Human Cord derived MSC(Tianjin Amcellgene Engineering)

引言 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗高危血液系统恶性肿瘤和严重骨髓衰竭的最有效手段，但其临床应用受到移植物抗宿主病（GVHD）的限制。急性GVHD（aGVHD）是移植后患者中仅次于原发病复发的第二大死亡原因。肝脏是aGVHD最常累及的器官之一，也是增加非复发死亡率（NRM）和降低总生存期（OS）的独立危险因素。肝脏aGVHD以进行性胆汁淤积为特征，主要表现为血清总胆红素（≥2 mg/dL）和碱性磷酸酶升高。aGVHD的一线标准治疗是全身大剂量皮质类固醇激素，联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂。然而，仅30-50%的肝脏aGVHD患者在初始治疗后肝脏异常得以缓解，其中超过半数患者随后会发展为慢性GVHD（cGVHD）。对于激素难治性（SR）aGVHD，最佳的挽救策略仍在探索中。近年来，治疗领域不断发展，JAK1/2抑制剂鲁索替尼已被批准用于SR-aGVHD，并在关键的REACH2试验中显示出优于最佳可用疗法（BAT）的总体缓解率。其他新兴疗法，如间充质干细胞（MSCs）、α-1抗胰蛋白酶、巴利昔单抗和Xenopax等，在调节同种异体免疫反应方面也显示出前景。然而，肝脏对这些干预措施的反应往往最差。此外，这些新型生物制剂的经济负担沉重，全球可及性有限。面对这些多方面的挑战，迫切需要寻找经济高效、生物学合理且广泛可及的干预措施。环磷酰胺（CTX）因其强大的调节T细胞同种异体反应性的能力，成为满足这一未满足临床需求的有希望的候选药物。 方法 研究设计与患者群体 本研究是一项在血液病医院进行的回顾性、单中心研究。纳入了2018年1月至2023年11月期间接受CTX作为二线或后线治疗的50例SR肝脏aGVHD患者。纳入标准为allo-HSCT后发生SR肝脏aGVHD的患者，不限基础疾病或供者类型。肝脏aGVHD根据MAGIC标准进行生化定义：经典变异型要求总胆红素≥2 mg/dL，而肝炎样变异型的特征是ALT/AST > 5倍正常值上限（ULN）。SR状态定义为在大剂量皮质类固醇（≥2 mg/kg/天甲泼尼龙）治疗3天内疾病进展或7天内无改善。在CTX开始时若存在疾病复发、未控制的感染或严重合并症的患者被排除。通过严谨的鉴别诊断流程排除了其他肝脏疾病。对照组由同期在同一中心接受BAT作为二线治疗的82例SR肝脏aGVHD患者组成。研究获得医院伦理委员会批准，并遵循赫尔辛基宣言。 治疗程序 CTX的目标剂量为400 mg/周（通常为6-8 mg/kg）。对于基线血细胞减少（ANC < 1.0 × 109/L 或 PLT < 20 × 109/L）的患者，采用分次给药（200 mg，每周两次）或降低起始剂量。CTX中位给药次数为4次（范围：1-12）。若发生4级血液学毒性且不能归因于原发病，则暂停治疗。CTX可单药使用或与其他药物（如鲁索替尼、间充质干细胞、巴利昔单抗或抗CD25单克隆抗体等）联合使用。治疗持续至获得总体缓解（OR）、发生不可接受的血液学毒性或未观察到临床获益。常规使用美司钠预防出血性膀胱炎。在BAT组中，患者接受不包含CTX的最佳可用疗法，包括鲁索替尼、间充质干细胞、巴利昔单抗、抗CD25抗体或其组合。 终点与结局评估 研究的主要终点是第28天的总体缓解率（ORR），包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）率。