Mild cognitive disorder

日本东京 2025年1月17日 /美通社/ -- 卫材和渤健宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理仑卡奈单抗（lecanemab-irmb）（美国商品名：LEQEMBI ® ，中国商品名：乐意保 ® ）皮下自动注射（SC-AI）周维持剂量的生物制品许可申请（BLA）。仑卡奈单抗用于治疗阿尔茨海默病（AD）引起的轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默病（统称为早期AD）。PDUFA（处方药用户收费法案）的审评日期设定在 2025年8月31日。 该生物制品许可申请（BLA）是基于Clarity AD（研究301）开放标签扩展（OLE）的数据以及观察数据的建模。若获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，仑卡奈单抗将成为一种可在家中使用自动注射器 (AI) 给药的抗淀粉样蛋白疗法，且注射过程预计平均耗时15秒。作为正在审查的每周360毫克维持剂量治疗方案的一部分，已完成每两周静脉注射（IV）起始阶段的患者将接受每周剂量给药，该剂量有望维持临床和生物标志物疗效。 阿尔茨海默病（AD）是一个持续进行的神经毒性过程，始于斑块沉积之前，并在其后继续发展 [1,2,3] 。仑卡奈单抗通过持续清除原纤维和快速清除斑块对抗AD。通过持续给药，仑卡奈单抗可清除高毒性原纤维，即使Aβ斑块已从大脑中清除，原纤维仍会继续对神经元造成损伤。在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC2024）上公布的三年长期用药数据 [4] 表明，早期并持续的治疗即使在脑内斑块被清除后，亦可能延长治疗的益处。 SC-AI 预计将简单易用，便于患者及其护理伙伴使用，并可减少患者到医院或输液场所就诊的次数以及静脉注射的护理需求，这将使患者更容易继续维持用药，并有助于进一步简化 AD 的治疗路径。 仑卡奈单抗已在美国、日本、韩 国、以色 列、阿联酋、英国（北爱尔兰除外）、墨西哥、和 中国澳门、香港与内地 获得批准，并已向包括欧盟（EU）在内的17个国家和地区提交上市申请，并于2024年11月收到了欧洲药品管理局的批准建议。2024年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）受理了静脉维持剂量（IV）的补充生物制剂许可申请（sBLA），PDUFA（处方药用户收费法案）的审评日期设定在2025年1月25日。 仑卡奈单抗的全球开发和注册申请由卫材主导，而产品则由卫材和渤健共同商业化和推广。其中，卫材拥有最终决策权。 参考文献 LEQEMBI (lecanemab-irmb) injection, for intravenous use [package insert]. Nutley, NJ : Eisai Inc. Iwatsubo T, Irizarry M, van Dyck C, Sabbagh M, Bateman RJ, Cohen S. Clarity AD: a phase 3 placebo-controlled, double-blind, parallel-group, 18-month study evaluating lecanemab in early Alzheimer's disease. Presented at: CTAD Conference; November 29-December 2, 2022 ; San Francisco, CA. Hampel H, Hardy J, Blennow K, et al. The amyloid-β pathway in Alzheimer's disease. Mol Psychiatry. 2021;26(10):5481-5503. Eisai presents long-term administration data of lecanemab at the Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2024. Available  at: https://www.eisai.co.jp/ir/library/presentations/pdf/4523_240731_1.pdf ECN-2025-0007

