞系（sh-β-连环蛋白）和对照细胞系（SCR）。蛋白质印迹法证实了在所有三个细胞系中β-连环蛋白敲低的有效性。 β-连环蛋白调节肝细胞癌对索拉非尼的耐药性 克隆形成实验表明，与对照组相比，β-连环蛋白敲低组的克隆形成能力略有下降。值得注意的是，在索拉非尼处理后，索拉非尼浓度的增加导致 sh-β-连环蛋白组的克隆形成能力显著低于对照组，且呈剂量依赖性。此外，β-连环蛋白敲低增强了索拉非尼对克隆形成的抑制作用，即使在低浓度下也是如此。这增强了细胞对索拉非尼的敏感性。此外，与对照组相比，β-连环蛋白敲低显著增加了索拉非尼诱导的 Hep3B、HepG2 和 MHCC-97H 细胞的凋亡率。这些结果表明，β-连环蛋白活性决定了 HCC 细胞对索拉非尼的反应，其敲低通过促进细胞凋亡和抑制细胞生长增强了索拉非尼的敏感性。 结论 03 本研究开发的联合疗法主要通过抑制 Wnt/β-连环蛋白/CBP/c-myc 信号、β-连环蛋白核转位以及 AKT/p-AKT 和 ERK/p-ERK 信号通路来增强抗肿瘤活性，且不依赖于 CTNNB1 突变。这种治疗组合为提高肝细胞癌患者的治疗反应提供了一种有前景的治疗策略。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-025-07789-5#Sec9 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜2025年11月14-15日 ▶ 第二届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

点击上方蓝字 关注我们编者按：HER2是乳腺癌或胃癌的明确治疗靶点之一。随着研究进展，尤其对于乳腺癌患者而言，治疗获益已经从HER2阳性患者扩展至HER2低表达人群。然而，随着HER2靶向药物的应用，部分患者会出现耐药情况。哪些机制会导致靶向HER2的治疗出现耐药？靶向耐药和脱靶耐药又会影响哪些基因或通路，如何解决？本文特别总结相关内容，以期为读者提供相关参考。HER2靶向耐药机制1. HER家族蛋白表达突变HER家族蛋白的表达突变是HER2靶向治疗获得性耐药的潜在机制之一。临床前研究发现，在使用靶向HER2的ADC（如T-DM1）治疗过程中，相比于敏感性癌细胞，耐药性癌细胞表面的HER2表达显著降低[1,2]。此外，在接受曲妥珠单抗治疗的患者中，比较治疗前和治疗后的肿瘤组织样本发现，疾病进展过程中的HER2表达显著降低[3-5]。为了克服这种耐药机制，目前已经开发出新型有效载荷和/或更高DAR的强效第二代ADC，如T-DXd和ARX788等，临床前和临床实践中的数据均表明，此类药物对HER2低表达的肿瘤也具有良好活性[2,6]，因此也扩大了HER2靶向治疗的范围。2. HER2靶点丢失或掩蔽产生HER2靶向耐药性的另一种获得性机制涉及靶表位的丢失或掩蔽。例如，细胞表面粘蛋白或HER2结合蛋白（如t-DARPP）的上调或HER2蛋白糖基化等，会干扰曲妥珠单抗与其结合，从而会影响疗效[7-9]。此外，在接受HER2靶向治疗患者的肿瘤组织和液体活检样本中发现，ERBB2中也会出现阻止药物结合的二次突变，临床前研究表明，HER2蛋白的酪氨酸激酶结构域中的二次突变会降低对HER2 TKI的疗效并导致获得性耐药[10]。3. 瘤内HER2表达差异瘤内异质性决定了肿瘤在空间和时间上的演变，其中瘤内HER2表达差异是HER2靶向药物疗效不佳的主要原因[11]。有研究评估了ADC药物T-DXd在3种不同HER2表达水平的异体移植模型的疗效，发现该靶向药物及其曲妥珠单抗部分的分布取决于肿瘤组织HER2表达水平的高低；然而其有效载荷也会出现在HER2阳性肿瘤附近的HER2阴性区域，表明存在一种“旁观者效应”，即DXd能够穿过细胞膜从HER2阳性细胞扩散到邻近的肿瘤细胞[12]。这种“旁观者效应”可能是改善实体瘤HER2异质表达的关键机制。HER2脱靶耐药机制1. HER2下游信号通路突变HER2下游信号通路突变也会抵消HER2靶向药物的抗肿瘤作用；而其中的典型案例为PTEN缺失和PI3K通路其他成分的激活突变。临床前研究表明，PTEN功能缺失会重新激活MAPK和PI3K信号通路[13]，从而降低肿瘤细胞对HER2靶向药物的敏感性。通过对肿瘤患者抗HER2治疗前后的游离DNA进行分析，发现RAS和/或RAF基因存在新突变，并且获得了PIK3CA突变，这些突变在疾病进展时会激活MAPK和PI3K信号传导。除PTEN外，在拉帕替尼耐药和曲妥珠单抗耐药的胃癌细胞系中还发现了SRC激活突变；干细胞因子可结合酪氨酸激酶KIT并增强MAPK和PI3K信号传导，以促进细胞增殖和侵袭，并且在对HER2靶向药物产生耐药性的细胞系中观察到干细胞因子水平上调[14]。PI3K或MEK的单独抑制或与抗HER2疗法联合使用，或可干扰这种旁路信号传导并增强抗肿瘤活性。2. 补偿信号通路激活事实上，激活补偿信号通路同样是一种重要的脱靶耐药机制，研究者已经对该信号通路进行了分析。对HER2阳性食管癌患者在疾病进展过程中的不同时间点的多个转移部位进行分析，发现了新发EGFR或MET扩增。临床前研究发现，MET的旁路激活会重新刺激HER2下游的信号通路，从而解除HER2靶向药物对细胞的生长抑制[15]。因此，MET抑制剂和HER2靶向药物联合治疗，可在体外和体内抑制获得性耐药细胞的生长。此外，普遍认为成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号传导的激活也是赋予HER2靶向药物耐药性的旁路途径；FGFR2或FGFR3表达增加与HER2阳性胃癌患者HER2靶向治疗的反应不佳相关，而在临床前模型中通过下调FGFR信号传导可恢复HER2靶向药物的敏感性[16]。