次要终点包括第56天的持续ORR、总生存期（OS）、无失败生存期（FFS）、非复发死亡率（NRM）、血液系统恶性肿瘤复发以及安全性。根据肝脏aGVHD的临床亚型评估治疗反应：对于经典变异型，反应通过总胆红素水平的变化来定义；对于肝炎样变异型，反应主要通过血清转氨酶的恢复来评估。 统计分析 使用R 4.2.3和GraphPad Prism 9.5.0进行数据分析。连续变量采用t检验或Wilcoxon秩和检验；分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验。基于年龄、供受者性别匹配、供者类型、预处理方案、GVHD预防和肝脏aGVHD严重程度，使用“MatchIt”包进行1:1最近邻法的倾向评分匹配（PSM）。OS采用Kaplan-Meier法估计，并用对数秩检验比较。采用Cox比例风险模型进行OS和FFS的单变量和多变量分析。复发和NRM采用竞争风险模型分析，组间比较采用Fine-Gray检验。 结果 基线特征 本研究共纳入50例接受CTX治疗的患者（中位年龄34岁，女性占36.0%）。其中，46例（92.0%）为血液系统恶性肿瘤，接受了清髓性预处理（MAC）；4例（8.0%）再生障碍性贫血患者接受了减低强度预处理（RIC）。所有患者均接受外周血干细胞（PBSC）移植。所有患者的GVHD预防均包含环孢素A或他克莫司及短疗程甲氨蝶呤。值得注意的是，本队列中未使用移植后环磷酰胺（PTCy）作为GVHD预防方案。42例（84.0%）患者被诊断为经典变异型肝脏aGVHD，其中30例（71.4%）为3-4级严重程度；8例（16.0%）为肝炎样变异型aGVHD。34.0%的患者将CTX作为二线治疗，66.0%作为三线或后线治疗。鉴于肝脏aGVHD严重程度的异质性，对经典变异型患者进行了PSM，最终匹配了35对患者。匹配后，两组基线特征均衡。与BAT组相比，CTX启动较晚（从中位肝脏aGVHD诊断到开始治疗的天数：8天 vs. 2天，P < 0.001），且更多被用作后线治疗（中位治疗线数：3线 vs. 2线，P < 0.001）。 治疗反应与长期临床结局 CTX治疗的中位持续时间为21.5天。在接受中位累积剂量1000 mg的CTX治疗后，第28天，50例患者中有35例（70.0%）达到OR，包括20例（40.0%）CR和15例（30.0%）PR。中位起效时间为15天。肝炎样变异型患者比经典变异型患者更可能获得CR（75.0% vs. 33.3%，P = 0.042）。CTX组第56天的持续ORR为66.0%。在匹配队列中，CTX组与BAT组在第28天的ORR（65.7% vs. 62.9%，P = 0.803）和第56天的持续ORR（60.0% vs. 60.0%，P = 1.000）方面均无显著差异。在仅限三线治疗患者的亚组分析中，CTX组的反应率略高于BAT组，但差异无统计学意义。中位随访时间为2.7年。所有接受CTX治疗患者的估计3年OS率为36.9%。CTX治疗后获得OR的患者比无反应者（NR）具有显著更好的OS和FFS。3年累积复发率为4.3%，3年NRM为56.5%。在50例患者中，最终有30例（60.0%）死亡。主要死因是感染（36.6%），其次是aGVHD（23.3%）。在匹配队列中，CTX组与BAT组在3年OS、FFS、复发和NRM方面均未观察到显著差异。 预后因素 为了探索CTX治疗患者的预后因素，进行了单变量和多变量分析。在多变量分析中，aGVHD累及胃肠道（GI）与较差的OS显著相关（HR 3.16，P = 0.033）。在FFS分析中也观察到类似趋势。女性似乎是较有利的因素，尽管差异无统计学意义。在包括CTX和BAT组患者的PSM后队列中进行的分析结果一致，3-4级肝脏aGVHD是OS和FFS的潜在不良预后因素。 