2025年刚开始，强生就放出大招，斥资146亿美元收购专注于开发中枢神经系统（CNS）疾病治疗药物的Intra-Cellular Therapies公司。 需要注意的是，这已经不是MNC巨头第一次重金押注CNS领域。早在2023年12月，百时美施贵宝（BMS）以140亿美元收购了Karuna、艾伯维以87亿美元收购了Cerevel。 如今轮到强生重金押注，能否再次引爆CNS药物研发的热情？ 1 为何重金收购？ 强生之所以重金收购CNS制药商Intra-Cellular，可以归纳为以下几个方面： 其一，Intra-Cellular“来头不小、价值很大”：由诺贝尔奖得主Paul Greengard在2001年创立，并于2014年在纳斯达克上市，之后随着首款药物卢美哌隆（Lumateperone，商品名：Caplyta）保持稳健增长，股价也水涨船高，成为市值超百亿美元的中大型Biotech公司。 Caplyta是引进自BMS的多靶点抗精神病药物（一种每日一次的口服疗法），已分别在2019年、2021年获批用于成人精神分裂症、成人双相抑郁。自上市以来，Caplyta持续快速放量，2023年销售额实现同比大幅增长86%至4.62亿美元，预计2024年有望达到近7亿美元。 目前，Caplyta还在探索儿科适应症、长效注射方案，并向FDA提交了辅助治疗重度抑郁症（MDD）的补充新药申请，有望成为过去15年中首个获批治疗MDD及双相I型和II型抑郁症状的药物。鉴于MDD的潜在患者人数更庞大，Mizuho预测该适应症的销售峰值达13亿美元。 其二，由于CNS领域患者数量众多，使得斩获多个适应症的Caplyta展现出巨大潜力，强生预计该药峰值年销售额将达到50亿美元。 MNC巨头之所以会重金押注CNS药物赛道，正是由于患者数量庞大。据统计，全球有超过10亿人（即每8人中就有1人）患有神经精神或神经退行性疾病，其中美国抑郁症辅助治疗市场约有2100万患者，是精神分裂症的8倍，是双向情感障碍的2倍。 Intra-Cellular的产品管线 图片来源：Intra-Cellular官网 其三，Intra-Cellular拥有与众不同的产品组合，既可补充强生在CNS领域的产品线，也可填补其重磅药物“专利悬崖”带来的空缺。 事实上，强生单品销售额前十的药物面临专利到期的困境，包括Stelara、Simponi、Darzalex，同时CNS药物的研发困境也有待突破，此前已有多款药物研发失利。 而Intra-Cellular的候选药物颇具看点，包括ITI-1284（Ⅱ期）、治疗帕金森病的PDE1抑制剂Lenrispodun（ITI-214）、PDE抑制剂ITI-1020（癌症免疫疗法），以及用于疼痛和情绪障碍的ITI-333、治疗情绪和其他神经精神疾病的ITI-1549。 其中，临床进度最快的ITI-1284是Caplyta的氘化形式，针对适应症包括广泛性焦虑症、阿尔茨海默病。据统计，美国约680万成年人患有广泛性焦虑症，约600万成年人患有阿尔茨海默病。 往更深层次看，重金收购Intra-Cellular给强生带来的意义还不止于此。 2 强生的大招 由于患者数量庞大、市场空间广阔，CNS赛道已成为MNC巨头的必争之地。而强生也是长期致力于神经科学领域。 只不过，相比肿瘤和自免两大支柱板块，神经科学业务的体量还不够大。2024上半年，强生的神经科学业务实现营收35.85亿美元，同比下滑0.3%，同期肿瘤业务同比增长16.4%至99.04亿美元、免疫业务同比增长4.2%至89.69亿美元。 肿瘤和自免业务表现出色，得益于Stelara（乌司奴单抗）和Darzalex（达雷妥尤单抗）两款半年销售额超50亿美元的重磅炸弹药物，以及接棒产品Tremfya（古赛奇尤单抗）、与传奇生物合作的BCMA CAR-T疗法Carvykti（西达基奥仑赛）保持稳健增长。 此外，强生近年来的布局方向也是集中在肿瘤和自免两大领域，通过频繁的收购和引进，囊括了不少潜在重磅候选药物，储备了梯队合理的管线。 相较之下，神经科学业务的收入主要来自长效精神分裂症药物帕利哌酮Invega Trinza/Trevicta、注意缺陷与多动障碍（多动症）药物Concerta，以及艾司氯胺酮鼻喷雾剂（Esketamine，Spravato）。其中，Esketamine增长势头迅猛，2023年销售额同比增长84.22%至6.89亿美元。 