CpG1018

疫苗市场又一大单品赛道开始降温。 近期，全国多地疾控中心都推送了带状疱疹疫苗接种惠民福利。国内两款已获批的带状疱疹疫苗大减价，GSK的进口重组带状疱疹疫苗（商品名：欣安立适/Shingrix®）第二剂免费；国产百克生物的带状疱疹减毒活疫苗（商品名：感维）3-8折出售。 带状疱疹疫苗是全球销售额前十大疫苗产品，Shingrix®从2018年在全球上市以来销售收入超千亿元人民币，Shingrix重组带状疱疹疫苗的保护效力可以达到90%以上，相较于减毒活疫苗实现大幅提升，2024年全球销售额超过40亿美元。 但在国内市场，带状疱疹疫苗却未能一飞冲天。国内带状疱疹疫苗市场早期销售曾势如破竹。GSK的Shingrix®2020年在国内上市，2021年销售额达6亿元，2022年超12亿元；百克生物带状疱疹减毒活疫苗2023年获批时，首年9个月销售额就达到了8.8亿元。 但2024年，市场增长开始乏力，GSK财报提到Shingrix®中国市场销售下滑，百克生物带状疱疹减毒活疫苗2024年销售额降到了2.5亿元。 带状疱疹疫苗需求端已经呈现收缩态势，但供给端还有大量企业涌入。国内还有30多个带状疱疹疫苗在排队等待获批上市。据业内人士透露，一款带状疱疹疫苗从研发到上市需要花费数亿。国内企业重金押注的带状疱疹疫苗，能否再度勃发？ 01 带状疱疹疫苗为什么卖不动？ 超过30家企业布局带状疱疹疫苗，首先是看重其临床价值，它可以预防病程极为痛苦的带状疱疹。 带状疱疹是由在体内休眠的水痘带状疱疹病毒(VZV)再激活引起的病症，该病毒与导致水痘的病毒相同。当个人对VZV的免疫力由于衰老或免疫抑制等因素而减弱时，通常会发生这种再激活，主要影响老年人。该疾病的症状包括疼痛、全身不适、发烧、寒战、肌肉酸痛、头痛、搔痒、麻木及明显的皮疹。带状疱疹痊愈后，病毒可在背根神经节及颅神经节内长期处于非活性状态，可能长达数十年。 图片来源：腾讯医典 这种疼痛等级可达十级的疾病在中老年群体中并不罕见，根据绿竹生物招股书数据：在50岁以上人群中，于2021年，中国、美国和欧洲的新带状疱疹病例分别达到390万例、110万例及200万例。 重组带状疱疹疫苗凭借90%以上的保护效力，获批之后就成为爆款。Shingrix®于2017年10月在美国获批，Shingrix®在美国获批后凭借高保护效力取代了旧产品，目前是美国唯一商业化的带状疱疹疫苗。Shingrix®获批后，美国50岁及以上人群的接种率由2017年的0.1%增至2021年的26.8%。带状疱疹疫苗市场规模也稳定在17亿美元左右。 但在中国，重组带状疱疹疫苗获2020年上市以来，根据相关数据，截至2024年9月，我国25个省份40岁及以上成年人带状疱疹疫苗接种率仅为0.79%。 为什么带状疱疹疫苗在国内市场卖不动？业内人士分析认为有三大因素限制了国内带状疱疹疫苗市场放量： 第一价格偏高限制了老年群体的接种意愿。目前，国产带状疱疹减毒活疫苗（百克生物）定价约1375元/支，进口重组带状疱疹疫苗（GSK）两剂次合计约3260元。由于尚未纳入国家免疫规划，接种费用需全额自费，对消费能力有限的老年人而言负担较重。相比之下，美国的Shingrix®每剂约120美元，Shingrix®由美国联邦医疗保险D部分涵盖，大幅减轻了患者接种疫苗的经济负担，而Medicaid则覆盖了美国约三分之二州郡的50岁以上人群接种Shingrix®，大幅降低了接种门槛。 第二，老年群体对带状疱疹及疫苗的认知不足。