3. HER2阳性伴细胞周期基因扩增HER2阳性G/GEJC患者同时伴有调节细胞周期基因（如CCNE1和CDK6）扩增，则对HER2靶向治疗的疗效不佳，联合参与DNA损伤修复（DDR）的药物有望克服这种耐药性[17]。临床前研究的数据表明，PARP1在曲妥珠单抗耐药细胞中上调，以增强DDR通路的功能，从而解决曲妥珠单抗诱导的双链断裂，PARP1抑制剂可以部分克服这种断裂，而ATM抑制剂的加入会进一步损害基因组完整性并导致合成致死。在具有CCNE1扩增的HER2阳性和HER2低表达实体瘤患者的异种移植模型中，WEE1抑制剂adavosertib与ADC药物联合使用时表现出协同作用。HER2通过过度激活SHC SH2结构域结合蛋白1（SHCBP1）和Polo样激酶（PLK1）信号，参与促进肿瘤形成过程中的细胞有丝分裂，据报道，SHCBP1表达增加与曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌患者的疗效不佳相关。而临床前模型发现，通过药理学抑制SHCBP1-PLK1的相互作用，可使HER2阳性胃癌细胞对曲妥珠单抗敏感[18]。4. 其他相关通路在对曲妥珠单抗或拉帕替尼耐药的G/GEJC细胞系中观察到波形蛋白上调、E-钙粘蛋白和上皮标志物表达下调[19]，这是通过YAP1或WNT-TGFβ信号通路诱导上皮-间质转化的结果。使用小干扰RNA或YAP1-TEAD抑制剂维替泊芬破坏YAP1表达和/或活性可降低YAP1过表达、曲妥珠单抗耐药的G/GEJC或BTC细胞系的生长和迁移能力，这也是一种克服HER2靶向药物耐药性的潜在策略。此外，抑制WNT-β-catenin通路（使用小分子抑制剂ICG-001）已被证明可以逆转上皮-间质转化-间充质转化，并优先减少曲妥珠单抗耐药胃细胞系的增殖和侵袭。5. 肿瘤代谢可塑性癌细胞具有动态重新编程其代谢的能力，以支持肿瘤进展、转移和对治疗产生耐药；因此，开发抵消癌细胞代谢可塑性的治疗策略是一个重要的研究目标。一项临床前研究表明，曲妥珠单抗耐药胃癌细胞系中谷氨酰胺酶1（GLS1）的谷氨酰胺代谢增加，并且GLS1微泡分泌增加通过巨噬细胞的M2极化促进免疫抑制性TME[20]。此外，研究发现，脂肪酸合酶（FASN）的上调与HER2阳性胃癌患者的高干细胞评分和预后不良相关，并且HER2和FASN的共同靶向治疗（分别使用曲妥珠单抗和TVB3166）可减少小鼠模型中曲妥珠单抗耐药细胞的生长[21]。参考文献上下滑动查看更多内容[1]. Le Joncour, V. et al. A novel anti-HER2 antibody–drug conjugate XMT-1522 for HER2-positive breast and gastric cancers resistant to trastuzumab emtansine. Mol. Cancer Ther. 18, 1721–1730 (2019).[2]. Skidmore, L. et al. ARX788, a site-specific anti-HER2 antibody–drug conjugate, demonstrates potent and selective activity in HER2-low and T-DM1-resistant breast and gastric cancers. Mol. Cancer Ther. 19, 1833–1843 (2020).[3]. Pietrantonio, F. et al. HER2 loss in HER2-positive gastric or gastroesophageal cancer after trastuzumab therapy: implication for further clinical research. Int. J. Cancer 139, 2859–2864 (2016).[4]. Saeki, H. et al. Re-evaluation of HER2 status in patients with HER2-positive advanced or recurrent gastric cancer refractory to trastuzumab (KSCC1604). Eur. J. Cancer 105, 41–49 (2018).[5]. Seo, S. et al. Loss of HER2 positivity after anti-HER2 chemotherapy in HER2-positive gastric cancer patients: results of the GASTric cancer HER2 reassessment study 3 (GASTHER3). Gastric Cancer 22, 527–535 (2019).[6]. Modi, S. et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 387, 9–20 (2022).[7]. Hong, J. et al. Regulation of ERBB2 receptor by t-DARPP mediates trastuzumab resistance in human esophageal adenocarcinoma. Cancer Res. 72, 4504–4514 (2012).[8]. Shi, M. et al. Catecholamine-induced beta2-adrenergic receptor activation mediates desensitization of gastric cancer cells to trastuzumab by upregulating MUC4 expression. J. Immunol. 