Esketamine是50年来首个新机制抗抑郁药，最早于2019年获FDA批准上市，适应症为联合口服抗抑郁药物治疗难治性抑郁症，之后又在2020年获批联用口服抗抑郁药治疗患有急性自杀意念或行为的成人重度抑郁症（MDD）。强生CEO在2024年JPM 会议表示，Esketamine 2027年销售峰值有望超过分析师预期，最高可能达到50亿美元峰值。 现如今，强生已将神经科学业务摆在了重要位置，在2024年进行了大规模重组，宣布逐步缩减其创新制药业务的心血管和代谢部门，将药物研发重点集中到肿瘤学、免疫学、神经科学三大治疗领域。 尤其近期以146亿美元收购Intra-Cellular，更是透露出强生的雄心壮志。正如公司董事长兼首席执行官华金・杜阿托表示：“此次收购进一步使我们的产品组合与众不同，成为强生公司短期和长期战略增长的催化剂，为患者、医疗系统和股东带来巨大价值。” 目前，除了Intra-Cellular的产品组合，强生在CNS领域还布局了其他管线，包括Esketamine新适应症的拓展，以及开发重度抑郁症药物Aticaprant（已处于III期临床）。其中，Aticaprant是一款KOR或kappa阿片受体抑制剂，强生预计其销售额峰值达10亿-50亿美元。 2024年7月，强生向FDA递交了Esketamine新适应症的上市申请，单药用于治疗成人难治性抑郁症（TRD）。根据IV期TRD4005临床研究结果显示，在首次使用Esketamine后的24小时内，蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）总分迅速发生变化，并至少持续4周。 3 CNS赛道火爆 重金押注CNS赛道的不止强生，还有BMS、艾伯维等MNC巨头。 2023年12月，BMS以140亿美元收购Karuna，拿下了70年来精神分裂症First in Class新药Cobenfy（KarXT）。目前，KarXT已经于2024年9月获FDA批准上市，成为数十年来首个获FDA批准用于治疗精神分裂症的新作用机制药物。 值得一提的是，再鼎医药拥有KarXT在大中华区的权益，此前已于2024年第四季度向中国NMPA递交了用于精神分裂症的监管申请，有望于2025-2026年获批上市。另外，基于庞大的患者数量和CNS药物的临床价值，行业媒体Evaluate预计KarXT到2030年销售额有望超30亿美元。 无独有偶，投资公司Jefferies也预计礼来的阿尔茨海默病新药Donanemab，在巅峰时期的年销售额接近30亿美元。 这意味着，上述两款潜在重磅药物，加上强生的两款潜在重磅炸弹，已经足以印证CNS药物赛道的爆品潜质和巨大的市场诱惑力。 目前，礼来的新一代抗Aβ单抗Donanemab（商品名：Kisunla）已于2024年7月获FDA批准上市，用于治疗早期症状性阿尔茨海默病（AD），包括AD所致的轻度认知障碍以及轻度AD，并于去年12月在国内获批上市。 然而不容忽视的是，CNS药物的研发之路并非坦途。 例如，艾伯维收购Cerevel而获得的Emraclidine，未能在两项针对精神分裂症的II期研究中达到预期终点，导致87亿美元打了水漂；近日，勃林格殷格翰宣布其在研GlyT1抑制剂lepertin治疗成人精神分裂症认知障碍的Ⅲ期研究失败，未能达到主要终点和关键次要终点。 不过，艾伯维并未放弃，在去年10月又以14亿美元收购Aliada，拿下处于Ⅰ期临床的潜在BIC阿尔茨海默病疗法ALIA-1758；同期，灵北制药也以26亿美元收购Longboard Pharmaceuticals，拿下治疗癫痫的新型5-HT2C受体激动剂Bexicaserin。 值得一提的是，在CNS领域有深度布局的本土药企绿叶制药，近期也传出了好消息：自研的新一代抗精神病药物LY03020获FDA批准开展临床试验，拟用于治疗精神分裂症。 LY03020基于绿叶制药新分子实体/新治疗实体技术平台开发，是全球首个痕量胺相关受体1（TAAR1）和5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）双靶点激动剂。临床前研究已表明，LY03020可显著改善精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍，且未见明显的EPS和体重增加、糖脂代谢异常等代谢综合征风险。 — 结语 — 尽管CNS药物研发充满挑战，但MNC巨头的连番重金押注，再次点燃了CNS药物赛道的热情。 尤其对于强生，此次收购不仅彰显了其在神经科学领域的战略眼光和决心，还为其带来了多款潜在重磅药物。未来强生的神经科学业务能否追上肿瘤和自免业务，我们拭目以待。 参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.方正证券研报 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