安全性 在CTX给药后28天内，血液学毒性是最常见的不良事件，50例患者中分别有35例（70.0%）和31例（62.0%）发生贫血和中性粒细胞减少。29例患者（58.0%）报告了3-4级贫血，22例（44.0%）为3-4级血小板减少，18例（36.0%）为3-4级中性粒细胞减少。感染性并发症也很常见，影响了38例患者（76.0%）。最常见的是巨细胞病毒（CMV）感染，见于25例患者（50.0%），其次是肺部感染（14例，28.0%）。亚组分析显示，起始剂量（400 mg vs. 200 mg）对3-4级血液学毒性或CMV再激活的发生率无显著影响。与BAT组相比，CTX并未显著增加28天内不良事件的发生率。两组在中性粒细胞减少、贫血或巨细胞病毒感染的发生率上均无统计学差异。 讨论 移植后肝脏功能障碍发生在大约50%至80%的allo-HSCT患者中，肝脏aGVHD是导致此并发症和决定NRM及较差OS的主要因素。标准的一线大剂量皮质类固醇激素治疗，在肝脏aGVHD中，尤其是在晚期阶段，疗效欠佳。包括鲁索替尼在内的多种二线药物被使用，但肝脏通常是aGVHD累及器官中反应最差的。本研究探讨了CTX在SR肝脏aGVHD中作为挽救治疗的临床应用价值。在50例接受CTX治疗的患者中，第28天ORR达到70.0%，CR率为40.0%。考虑到66.0%的患者将CTX作为三线或后线治疗，这一结果令人瞩目。在PSM分析中，CTX与BAT在多个终点上显示出相似的疗效。然而，CTX队列治疗延迟中位数为6天，且包含更高比例的后线治疗患者，这表明CTX即使在晚期和难治性情况下仍保持临床活性。研究进一步观察到，肝炎样变异型患者的CR率显著高于经典变异型。肝炎样变异型以显著的转氨酶升高为特征，在标准分级系统中代表性不足，其病理上表现为明显的小叶坏死性炎症，可能对CTX介导的细胞毒性和免疫调节作用更敏感。本研究中74%的患者合并GI受累，这在多变量分析中与较差的OS相关。GI损伤会破坏黏膜完整性，加剧全身炎症，可能削弱免疫抑制治疗的反应。3年NRM为56.5%，与BAT组相当，这可能反映了疾病晚期状态、干预延迟和多器官受累频繁。CTX总体耐受性良好。骨髓抑制是最常见的毒性，但发生率与BAT组无显著差异。CMV再激活发生在50.0%的患者中，但可管理。在安全性分析中，未观察到严重不良事件存在显著的剂量-反应关系。本研究存在一些局限性，包括回顾性、单中心设计、样本量有限，特别是肝脏aGVHD表型亚组。此外，分析仅聚焦于肝脏aGVHD，CTX对肝外SR-aGVHD是否具有临床意义的效果值得进一步研究。需要前瞻性、多中心、大样本量的试验来确定CTX的治疗作用、优化给药策略并评估其在联合方案中的潜力。 结论 总之，CTX是SR肝脏aGVHD一种可行、耐受性良好且可及的挽救治疗选择，值得在未来治疗策略中予以考虑。

点击上方蓝字关注我们 国家药监局药品审评中心（CDE）联合清华大学团队在《Nature Reviews Drug Discovery》发表的综述文章中有统计：截止2025年第二季度，中国干细胞治疗药物有11种正在审查IND(新药临床试验申请)，44 种IND已批准但临床试验尚未开展，87 种处于探索性临床试验中，3 种在进行确认性临床试验，1款已批准上市。 这并非简单的数量集合，而是一幅一幅勾勒出中国干细胞药物研发纵深与广度的战略蓝图。汉氏联合作为中国干细胞产业的先行者，今年实现了国内首次“细胞新药出海”的同时，又成功推动了两项自主研发的细胞新药获批IND。 一款新药从实验室走向患者的过程就如同万里长征。当一个新药决定进入临床试验时，需要提交IND申请，同时报送所有研究资料,要提供足够信息来证明药品在人体进行试验是安全的，以及证明针对研究目的的临床方案设计是合理的。 