The outlook for patients with haematological malignancies remains challenging. It has been shown in some early cancer studies that a particular drug called Zn-DDC otherwise known as Imuthiol is highly toxic to cancer stem cells. Imuthiol has been intravenously used in clinical trials with an excellent safety record. Recent novel therapy and immunotherapy in haematological malignancies have improved outcome and survival but come with an increasing cost burden. Imuthiol could be an ideal affordable drug to study on it's own as well as in combination with other drugs in myeloma and other haematological malignancies. This may lead to potential combination therapies which will be very effective as well as affordable in the future. There is the need to look to see if this drug, Imuthiol and along with complementary drugs lenalidomide (Revlimid) and pomalidomide (Pomalyst) can help in haematological malignancy treatment. In order to do this there is the need to see how the cancer cells respond to the drugs in the laboratory before being able to trial the drug (or combination of drugs) out for treatment. The success of this study may lead to quick translation of Imuthiol into haematological malignancy treatment.

开始日期2021-10-22

申办/合作机构

The Royal Wolverhampton Hospital NHS Trust

[+1]

NCT00039741

/ Completed临床2/3期IIT

A Phase II/III Randomized, Open-Label Study of Combination Antiretroviral Regimens and Treatment-Switching Strategies in HIV-1-Infected Antiretroviral Naive Children Between 30 Days and 18 Years of Age

Little is known about what treatment combinations are best for HIV infected children. This study examined the long-term effectiveness of different anti-HIV drug combinations in children and strategies for switching treatment if the first treatment does not work. The study enrolled children who had not previously taken anti-HIV medication. Participants in this study were recruited in the United States, South America and Europe.
Some European children may also enroll in a substudy that will observe changes in body fat in children taking anti-HIV medications.

开始日期2002-08-01

申办/合作机构

National Institute of Allergy & Infectious Diseases

[+2]

NCT00000651

/ Completed临床3期IIT

A Randomized, Double Blind, Comparative Study of Dideoxycytidine (ddC) Alone or ddC/AZT Combination Versus Zidovudine (ZDV) Alone in Patients With HIV Infection Who Have Received Prior ZDV Therapy

To evaluate the safety of zalcitabine (dideoxycytidine; ddC) alone and in combination with zidovudine (AZT) versus AZT alone when administered to asymptomatic patients with a CD4 count = or < 200 cells/mm3 and symptomatic patients with a CD4 count = or < 300 cells/mm3. To compare the effectiveness of ddC alone and in combination with AZT versus AZT alone.
ddC has been shown to demonstrate an antiviral effect. AZT has been shown to significantly decrease mortality and reduce the frequency of opportunistic infections in patients with AIDS or advanced ARC. After 1 year of AZT therapy, the effectiveness tends to diminish and patients progress with more opportunistic infections and higher mortality rates. Because of the demonstrated antiviral activity, absence of hematologic toxicity, and lack of cross tolerance in laboratory studies of ddC, a study to investigate the long-term effectiveness of ddC in patients with HIV infection who have received AZT therapy is warranted.

开始日期-

申办/合作机构

National Institute of Allergy & Infectious Diseases

[+1]

100 项与扎西他滨相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与扎西他滨相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与扎西他滨相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

2,648

项与扎西他滨相关的文献（医药）

2026-02-01·TISSUE & CELL

Melatonin alleviates cholestatic liver injury through modulating gut microbiota and activating the NRF2/HO-1 antioxidant pathway

Article

作者: Dong, Shijing ; Zhou, Lu ; Xuan, Chenyang ; Zhang, Xue ; Liu, Ruiyun ; Liu, Man ; Wang, Weirong ; Liu, Jiangpeng ; Zhou, Simin ; Chu, Hongyu ; Chen, Nian ; Guo, Liping ; Yang, Hui ; Han, Zongze ; Zhu, Chenhui