尽管企业和公共卫生机构不断加强科普，但要精准触达老年群体仍存在难度。为弥补这一缺口，部分企业将带状疱疹疫苗定位为“孝心疫苗”，通过向认知能力更强、支付能力更高的年轻人开展宣传，从而带动老年人接种。这一策略在早期确实提升了疫苗的知晓度，但整体认知水平仍有待提高。 其次在美国，疫苗接种较为便利，Shingrix在多家大型连锁药店、诊所和医院都可以接种，‌CVS Pharmacy‌、‌Walgreens‌和‌Walmart‌等药房都提供便捷的接种服务。 总的来看，Shingrix®能够在美国快速渗透，成为全球疫苗前十大单品，离不开由于极为突出的免疫效果带来的市场独家地位、医保覆盖和便捷的接种条件。而国内带状疱疹疫苗市场后续增长乏力，则是由于疾病认知不足、老年群体消费力有限、产品竞争等多方面因素影响。 03 多家企业涌入带状疱疹疫苗背后原因？ 带状疱疹疫苗赛道市场增速已经放缓，但供给端还在持续涌入。国内等待上市的带状疱疹疫苗候选产品多达30多个。 国内带状疱疹疫苗临床进度（数据来源于网络，如有遗漏，欢迎联系指正）数据来源：药时空 国内超30家企业布局这一赛道背后有着产业规律。技术门槛相对可控、老年疫苗矩阵的战略布局、以及Shingrix示范效应与资本推动共同驱动了这一波布局。 业内人士分析到：“首先，从研发技术与成本经济角度看，带状疱疹疫苗的抗原设计及细胞株构建难度相对较低，重点在于所匹配的佐剂；同时，重组带状疱疹疫苗采用CHO细胞株，和抗体药所用的细胞株类似，国内有很多成熟的CDMO产业链可以承接相关外包服务，降低了企业进入门槛。 其次，从战略布局上看，有的企业已经布局了23价肺炎球菌疫苗、四价流感疫苗这一类面向老年群体的疫苗，将带状疱疹疫苗纳入产品矩阵，可以借助既有渠道实现协同放量。” 第三，GSK Shingrix的商业成功形成了强烈的示范效应，GSK作为带状疱疹疫苗产品的龙头，其带状疱疹疫苗从2018年在全球上市以来销售收入超千亿元人民币，年销售峰值超40亿美元。高回报预期吸引资本与初创公司蜂拥进入，形成管线快速扩张的局面。 03 国产企业能否凭借创新突围？ 从技术路线上看，国内企业以重组蛋白技术路线和mRNA技术路线为主。减毒活疫苗路线有企业选择退出，万泰生物战略性地放弃研发其减毒活带状疱疹疫苗，因为Ⅱ期临床试验结果表明其保护效果不及Shingrix®。 国产候选产品的两大切入点是更好耐受性与更具竞争力的定价。目前国内获批的重组带状疱疹疫苗Shingrix®注射后，绝大多数受试者会在注射部位出现暂时性结节或需要很长时间才能消退的结节以及注射部位疼痛。 国产企业通过疫苗佐剂创新，降低带状疱疹疫苗接种反应。例如，临床进度领先绿竹生物和迈科康生物。绿竹生物LZ901采用与Shingrix®不同的抗原结构及使用不同佐剂的配方。LZ901中使用的氢氧化铝佐剂相关的不良反应发生率预计低于Shingrix®中使用的油性佐剂。绿竹生物公布的LZ901头对头研究临床数据显示，研究结果显示，与HZ/su疫苗（Shingrix®）相比，LZ901在50岁或以上成人中诱导出更优的细胞免疫原性和表现出更佳的安全性。与HZ/su疫苗(87.9%)相比，LZ901的不良反应发生率较低(41.1%)，且大多数报告的AE严重程度为轻度或中度。LZ901受试者中仅有一名报告了3级不良反应(0.7%)，而HZ/su疫苗的受试者中有九名(6.0%)。迈科康生物研制的重组带状疱疹疫苗采用CHO细胞表达的重组VZV糖蛋白E和公司自创的MA105佐剂系统。 