关注小药说药，一起成长！ 前言 阿尔茨海默病（AD）是导致老年人认知障碍的最常见疾病。然而，即使在专门的记忆诊所，临床医生也很难将AD患者与其他类型的痴呆症（如额颞叶痴呆症、帕金森病（PD）相关痴呆症和血管性痴呆症）区分开来，导致AD患者的误诊率超过30%。AD的神经病理学诊断的关键病理是神经元中淀粉样蛋白-β（Aβ）的沉积和细胞内高磷酸化tau蛋白（p-tau）的聚集。因此，开发易于获得、可靠且具有成本效益的诊断工具对于AD的诊断至关重要，尤其是对于早期患者。 由中科大施炯教授、福建医科大学附属第一医院欧启水教授和福建医科大学附属协和医院陈晓春教授牵头，中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组和中华医学会检验医学分会共同制定的《阿尔茨海默病血液生物标志物——临床应用指南》，于2024年10月发表在《Medicine Plus》。 由于临床症状滞后于神经病理变化的时间长达一二十年，因此在认知障碍显现之前，大脑中可能已经存在大量的Aβ沉积物。因此AD神经病理变化的早期发现对于这些疾病修饰疗法（DMT）取得有效的临床疗效至关重要。最近的研究发现，血液中可以检测到诊断AD的生物标志物，如Aβ和p-tau，并且血液生物标志物水平的变化与脑病理变化具有一致性，表明血液生物标志物在AD临床诊断中具有可行性。中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组、中华医学会检验医学分会的专家们汇聚一堂，讨论了近年来的临床研究进展和国际共识，共同制定了本指南，以指导我国AD血液生物标志物的临床应用。 基于脑脊髓液和影像学生物标志物的AD临床诊断 在脑脊液中可以检测到Aβ和p-tau。在AD患者中，CSF中的Aβ42与Aβ40的比例会显著降低。结合淀粉样蛋白靶向正电子发射计算机断层扫描（PET）发现，脑脊液中Aβ的变化与脑内淀粉样蛋白沉积之间存在很强的相关性，脑脊液中的Aβ42或Aβ42/Aβ40在预测脑内Aβ沉积方面具有很高的准确性。翻译后修饰的tau蛋白，如几种磷酸化tau蛋白（包括p-tau181、p-tau205、p-tau217和p-tau231），仅在AD患者的CSF中显示出显著变化。与p-tau181相比，P-tau 217可以更好地区分AD痴呆与其他类型的痴呆，而微管结合区tau（MTBR tau）的水平与tau-PET结果和认知功能的相关性最强。国外已批准了几种Aβ PET示踪剂，如氟替美托。最近，氟贝他苯也获得了中国国家医药产品管理局（NMPA）的临床试验批准。总之，目前基于CSF和PET检测的成熟方法对AD病理具有良好的诊断能力。 综上所述，目前基于CSF和PET检测的成熟方法对AD病理具有良好的诊断能力，但由于侵入性（通过腰椎穿刺采集CSF）和PET成像探针的放射性等因素，这些检测方法的临床应用受到限制。 AD血液生物标志物的研究进展 血液中Aβ的检测 大脑中的Aβ可通过血脑屏障释放到血液中。目前，电化学发光技术、单分子免疫检测技术和免疫沉淀质谱法（IP-MS）在内的多种检测方法都可以检测血液中的Aβ。电化学发光技术和单分子免疫检测技术是在传统夹心检测法基础上的升级版。电化学发光技术在微孔板上捕获抗体，而单分子免疫检测技术则通过磁珠偶联检测抗体。与电化学发光技术和单分子免疫检测技术不同，IP-MS通过免疫沉淀方法富集样品中的目标蛋白质，并使用传统的蛋白质质谱技术检测样品浓度。由于使用的抗体或方法不同，这些检测方法检测淀粉样蛋白水平的能力也不同。在一项对检测血浆中Aβ的八种方法进行的头对头比较研究中发现，基于IP-MS的方法在预测CSF Aβ42/ Aβ40的异常变化方面表现最佳，其AUC为0.86。 虽然检测血液中的Aβ42/Aβ40可以在一定程度上预测大脑淀粉样病理的变化，但与脑脊液相比，血液中Aβ42/Aβ40的变化幅度要小得多。