IND获批就是这万里长征至关重要的一步。截止当前，汉氏联合已有9款新药IND获批，处于行业领先地位。 01 药品名称：人胎盘间充质干细胞凝胶 适应症：糖尿病足溃疡 申请事项：治疗用生物制品 注册分类：1 类 申报阶段：临床 申请人：北京汉氏联合生物技术股份有限公司 受理号： CXSL1800117 02 药品名称：脐带间充质干细胞 适应症：重度下肢缺血 申请事项：创新治疗药物临床 申请人：法国汉氏联合法国子公司 欧盟药品注册号：2018-004563-31 03 药品名称：注射用间充质干细胞（脐带） 适应症：难治性急性移植物抗宿主病 规格：2 ×10^7细胞/5ml/袋  申请事项：治疗用生物制品 注册分类：1 类 受理号：CXSL1800101 04 药品名称：注射用间充质干细胞（脐带） 适应症：慢加急性（亚急性）肝衰竭 申请事项：治疗用生物制品 注册分类：1 类 受理号：CXSL2000335 05 药品名称：注射用间充质干细胞（脐带） 适应症：急性呼吸窘迫综合征 申请事项：治疗用生物制品 注册分类：1 类 受理号：CXSL2100056 06 药品名称：注射用间充质干细胞（脐带） 适应症：外伤性脊髓损伤 申请事项：治疗用生物制品 注册分类：1 类 受理号：CXSL2200553 07 药品名称：注射用间充质干细胞（脐带） 适应症：急性缺血性脑卒中 申请事项：治疗用生物制品 注册分类：1 类 受理号：CXSL2300760 08 药品名称：注射用间充质干细胞（脐带） 适应症：难治性急性移植物抗宿主病（aGvHD)儿童患者 申请事项：治疗用生物制品 注册分类：1 类 受理号：CXSL2500661 09 药品名称：注射用间充质干细胞（脐带） 适应症：糖尿病肾脏病 申请事项：治疗用生物制品 注册分类： 1 类 申报阶段：临床 申请人：天津昂赛细胞基因工程有限公司 受理号： CXSL2500771 在这个被称为“干细胞行业元年”的2025年，手握九张IND“通行证”的汉氏联合，已经驶入了创新转化的快车道。这九项IND许可，如同九块坚实的基石，不仅构筑了企业自身强大的产品管线与研发护城河，也在一定程度上映射了中国干细胞药物研发从跟跑到并跑再到领跑的演进轨迹。 每一个新药临床试验申请批件的背后，都代表着对一个未满足临床需求的回应。随着这些临床研究的深入推进与未来潜在产品的上市，汉氏联合会持续深耕细胞领域，将从研发阶段的“潜力地图”，演变为惠及全球患者的“生命图谱”，为中国乃至世界的再生医疗产业，注入强大的希望之光。 【声明】 1.本文旨在科普细胞类知识，进行学术交流分享，了解行业前沿发展动态，不作为官方立场，不构成任何价值判断，不作为相关医疗指导或用药建议，无任何广告目的，非进行产品贩卖，仅供读者参考。 2.本账号文章可能包含购买的版权图片，转载请谨慎。 3.本账号转载的图文视频等内容若涉及版权等问题，请联系我们及时处理删除。 汉氏联合可为您提供专业的细胞技术服务：胎盘脐带源干细胞存储、免疫细胞存储、检验检测、CDMO技术服务等，在全国布局了7个临床级细胞库，通过了ISO9001:2015国际质量体系认证，汉氏联合实验室通过CMA资质认定，2个实验室拥有CNAS认证，并且有9款自主研发的干细胞I类新药通过中国和法国药监局临床试验默示许可。以韩忠朝院士为首的科研团队发表论文600余篇，在国际SCI杂志发表300余篇。主编参编中英文专著20部。同时，公司承担政府支持的重大项目研究，拥有几十项细胞相关专利技术。全国设立多个研发平台，涵盖工程实验室、研究中心、院士专家工作站、博士后工作站、高校联合实验室等，致力于细胞技术造福人类健康，提升人类生命质量。