Cholestasis is a pathological state characterized by the dysfunction of bile acid flow, which could lead to liver fibrosis, cirrhosis, and even liver failure, but its therapeutic agents are limited. The aim of this study was to investigate the therapeutic potential and underlying mechanism of melatonin on cholestatic liver injury. C57BL/6 J mice were fed with 0.05 % 3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydro-2,4,6-collidine (DDC) diet to induce cholestatic liver injury, with or without daily intraperitoneal injection of 20 mg/kg melatonin. The supplementation of melatonin alleviated cholestatic liver injury through improving liver histopathology and abnormal serum indicators reflecting liver function. Meanwhile, melatonin treatment inhibited the hepatic inflammatory infiltration and release of pro-inflammatory cytokines. Moreover, liver fibrosis caused by cholestasis was mitigated by melatonin via reducing collagen deposition and pro-fibrogenic factors. Furthermore, the gut microbiota dysbiosis and impaired intestinal barrier induced by DDC were mitigated after melatonin treatment. Notably, melatonin activated the cholangiocyte nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) / heme oxygenase-1 (HO-1) signalling pathway through melatonin receptor 1 A (MTNR1A) to protect the liver from oxidative stress damage. In conclusion, melatonin is a potential therapeutic agent for cholestatic liver injury, possibly acting by modulating gut microbiota and activating the NRF2/HO1 pathway.

2026-01-01·Journal of Dental Sciences

Improvement in oral hygiene among bedridden patients following domiciliary dental care: A retrospective study

Article

作者: Yu, Chuan-Hang ; Ng, Min Yee

Background/purpose:

Domiciliary dental care (DDC) offers dental services in the comfort of a patient's home, typically for bed-bound patients. Poor oral hygiene in this group has been associated with pneumonia. Although DDC reduces the risk of pneumonia, its impact on oral hygiene has not been explored yet. Therefore, this retrospective study aimed to investigate the effectiveness of DDC in improving oral health in bedridden patients.

Materials and methods:

We retrospectively reviewed individuals who received dental services and evaluated their oral hygiene status using the plaque index (PI). Demographic data (age, sex, cause of bedridden state) and oral findings (DMFT, number of residual roots, and remaining teeth) were also analyzed.

Results:

In this study, a total of 61 patients were evaluated. Their mean PI improved significantly from 2.02 to 1.73 after receiving DDC. When subjects were stratified according to their baseline median PI (2.1), the high baseline PI group exhibited a greater improvement in PI, reaching levels comparable to those of the low baseline group. Multiple regression analysis identified that a higher baseline PI and a younger age (<43 years) predicted a greater improvement in PI, explaining 34.37 % of the variance. Distribution analysis revealed a higher likelihood of lower PI after intervention, with the low-to-high PI ratio improving from 1:1 to 23:4.

Conclusion:

Overall, these findings demonstrated that patients significantly improved their PI and oral hygiene after DDC interventions. We anticipate that more dental schools, clinics, and hospitals will soon adopt DDC, increasing accessibility to dental care for bedridden patients.

2026-01-01·Journal of Dental Sciences

Domiciliary dental care coverage in Taiwan: An assessment of provider participation and geographic distribution using the universal health coverage framework

Article

作者: Yu, Chuan-Hang

Background/purpose:

Universal health coverage (UHC) ensures access to needed health services without financial hardship. While Taiwan has achieved near-universal coverage for most medical services, domiciliary dental care (DDC) for people with mobility limitations remains poorly integrated into the UHC framework. This study assessed DDC coverage in Taiwan using the World Health Organization UHC framework.

Materials and methods:

Publicly available 2024 data were analyzed for dental institutions, practicing dentists, DDC providers, and long-term care populations across Taiwan's six National Health Insurance (NHI) regions and 22 administrative districts. Geographic distribution was examined using provider density metrics, Lorenz curves, and Gini coefficients.

Results:

Among 7560 dental institutions, only 102 (1.3 %) provided DDC services, while 163 of 16,690 dentists (1.0 %) participated. Of 892,117 people who required long-term care, 23,379 (2.6 %) received DDC services. DDC represented 3.1 % of special needs dental services budget utilization. Geographic distribution demonstrated excellent equity with Gini coefficients of 0.064-0.082 and Lorenz curves above the equality line, indicating pro-rural distribution. However, service provision varied substantially: three districts had zero coverage, regional participation ranged from 0.5 % to 4.1 %, and provider density ranged from 0.7 to 3.9 per 10,000 people requiring care.