通过疫苗佐剂创新降低接种反应也是全球巨头关注的方向。2025年12月，赛诺菲宣布收购Dynavax Technologies Corporation，后者重要的管线包括在研的带状疱疹疫苗。Dynavax的带疱疫苗Z-1018在初步临床中表现出与Shingrix相当的免疫原性，抗体和CD4 T细胞免疫均与Shingrix相当。且由于采用了专有的CpG-1018佐剂，Z-1018的耐受性显著优于Shingrix。 在定价上，国产重组带状疱疹疫苗定价相较于Shingrix®更低。绿竹生物招股书中数据显示，LZ901预计按每针约人民币500元至人民币800元的零售价定价。 民政部数据显示，截至2024年底，我国60岁及以上老年人口已达3.1亿，占总人口的22%。随着公众对带状疱疹及其危害的认知不断提升，国产重组带状疱疹疫苗的接受度也在持续上升。在如此庞大的潜在目标人群中，带状疱疹疫苗的接种率仍处于较低水平，市场空间依然十分广阔。 更好的耐受性、更低的价格和较高的保护效力，预计国产重组带状疱疹疫苗上市后有望再撬动一部分市场。 总体来看，无论是HPV九价疫苗还是带状疱疹疫苗，国内市场都呈现出市场火热后放缓的演进轨迹。美国市场的成功路径难以被简单复制：美国产业高度集中，市场由辉瑞、GSK、默沙东、赛诺菲等少数巨头主导，且以单品驱动为特征——头部创新产品能迅速获得医保覆盖与大规模推广，从而在短期内实现放量并替代落后产品，随后市场进入稳定期。相比之下，中国市场参与者更多、格局更分散的态势，留给后来者的增量空间正在被不断压缩。 这对国产企业提出了更高要求，产品上市不仅要拼速度，还有要差异化创新和商业化运营能力，才能在分散且竞争激烈的国内市场中获得可持续增长。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。 动脉网，未来医疗服务平台

12月24日，赛诺菲宣布将收购上市疫苗公司 Dynavax Technologies，Dynavax 的核心技术围绕TLR激动剂作为疫苗佐剂，目前拥有已上市的成人乙肝疫苗（HEPLISAV-B ®）和一款差异化的带状疱疹候选疫苗（Z-1018）。此次收购将 Dynavax 的疫苗与赛诺菲的研发能力和商业网络相结合，从而增强赛诺菲在成人免疫领域的实力。 Dynavax 的 TLR 激动剂疫苗佐剂 by TiPLab 木桃 Dynavax 目前拥有两款商业化产品：成人乙肝疫苗HEPLISAV-B®疫苗（重组乙型肝炎疫苗，佐剂型），该疫苗已在美国、欧盟和英国获批，用于预防 18 岁及以上成年人感染所有已知亚型的乙型肝炎病毒和 CpG 1018®佐剂。 Dynavax 的带状疱疹疫苗候选产品Z-1018目前处于 1/2 期临床开发阶段。 Dynavax的重点技术是开发基于Toll 样受体（TLR）激动剂作为佐剂，与疫苗中的特定抗原结合使用，以帮助刺激针对该抗原的免疫反应。Dynavax 已鉴定出专有的合成寡核苷酸（即，短 DNA 片段），能够选择性地、高效地激活Toll样受体。 TLR是一类跨膜蛋白，表达于树突状细胞和其他固有免疫细胞上，通过激活特定的 TLR，可以刺激和控制特定类型的固有免疫反应，进而增强适应性免疫反应。 其领先的产品CpG 1018 佐剂是TLR9 激动剂，TLR9 只在少数几种关键免疫细胞类型（主要是树突状细胞）中表达，从而可以实现靶向激活。此外，Dynavax 正在开发能够激活TLR7 和 TLR8 的激动剂，助力 Dynavax 开发出高效疫苗。 