中国老龄化与神经退行性疾病倡议（CANDI）临床队列研究发现，AD患者脑脊液中的 Aβ42/Aβ40为0.05，而认知功能正常者为0.09，变化幅度超过40%。然而，在血液中，AD患者和正常人的Aβ42/Aβ40分别为0.05和0.06，幅度仅相差10%左右。这使得很难使用血液Aβ42/Aβ40作为诊断AD的生物标志物。淀粉样蛋白在大脑中的沉积发生在认知障碍发生的许多年之前，导致血液中Aβ42/Aβ40甚至会在认知发生明显变化之前就发生了变化。这有助于在认知正常的老年人群中识别出大脑中存在淀粉样蛋白病理变化但认知正常的个体，这些个体在未来可能有患AD的风险。因此，建立标准化、稳定的血液Aβ检测系统对诊断AD仍具有重要意义。 血液中磷酸化tau蛋白的检测 相对于血浆中Aβ的水平，血浆中磷酸化tau蛋白的水平较低，AD患者血浆中某些位点的磷酸化tau蛋白低于1 pg/mL。近年来，涌现出了多种新技术和合适的抗体对，可以使用单分子免疫检测技术、电化学发光技术和IP-MS方法检测血浆中的各种磷酸化tau蛋白（如p-tau181、p-tau217和p-tau231）。血浆中的这些磷酸化tau蛋白，与AD的病理特征（CSF中Aβ42/Aβ40比值的异常变化、脑淀粉样蛋白沉积和tau蛋白神经纤维缠结）密切相关。相比之下，在其他与tau蛋白有关的神经退行性疾病中，如进行性核上性麻痹和额颞叶痴呆，血浆中磷酸化tau蛋白的水平没有明显变化。因此，血浆中p-tau蛋白的存在可表明患者是否患有AD病变。 与血浆中Aβ42/Aβ40比值的微小变化不同，AD患者血浆中磷酸化tau蛋白的水平增加了2-4倍。在CANDI研究中，AD患者血浆中p-tau181的水平是认知功能正常者的两倍。p-tau217可在认知障碍的早期阶段区分Aβ阳性和Aβ阴性人群。不同形式的磷酸化tau蛋白在不同疾病阶段的变化幅度不同，因此对大脑病理变化的预测价值也不同。使用IP-MS方法同时检测血浆磷酸化tau蛋白的变化时发现，p-tau217、p-tau231和p-tau205比其他形式的磷酸化tau蛋白对脑病理学的预测能力更准确。例如，p-tau231出现在淀粉样蛋白开始积累的阶段，但在淀粉样蛋白积累后，变化变得不那么显著。这可能是由于磷酸化位点出现的时间点不同造成的。因此，在临床应用中使用不同形式的磷酸化tau蛋白进行早期筛查或疾病病理评估时，需要进行进一步的评估。 血液中的神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP） 神经退行性疾病患者（包括AD在内）大脑内星形胶质细胞通常处于异常激活的病理状态，表现为GFAP阳性星形胶质细胞的显著增加。这些活化的星形胶质细胞参与了神经元损伤过程以及与神经退行性疾病相关的病理过程，是一种神经炎症。尽管作为星形胶质细胞特征标志物的GFAP在许多神经退行性疾病患者的脑脊液中的水平发生了变化，但其在血液中的变化却与Aβ病理学密切相关。与血浆中的p-tau181相似，GFAP也能预测大脑中的淀粉样蛋白沉积。此外，已经发现，在Aβ阳性的认知正常个体中，血液中GFAP水平高的个体脑中tau病理的积累更快，这表明血液GFAP具有预测认知正常个体中tau病理的潜力。与GFAP相反，几丁质酶-3样蛋白1（YKL-40）在AD患者中没有表现出特定的变化，并且不是AD星形胶质细胞激活的特定标志物。重要的是，血浆GFAP蛋白的浓度很高，在AD患者中超过100 pg/mL，这使得开发基于血液的GFAP诊断系统很容易。 血液中神经变性的标志物 虽然AD患者都有淀粉样蛋白和神经纤维缠结病变，但神经损伤或认知障碍的程度各不相同，因此需要能准确反映大脑神经退行性变化的标志物。与脑脊液中许多与神经损伤密切相关的标志物不同，目前还缺乏合适的血液中神经损伤标志物，尤其是AD特异性神经损伤标志物。神经丝蛋白轻链（NFL）在各种神经退行性疾病（如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症和人类免疫缺陷病毒感染患者）的血液中都有显著变化。与健康人相比，AD患者血液中的NFL有所增加，尤其是在AD晚期。在一项针对家族性阿尔茨海默病的队列研究中发现，这些阿尔茨海默病患者的血液NFL含量约在临床发病前10年逐渐升高。在患有淀粉样脑血管疾病的患者中，血浆NFL的变化最为明显。此外，研究发现，血浆NFL水平与年龄和脑血管疾病以及其他年龄相关的并发症密切相关。因此，在使用血浆NFL评估AD患者神经损伤程度或评价临床药物试验和治疗效果时，需要考虑更多因素。 