Conclusion:

Despite comprehensive financial protection and equitable geographic distribution, critically low provider participation creates severe supply constraints that prevent most people requiring long-term care from accessing domiciliary oral health services. Taiwan has achieved equity in DDC distribution but not adequacy of supply, revealing substantial gaps in UHC achievement for vulnerable populations.

项与扎西他滨相关的新闻（医药）

2026-01-26

·临床肝胆病杂志

指南推荐｜中国成人HIV感染合并代谢相关脂肪性肝病的管理专家共识

人类免疫缺陷病毒（HIV）感染及其导致的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）是全球范围内严重威胁人类健康的重大公共卫生和社会问题。根据联合国艾滋病规划署（UNAIDS）的最新数据，截至2024年，全球约有4 080万HIV感染者，其中2024年新增感染人数约130万。随着联合抗逆转录病毒治疗（cART）的广泛应用，HIV/AIDS患者的生存期显著延长，慢性非艾滋病定义性疾病逐渐成为其主要健康负担。值得关注的是，肝病已成为HIV/AIDS患者的主要死因之一，在某些地区甚至超过心血管疾病。代谢相关脂肪性肝病（MASLD），过去称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），已超越病毒性肝炎，成为HIV/AIDS患者中最常见的慢性肝病类型之一。MASLD不仅影响HIV/AIDS患者的肝脏健康，还显著增加心血管疾病、慢性肾病、恶性肿瘤及全因死亡的风险。近期，国内已更新MASLD的防治指南，为MASLD的诊疗提供了规范化依据。然而，现有指南主要面向一般人群，尚未充分考虑HIV/AIDS患者特有病理生理特征和治疗背景，在实际临床应用中存在一定局限性。具体而言，MASLD在HIV/AIDS患者中的临床认知仍显不足，相关的早期筛查、风险分层、评估工具与干预路径尚未形成标准化流程。此外，传统用于普通人群的无创诊断方法（如肝纤维化评分模型、瞬时弹性成像等），在HIV/AIDS患者人群中是否具有同等准确性和适用性，仍缺乏高质量证据支持。cART药物可能影响代谢状态与肝脂质积聚，进一步增加了MASLD在HIV/AIDS患者人群中表现的异质性和管理的复杂性。在此背景下，《中国成人人类免疫缺陷病毒（HIV）感染合并代谢相关脂肪性肝病的管理专家共识》（以下简称《共识》）聚焦HIV/AIDS患者合并MASLD的全程管理，旨在构建以循证医学为基础、兼顾HIV感染特殊性的诊疗框架。通过明确高危人群识别策略、规范多模态评估技术、制定个体化综合干预方案（涵盖cART方案调整、代谢共病管理及肝病靶向治疗），并推动感染科、肝病科、内分泌科等多学科协作，最终实现降低肝病进展风险、改善患者长期预后的核心目标。《共识》中提及的证据和推荐意见基本按照GRADE系统进行（表1）。 1相关术语脂肪性肝病（SLD）是指影像学表现为弥漫性脂肪肝，或病理学表现为以大泡或大泡为主的显著肝细胞脂肪变性为主要特征的、多因素复杂作用所致的高度异质性疾病。MASLD、酒精性肝病（ALD）、以及代谢与酒精相关性肝病（MetALD）是SLD最常见的病因。