190, 5600–5608 (2013).[9]. Duarte, H. O. et al. ST6Gal1 targets the ectodomain of ErbB2 in a site-specific manner and regulates gastric cancer cell sensitivity to trastuzumab. Oncogene 40, 3719–3733 (2021).[10]. Ding, X. et al. Systematic molecular profiling of inhibitor response to the clinical missense mutations of ErbB family kinases in human gastric cancer. J. Mol. Graph. Model. 96, 107526 (2020).[11]. Bang, K. et al. Association between HER2 heterogeneity and clinical outcomes of HER2-positive gastric cancer patients treated with trastuzumab. Gastric Cancer 25, 794–803 (2022).[12]. Haffner, I. et al. HER2 expression, test deviations, and their impact on survival in metastatic gastric cancer: results from the prospective multicenter VARIANZ study. J. Clin. Oncol. 39, 1468–1478 (2021).[13]. Ning, G. et al. A novel treatment strategy for lapatinib resistance in a subset of HER2-amplified gastric cancer. BMC Cancer 21, 923 (2021).[14]. Su, B. et al. Apatinib exhibits synergistic effect with pyrotinib and reverses acquired pyrotinib resistance in HER2-positive gastric cancer via stem cell factor/c-kit signaling and its downstream pathways. Gastric Cancer 24, 352–367 (2021).[15]. Chen, C. T. et al. MET activation mediates resistance to lapatinib inhibition of HER2-amplified gastric cancer cells. Mol. Cancer Ther. 11, 660–669 (2012).[16]. Piro, G. et al. An FGFR3 autocrine loop sustains acquired resistance to trastuzumab in gastric cancer patients. Clin. Cancer Res. 22, 6164–6175 (2016).[17]. Jin, M. H. et al. WEE1 inhibition reverses trastuzumab resistance in HER2-positive cancers. Gastric Cancer 24, 1003–1020 (2021).[18]. Shi, W. et al. Hyperactivation of HER2–SHCBP1–PLK1 axis promotes tumor cell mitosis and impairs trastuzumab sensitivity to gastric cancer. Nat. Commun. 12, 2812 (2021).[19]. Kim, H. P. et al. Testican-1-mediated epithelial–mesenchymal transition signaling confers acquired resistance to lapatinib in HER2-positive gastric cancer. Oncogene 33, 3334–3341 (2014).[20]. Hu, X. et al. Glutamine metabolic microenvironment drives M2 macrophage polarization to mediate trastuzumab resistance in HER2-positive gastric cancer. Cancer Commun. 43, 909–937 (2023).[21]. Castagnoli, L. et al. Fatty acid synthase as a new therapeutic target for HER2-positive gastric cancer. Cell Oncol. 46, 661–676 (2023).（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。