中枢神经系统来源的tau蛋白约占血液中蛋白质的20%，导致血浆T-tau水平和CSF T-tau水平之间的相关性较弱。最近的研究结果表明，血清脑源性tau蛋白和CSF脑源性tau蛋白之间具有高度相关性，但是血清T-tau蛋白和CSF T-tau蛋白之间没有相关性。这表明，脑源性tau蛋白可能是一种潜在的基于血液的生物标志物，用于预测AD神经退行性变化。 瞬时受体电位通道6（TRPC6）是一种非选择性阳离子通道蛋白，在神经元的存活、树突的发育和神经网络的建立中发挥着重要作用。TRPC6与淀粉样前体蛋白（APP）结合后，可阻断γ-分泌酶对APP分裂位点的识别，从而特异性地减少Aβ的生成。最近在中国进行的一项多中心临床试验（NMPA，20200005）（其中包括734名正常对照组和366名经Aβ-PET验证的AD患者）发现，与对照组相比，AD患者血液中TRPC6 mRNA水平显著降低。TRPC6的降低与AD患者认知功能的衰退、脑内Aβ沉积和脑萎缩有关。因此，TRPC6 mRNA水平有望作为早期AD的血液生物标志物，为早期药物治疗提供依据。 外泌体中的Aβ和tau在AD中的应用 外泌体是直径为30-150纳米的小囊泡，由多囊泡体与细胞膜融合后由细胞主动分泌到细胞外空间。在中枢神经系统中，神经元和神经胶质细胞都能分泌外泌体，而且外泌体具有细胞特异性。研究发现，Aβ和tau蛋白可以以外泌体的形式分泌，而且在淀粉样斑块中发现了Alix等外泌体标志物，这表明外泌体可能与AD的发生有关。外泌体作为一种新型的生物标志物载体系统，为神经退行性疾病的诊断和治疗提供了新的思路和方法。虽然目前还存在许多挑战，但随着技术和研究的不断发展，希望未来外泌体能更好地用于这些疾病的预防和治疗。 血液生物标志物在AD临床诊断中的应用 目前，AD生物标志物的临床使用标准（包括2013年的Aβ PET标准和2018年基于CSF AD生物标志物的使用标准）表明，这些生物标志物可用于区分AD痴呆和非AD痴呆。然而，这些生物标志物是否可用于检测认知正常个体或主观认知障碍患者的AD风险仍存在争议。AD血液生物标志物因其便利性，在结合临床和其他检测结果后，可帮助医生筛查和评估患者发生AD的可能性，从而优化AD的临床诊断流程。因此，尽管它们目前还不能取代CSF或PET成像检测，但它们将成为AD临床诊断的重要补充。 如前所述，血浆Aβ42/Aβ40的降幅非常小（约10%），因此其临床诊断应用非常有限。使用IP-MS或单分子免疫检测等技术检测Aβ的稳定性有待进一步提高，这也限制了其临床应用。在认知功能正常的脑淀粉样病理个体中，血浆Aβ42/Aβ40会下降；在预测轻度认知障碍的进展时，血浆Aβ42/Aβ40可提高磷酸化tau蛋白的预测能力。因此，建立一种灵敏、稳定的血浆Aβ42/Aβ40检测方法有助于临床诊断。然而，由于各种因素（如Aβ42和Aβ40缺乏标准化的样本采集、血样中脂质含量的影响、缺乏老年人的各种合并症对血液中Aβ水平明确的影响效果），导致目前的Aβ检测方法难以在临床中应用。未来需要开发标准化的Aβ参考材料，建立稳定的Aβ检测系统，并在大型多中心临床队列和社区人群中评估影响血液中Aβ水平的因素。 在AD相关MCI患者或AD患者的血浆中，多个亚型的磷酸化tau蛋白显著增加，因此可以有效预测AD在大脑中的特征性病理变化，从而有助于将AD痴呆与其他神经退行性疾病区分开来。最近的研究表明，使用IP-MS等更稳定、更灵敏的技术可以提高血液中p-tau蛋白的预测能力，使其达到与CSF生物标志物相似的水平。虽然与p-tau217相比，AD患者血浆中p-tau181的变化较小，出现的时间也较晚，但由于p-tau181的含量是p-tau217的10多倍，因此其检测更容易。   推荐意见： （1）血液Aβ42/Aβ40比值检测对诊断AD痴呆症的预测价值中等，可用作早期筛查工具（IIa类推荐，A级证据）。 （2）血液p-tau181和p-tau217与AD源性MCI患者或AD患者的AD病理学高度相关（I类推荐，A级证据）。 （3）血液GFAP有助于区分AD痴呆与非AD痴呆（I类推荐，A级证据）。 （4）血液NFL虽然对AD诊断的特异性不够，但可用于评估神经退行性变，帮助监测AD病理的进展（IIb类推荐，A级证据）。 AD血液生物标志物在早期AD筛查中的潜在应用 对AD进行早期干预是DMT（疾病修饰治疗）治疗AD的关键，因此尽早对AD病理进行准确而经济的筛查至关重要。