MASLD定义为肝脂肪变性（肝细胞内脂肪蓄积≥5%），同时合并至少1项代谢风险因素（表2），且排除其他明确致病因素。MASLD病谱包括以下4个逐渐进展的临床分型：（1）代谢相关脂肪肝（MASL）：MASLD的早期阶段，影像学或肝活检病理学证实肝脂肪变性累及≥5%的肝组织；（2）代谢相关脂肪性肝炎（MASH）：在肝脂肪变性基础上，病理学证实存在小叶内炎症和肝细胞气球样变性；（3）代谢相关脂肪性肝纤维化：MASLD患者出现F2～F3级肝纤维化；（4）代谢相关脂肪性肝硬化：MASLD患者进展至肝硬化阶段。 ALD是指长期饮酒导致的SLD，其诊断标准为女性每周酒精摄入量超过140 g，男性超过210 g。MetALD是新提出的临床亚型，指在满足MASLD诊断标准的基础上，酒精摄入量介于女性每日20～50 g、男性每日30～60 g之间，但尚未达到ALD的诊断标准。尽管MetALD与MASLD具有相似的心血管代谢风险因素患病率，但研究表明，MetALD患者的全因死亡风险更高，提示其为预后较差的独立疾病亚型。因此，MASLD的诊疗建议并不能直接适用于MetALD人群。除了ALD和MetALD，其他因素如某些药物（包括糖皮质激素、他莫昔芬和胺碘酮等）、基因3型HCV感染、肝豆状核变性、脂肪代谢紊乱（如cART药物引起的脂肪重分布）、妊娠及营养不良等，也可能导致脂肪肝的发生。值得注意的是，正如其他肝脏疾病一样，SLD的多重病因可同时存在于同一个体，且这些因素可能会影响病程的发展和治疗反应。特别是，MASLD可能加速ALD和慢性乙型肝炎患者肝病的进展，并协同诱导肝硬化或肝细胞癌的发生。 2流行病学流行病学调查数据显示，超过95%的NAFLD患者也符合MASLD诊断标准，因此关于NAFLD的流行病学数据亦适用于MASLD。营养过剩及运动过少导致肥胖、代谢综合征、以及2型糖尿病（T2DM），是MASLD的主要传统风险因素。一项荟萃分析结果表明，HIV/AIDS患者汇总的NAFLD患病率为33.9%，显著肝纤维化为12%。在有肝活检的研究中，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患病率为 48.77%，显著肝纤维化的患病率为23.34%。美国一项横断面研究发现，约50%的HIV/AIDS患者合并脂肪肝，其中NAFLD占90%。不过，在该项研究中NAFLD更多的传统风险因素［如T2DM和体重指数（BMI）］有关，而与cART和CD4细胞计数无关。欧洲HIV/AIDS患者队列中，约2/3的HIV/AIDS患者合并NAFLD，约10%合并进展性肝纤维化。该队列共发现了高CD4细胞计数、低高密度脂蛋白以及高甘油三酯血症等7个NAFLD的风险因素。最近一项来自覆盖中、低收入国家的横断面研究发现脂肪肝和肝纤维化的患病率分别为28.4%和7.6%。该研究中脂肪肝的风险因素除了包括超重/肥胖、T2DM以及血脂异常等传统风险因素外，也包括cART药物如司他夫定的长期暴露。来自荷兰的HIV/AIDS患者队列数据表明，脂肪肝的总体患病率为37.7%，在“瘦人”和超重/肥胖的HIV/AIDS患者人群中的患病率分别为19.7%和54.0%；肝纤维化的总体患病率为9.0%，在“瘦人”和超重/肥胖的HIV/AIDS患者人群中的患病率分别为5.9%和12.0%。在“瘦人”中，脂肪肝主要与HIV相关因素（如CD4细胞和CD8细胞计数，具体的cART药物）有关，然而在超重/肥胖的HIV/AIDS患者中，未观察到这些关联。国内上海地区一项主要针对接受cART的HIV/AIDS患者的流行病学调查显示，该人群MASLD患病率达34.9%。主要风险因素包括：转氨酶水平升高、总胆固醇增高以及腰围-身高比超标等代谢指标异常。