CpG 1018 佐剂是一种含有未甲基化 CpG 基序的合成寡脱氧核苷酸（CpG ODN），由 22 个核苷酸的硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸组成，序列为5’-TGACTGTGAACGTTCGAGATGA-3’。CpG 1018可以模拟细菌和病毒的遗传物质，从而选择性激活 TLR9，诱导T 辅助 (Th1) 极化的 CD4 T 细胞反应，并增加多功能抗体的产生。Dynavax还与多家合作伙伴基于 CpG 1018 佐剂共同开发疫苗产品，比如，新冠疫苗。 参见：官网 HEPLISAV-B 特点是只需在一个月内接种两剂，与其他乙肝疫苗（需在六个月内接种三剂）相比，能够更快地达到较高的血清保护水平。预计到 2030 年，HEPLISAV-B 在美国的收入将超过 9 亿美元。 HEPLISAV-B 是一种成人乙型肝炎疫苗，由纯化的乙型肝炎表面抗原 HBsAg 与 CpG 1018佐剂在磷酸盐缓冲盐溶液中配制而成，以增强免疫反应。HEPLISAV-B 是一种预充式注射剂，适用于 18 岁及以上成年人，用于预防乙型肝炎病毒感染。 乙肝病毒的传染性比艾滋病毒高出100倍，而且传播还在不断增加。乙肝病毒在体外至少可以存活7天。在此期间，病毒仍然具有感染能力。世卫组织估计，2022 年全球约有 2.54 亿人患有慢性乙型肝炎，同年约有 110 万人死于乙型肝炎，其中大部分死于肝癌。 在专利组合上，Dynavax的核心产品（即，HEPLISAV-B疫苗和CpG 1018佐剂）没有活性成分专利保护，目前商业化产品和在研产品主要依赖大量涉及含有TLR激动剂或拮抗剂的组合物、其用途和工艺专利，这些专利涵盖疫苗、肿瘤免疫等场景。 据Dynavax披露，截至2024年12月31日，共有包括多于65件已授权专利（其中包括多于20项US专利和45项US以外的专利）以及多于130件由Dynavax独家拥有或与合作者共同拥有的在审专利申请。 目前有3件已授权US专利涵盖HEPLISAV-B疫苗的相关用途，将于 2032 年到期； 部分专利申请涉及CpG 1018和在研带状疱疹疫苗、COVID-19疫苗、鼠疫疫苗的组合物和使用方法。 部分专利和专利申请涉及已终止的疫苗项目和肿瘤免疫项目。 * 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。 © 作为一家专业服务公司，TiPLab坚持原创的系统的研究，注重系统性知识积累与专业影响力。欢迎读者个人分享转发，各专业平台媒体如需转载请联系TiPLab获得授权。  TiPLab提供基于研究的核心知识产权服务 FTO：技术商业化实施的侵权风险防范 TiPLab通过对细分技术领域内核心技术和重要专利的长期研究，结合自身在数据检索和分析方面的专长，致力于帮助客户深入了解、积极应对潜在的专利侵权风险。 Due Diligence：商业活动中的知识产权尽职调查 在企业许可交易、融资、并购、上市等过程中，TiPLab帮助企业和投资方了解目标技术/产品的专利保护强度及产品商业化过程中潜在的专利侵权风险，从而为商业谈判和决策提供支持依据。 Patenting：全球范围内高价值专利资产的创设 TiPLab熟知全球主要国家和地区的法律实践和细分领域内的前沿技术进展情况，通过前瞻性的专利布局策略，帮助客户通过创设有价值的专利资产而获取、保持和巩固独特的竞争优势。