建立以AD血液生物标志物检测系统可以大大降低早期筛查的成本。通过检测血液生物标志物，可以确定AD的低、中、高风险，并决定哪些人需要进一步检查，如CSF或PET扫描。血液生物标志物筛查可以减少不必要的CSF或PET扫描，确保真正需要的患者得到及时诊断和治疗，这对临床实践非常重要。 如果需要在AD的治疗窗口期进一步干预（在发病前进行治疗），就需要在认知正常的个体中筛选出脑内已有淀粉样病变并有发病风险的高危人群。在这种情况下，基于AD血液生物标志物检测系统的优势就凸显出来了。在60岁或以上有认知障碍的人群中，只有不到30%的人脑中存在淀粉样病变。使用PET或 CSF筛查无症状AD患者的生物标志物需要大量的人力和物力。A4研究是首个针对临床前AD的III期临床试验，历时三年半，进行了4000多次Aβ PET扫描，招募了1169名符合研究标准的参与者。因此，在目前针对临床前AD的抗Aβ免疫疗法临床试验中，血液的生物标志物已被用于AD的筛查。 血液生物标志物的优势在于对认知正常和轻度认知障碍人群进行筛查。如果单独使用血液生物标志物，其预测脑部病变的能力需要超过90%，才具有临床可行性。目前，血液生物标志物还不能准确预测疾病的未来发展，因此有必要建立一套全面的血液生物标志物筛查系统。此外，大脑中存在淀粉样病变的老年人在5-10年甚至一生中临床症状都不会进一步恶化。因此，需要对AD高危人群进行筛查，以减少对非AD高危人群进行不必要的治疗。此外，对于副作用较小的干预性临床试验，如针对AD的生活方式干预临床试验，可使用血液的生物标志物进行临床筛查。 推荐意见： （5）血液Aβ42/Aβ40比值可用于AD高危人群的早期筛查（IIa类推荐，A级证据）。 （6）血液p-tau181和p-tau217可用于AD高危人群的早期筛查（I类推荐，A级证据）。 （7）高危人群在经过预筛查AD病理后，需要通过CSF Aβ42/40比值、p-tau181或p-tau217检测，或Aβ PET确认AD特异性病变（I类推荐，A级证据）。 血液生物标志物在预测AD疾病进展中的应用 在纵向研究中，许多与AD相关的生物标志物，如Aβ42/Aβ40、p-tau181、p-tau217、p-tau231、GFAP和NFL，都与疾病进展密切相关。在家族性AD患者和家族性AD基因突变携带者中，血浆NFL在认知障碍发生前10年开始出现显著变化，并随着病理发展而逐渐增加 。这可能与NFL反映神经退行性疾病过程的能力有关。同时，血浆p-tau和GFAP也会随着疾病的进展而显著增加，但与NFL不同的是，它们只与AD患者的疾病进展密切相关。此外，使用Aβ抗体进行的临床试验显示，血液中p-tau和GFAP蛋白明显减少，且大脑淀粉样病理却有所改善。这进一步表明，AD血液生物标志物可用于预测疾病进展或观察药物的治疗效果。 然而，在利用血液生物标志物预测疾病进展的临床应用中，可能需要根据不同情况选择不同的生物标志物。例如，血浆NFL在家族性AD患者中显示出显著的早期变化，但在散发性AD患者中只有在痴呆阶段才会显著增加。此外，在抗 Aβ治疗的临床研究中，已观察到CSF中NFL的变化，但血浆中却没有。这可能是因为血浆中的NFL受多种因素的影响。此外，在AD的不同阶段，不同磷酸化 tau蛋白的变化模式也不同，如p-tau217随疾病进展的变化程度最高，与脑萎缩和认知能力下降的相关性最强。 推荐意见： （8）血液p-tau181、p-tau217、GFAP 和NFL可用于评估AD疾病进展（IIa级推荐，A级证据）。 血液生物标志物与其他生物标志物的结合使用 如上所述，不同的AD血液生物标志物在各种情况下可能存在差异，而且AD病理的复杂性使得仅使用单一的血液生物标志物很难准确评估大脑病理和预测疾病进展。因此，可能需要结合多种因素来提高准确性。CANDI队列研究发现，无论是Aβ42/Aβ40还是p-tau181，如果与载脂蛋白E（APOE）ε4基因或APOE ε4蛋白检测相结合，都能显著提高预测脑淀粉样蛋白病理的能力，尤其是在轻度认知障碍阶段或临床前阶段。对于MCI个体，血液生物标志物的组合也可以准确预测脑淀粉样蛋白沉积。在痴呆阶段，血浆p-tau181和p-tau217可以很好地预测脑淀粉样蛋白病理变化，这可能是因为AD痴呆患者脑内已经积累了足够多的p-tau蛋白。因此，即使结合基因型或Aβ42/Aβ40，也很难进一步提高其预测能力。如果痴呆症患者的p-tau水平正常，NFL检测可帮助诊断非AD痴呆症，如额颞叶痴呆症。 