北京协和医院的HIV/AIDS患者队列中，MAFLD的患病率超过50%；高CD4细胞计数、转氨酶水平升高以及超重/肥胖与MAFLD相关。南京地区的一项流行病学调查研究发现，HIV感染初治人群MASLD的患病率为29.8%；甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低以及肝脂肪变性指数评分增加是MASLD主要风险因素。国内一项多中心前瞻性队列研究显示，未经抗病毒治疗的HIV感染者代谢综合征患病率为16.9%。研究发现合并代谢综合征的患者更易出现多器官代谢异常，主要表现为肝酶异常和肾功能损害等，这一结果不仅证实了HIV/AIDS患者人群代谢紊乱的高发生率，更揭示了代谢综合征与MASLD之间的密切关联，为临床综合管理提供了重要依据。推荐意见1：MASLD是HIV/AIDS患者常见的慢性进展性肝病，应加强筛查和防治（B1）。推荐意见2：HIV/AIDS患者合并MASLD的风险评估需同时关注肥胖、T2DM、代谢综合征组分等传统代谢因素和cART相关因素（B1）。推荐意见3：HIV/AIDS患者合并肥胖、T2DM、代谢综合征组分、转氨酶增高等高风险因素，需筛查MASLD（B1）。 3HIV/AIDS患者人群合并MASLD预后当前关于HIV/AIDS患者合并MASLD的预后数据有限，主要证据来源于非HIV感染者。MASLD与心血管代谢因素相互影响，共同促进全身多系统器官代谢相关疾病的发病。MASLD的预后主要与心血管事件和非肝恶性肿瘤有关，合并进展期纤维化时肝脏相关事件（肝失代偿、肝细胞癌、肝移植或肝脏相关病死）显著增多。MASLD患者的非致死性心血管疾病［风险比（HR）=1.40］、冠心病［比值比（OR）=1.33］、心力衰竭（OR=1.5）、慢性肾病（HR=1.43）、T2DM（HR=2.19）及其相关糖尿病周围多发性神经病变（HR=2.48）以及阻塞性睡眠呼吸暂停（HR=2.22）的发病风险显著升高。相反，存在多种心血管代谢风险因素会显著增加肝损伤进展和发生重大不良肝脏结局的风险。在未通过肝活检诊断的NAFLD队列中，全因死亡率为12.60/1 000人年［95%置信区间（95%CI）：6.68/1 000人年～23.67/1 000人年］；心脏原因特异性死亡率为4.20/1 000人年（95%CI：1.34/1 000人年～7.05/1 000人年）；肝外癌症特异性死亡率为2.83/1 000人年（95%CI：0.78/1 000人年～4.88/1 000人年）；肝脏特异性死亡率为0.92/1 000人年（95%CI：0.00/1 000人年～2.21/1 000人年）。当存在NASH时，肝脏相关死亡率和总体死亡率分别为15.44（11.72～20.34）/1 000人年和25.6（6.3～103.8）/1 000人年。推荐意见4：HIV/AIDS患者合并MASLD时，需要同时监测肝脏相关并发症（如进展性肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌）以及代谢相关并发症（如T2DM、心血管疾病、以及慢性肾脏疾病等）的发生发展情况（C1）。 4诊断与评估诊断MASLD需要排除过量饮酒（每周乙醇摄入量男性≥210 g，女性≥140 g）、基因3型HCV感染、以及肝豆状核变性等其他原因导致的脂肪肝，且需要至少合并1项心血管代谢风险因素（表2）。肝脂肪变性可通过组织病理学或影像学方法进行诊断，其中病理学诊断标准为≥5%肝细胞呈现大泡性或大泡为主性脂肪变，若同时存在肝细胞气球样变及小叶炎症则定义为MASH。尽管肝活检仍是MAFLD诊断和分期的金标准，能够准确评估肝细胞脂肪变性、气球样变、炎症程度和纤维化分期等重要病理特征，但其临床应用受到侵入性操作风险、较高成本和资源限制等因素的影响。因此，肝活检主要适用于特定临床场景：一是MASLD新药研发和无创检测技术的临床验证研究；二是当多种无创检测结果不一致或与临床表现不符时的鉴别诊断；三是合并多种肝损伤因素或存在不典型表现（如自身抗体阳性、持续肝酶异常等）的疑难病例评估；四是减重代谢手术前的综合评估。临床实践中需谨慎权衡肝活检的风险与获益，合理选择适应证。目前已开发出多种影像学技术用于评估肝组织的脂肪变性，主要包括B超检查、基于振动控制瞬时弹性成像（TE）的受控衰减参数（CAP）（FibroScan检测系统）和磁共振技术质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）。腹部B超检查因其成本低廉且普及性高，目前是诊断肝脂肪变性的一线影像学手段。尽管B超检查在临床实践中应用广泛，但其对轻度脂肪变性的敏感性不足（尤其合并肥胖症患者），且仅能对脂肪变性严重程度进行半定量主观评估。CAP可以作为一个连续性反映肝脂肪变性的参数来评估和监测肝脂肪变性程度，其诊断轻（S1）、中（S2）和重度（S3）肝脂肪变性的最佳界值分别为248 dB/m、268 dB/m和294 dB/m。FibroTouch系统的超声衰减参数（UAP）与FibroScan的CAP值相近，UAP诊断S1、S2和S3的界值分别为244 dB/m、269 dB/m和296 dB/m。MRI-PDFF诊断脂肪肝的敏感性高于B超和CAP，然而其检测成本高、可及性低等缺点限制其推广应用。对于诊断MASLD的患者，需要进一步评估纤维化的程度。用于评估肝纤维化程度的非侵入性方法主要基于血液成分的检测或影像学检查，而后者多反映的是组织的力学特性。相较于单一肝酶指标，将血液检测结果与人体测量学数据相结合，能更准确地预测肝纤维化的程度。目前已开发出多种无创非侵入性评分工具，例如FIB-4评分、NAFLD纤维化评分（NFS）、天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数（APRI）等，其中FIB-4评分是被验证最多、应用最广泛的一种，在识别低风险晚期纤维化患者方面优于其他评分方法。根据FIB-4界值（<1.3；>2.67）可以初步评估NAFLD患者进展期纤维化的低、中、高风险。FIB-4风险等级的变化（如从低风险<1.3上升至中风险1.3～2.67，再进一步至高风险>2.67）也可用于动态评估疾病的临床进展。基于TE的肝硬度检测（LSM）准确性优于FIB-4评分，但易收到非空腹状态、重度肥胖、血清谷丙转氨酶显著升高等因素的影响，LSM<8.0可初步排除进展性肝纤维化。研究表明，LSM和FIB-4诊断进展期纤维化的受试者操作特征曲线下面积（AUC）分别为0.85和0.76。采用双重临界值的标志物序贯检测策略可减少肝活检的需求。采用FIB-4分界值（<1.3；≥2.67）联合LSM分界值（<8.0；≥10.0 kPa）以排除或确认进展性肝纤维化的策略，其敏感度和特异度分别为66%和86%，约有33%的患者仍需依赖肝活检以明确最终诊断。而采用FIB-4分界值（<1.3；≥3.48）联合LSM分界值（<8.0；≥20.0 kPa）用于排除进展性肝纤维化或诊断肝硬化时，敏感度为38%，特异度为90%，仅有19%的患者需行肝活检。目前国内外指南推荐基于FIB-4和LSM对MASLD进行分级管理（图1）。注： 1）FIB-4阈值适用于年龄≤65岁者（年龄>65岁：FIB-4下限值为2.0分）；2）例如生活方式干预、合并症治疗（如胰高血糖素样肽-1受体激动剂）、减重手术；3）例如磁共振弹性成像、剪切波弹性成像、增强肝纤维化检测。Ⓐ和Ⓑ为可选方案，具体选择取决于患者病史、临床背景及当地医疗资源。