尽管p-tau 181或p-tau 217与NFL或血浆Aβ42/Aβ40的组合对轻度认知障碍或痴呆个体的预测能力的改善有限，但与脑结构成像的组合，例如AD患者的特征性海马萎缩，可以进一步提高脑淀粉样蛋白病理的诊断能力。一项研究发现，结合p-tau 217和三项简单的认知测试在预测未来AD方面比临床医生更准确，达到了使用CSF标志物预测疾病进展的水平。关于多种血液生物标志物的使用，或者将血液生物标志物与其他用于诊断或预测AD的测试相结合，可能需要进一步研究以建立临床使用的标准方案。 推荐意见： （9）APOE基因型检测与AD血液生物标志物相结合，可用于诊断AD源性MCI或临床前AD人群（IIa类推荐，A级证据）。 （10）脑结构成像结合AD血液生物标志物可用于诊断AD源性MCI或临床前AD人群（IIb类推荐，B级证据）。 AD血液生物标志物在临床实践中的应用标准 为了验证AD血液生物标志物在临床诊断中的准确性和可靠性，应使用经批准的检查方法，如CSF Aβ42/Aβ40或Aβ PET作为参考标准。此外，由于tau PET 也能反映脑内tau蛋白纤维缠结的病理变化，因此tau PET示踪剂也被批准用于临床使用，并可作为血液生物标志物诊断的参考标准。 除了建立血液生物标志物的参考标准外，建立血液样本采集的标准化程序也很重要。Aβ蛋白和tau蛋白都容易聚集并粘附在采集管壁上，因此样本采集是准确检测AD血液生物标志物的关键。建立统一的外周血采集和处理方案并推广使用，是标准化检测最重要的准备工作。目前，研究发现，不同类型的血样采集管（血浆应使用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管采集）、样本采集与离心之间的时间间隔、离心机的参数、样本转移管的类型（推荐使用低附着力的聚丙烯管）、每支样本转移管的容量以及冻融循环的次数（建议控制在三次以内）都会影响检测结果。目前已开发出多种AD血液生物标志物检测系统。这些系统在投入临床使用前应经过严格的性能验证，以科学、严谨地评估其临床价值。此外，不同的检测系统有不同的参考范围和临界值，因此各医院应建立自己的参考范围，并对试剂盒提供的临界值进行验证；不同实验室应积极探索促进结果互通的方法。 此外，研究还发现不同种族群体之间的生物标志物水平存在差异。与白种人相比，拉美人或黑人血浆中的Aβ和p-tau水平存在差异。目前，东西方人群之间的具体差异尚不明确，因此有必要设计统一的纳入标准和样本处理标准，并开展头对头研究，以确定这些人群之间AD血液生物标志物的具体差异。生活方式、环境因素和合并症的变化也可能导致血液中生物标志物水平的变化。低体重指数（BMI）、心血管疾病和慢性肾脏疾病会增加血浆中p-tau217的水平。此外，NFL与年龄密切相关，但AD患者血浆中的NFL水平还可能受到其他疾病因素的影响，如脑血管疾病和周围神经系统疾病。因此，需要对不同人群进行大规模临床试验，以明确这些生理性变化对血液生物标志物水平的影响，从而科学可靠地解释结果，提高生物标志物的诊断价值。 结果与展望 血液生物标志物已经在AD临床试验设计中发挥了一定的作用，加快了临床试验的进展，降低了经济成本。今后，应加大力度推广血液生物标志物的应用，确定血液生物标志物的诊断阈值，进一步明确其临床意义。为提高血液生物标志物的诊断价值，应努力建立稳定的检测系统，控制分析前变量，并进行质量控制。同时，无论是使用多种血液生物标志物组合诊断或预测AD，还是使用血液生物标志物与其他AD风险因素相结合诊断或预测AD，都需要建立一个便捷高效的预测模型，以帮助医生在收到检测结果后迅速做出临床决策。此外，目前针对AD血液生物标志物的研究主要集中在Aβ和p-tau等与AD病理密切相关的生物标志物上，缺乏真正与神经元和突触损伤相关的生物标志物。因此，在AD血液生物标志物的临床实践中仍有许多问题亟待解决，希望随着未来更多高质量的临床研究的开展，AD血液生物标志物的临床应用水平能够得到进一步提高。本指南不具有法律效力，仅供医生参考。 参考文献： 1.Blood-based biomarkers of Alzheimer’s disease—A guideline for clinical use. Medicine Plus Volume 1, Issue 4, December 2024, 100057 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。