图1 进展性肝纤维化和肝脏结局风险的无创评估策略推荐意见5：诊断MASLD基于以下3个标准：（1）影像学诊断脂肪肝和／或肝活检发现至少5％肝细胞大泡性脂肪变性；（2）存在1项及以上心血管代谢风险因素；（3）排除过量饮酒、营养不良、肝豆状核变性等可能导致脂肪肝的其他原因（Bl）。推荐意见6：超声显像是影像学诊断脂肪肝的首选方法（Bl）。推荐意见7：基于TE的CAP/UAP和LSM可以用脂肪肝和肝纤维化的无创诊断与评估（Bl）。推荐意见8：推荐联合FIB-4和TE对MASLD进行分级管理。采用FIB-4指数进行初筛；若存在纤维化疑虑或判定为高风险人群，则建议进一步采用TE进一步明确纤维化分期（B1）。推荐意见9：FIB-4>2.67或LSM≥8.0 kPa的患者需要肝病专科和AIDS专科共同管理（B1）。 5治疗 AIDS合并MASLD的管理需强调多学科协作，有效的管理依赖于感染科、肝病科、内分泌科、心血管内科、营养科及临床药学等多学科团队的深度协作。理想治疗方案不仅需有效改善肝脂肪沉积及损伤，更应同步干预与MASLD密切关联的代谢紊乱和心血管风险，同时需特别关注cART的代谢安全性优化。基于此，以饮食结构调整、体重控制及科学设计的运动方案为核心的生活方式干预始终是疾病管理的基石，且需同步优化cART方案，避免加剧胰岛素抵抗或脂质代谢紊乱的药物。这种多靶点干预模式通过改善胰岛素抵抗、调控脂质代谢稳态、减轻全身性炎症反应及精准cART药物选择，对肝内病理进程、HIV控制与肝外代谢-心血管结局产生协同获益。 5.1 综合生活方式干预生活方式干预及减重能够以剂量依赖的方式减少肝脂肪含量、缓解脂肪性肝炎、逆转肝纤维化，并有效提高患者的生活质量，减重幅度越大，获益越显著。一项采用组织学终点的严格干预性研究表明，体重降低5%以上可有效减少肝脂肪含量；降低7%～10%可显著改善肝脏炎症；而要实现肝纤维化的逆转，则通常需要减重达到或超过10%。MASLD患者即使是BMI正常也需适当减重。一项随机对照试验表明，一半的非肥胖的MASLD患者体重降低3%～5%即可实现MAFLD的缓解。在瘦型MASLD患者中，体重减轻与脂肪肝缓解之间同样存在剂量依赖关系。 5.1.1 饮食目前已有多种饮食方式被证实可帮助减重并改善MASLD相关代谢异常。低碳水化合物饮食与低脂饮食均有利于减少肝脂肪含量及改善相关生化指标。荟萃分析发现低碳水化合物饮食在改善肝脂肪含量方面优于低脂饮食。能量限制程度与患者体重下降和肝功能改善之间有量效关系。每天减少500～1 000 kcal能量有助于体重的逐渐下降以及肝脂肪变性的改善。地中海饮食因富含多不饱和脂肪酸、膳食纤维及抗氧化物质，不仅有助于降低肝脂肪含量，同时对心血管代谢健康具有额外益处。时间限制饮食（又称间歇性禁食）是一种新兴饮食干预方式，强调在特定时间窗口内摄入全部日常热量。一项荟萃分析表明，间歇性禁食可降低MASLD患者的体重，并改善其转氨酶水平、肝脂肪变性和肝纤维化程度。为了便于实施和长期坚持，制定饮食干预策略时应充分考虑患者的个体偏好、临床情况、文化背景及经济条件。 5.1.2 运动干预久坐行为已被证实是MASLD的独立风险因素。即使不伴随饮食干预或明显体重减轻，单纯通过运动也可有效减少MASLD患者的肝脂肪堆积。尽管高强度间歇训练所需的时间和能量投入通常更少，其在减少肝脂肪方面的效果与中等强度持续性运动相当。研究发现，阻力训练相比有氧训练更有利于减轻肝脂肪含量，但最优方式可能为二者的结合。每周150 min快走持续3个月以上可使MASLD患者肝脂肪含量降低30%以上。 5.1.3 行为干预建议HIV/AIDS患者避免吸烟、饮酒、熬夜、不规律进食、夜间进餐以及久坐等不良生活习惯。鼓励适量饮用咖啡以降低进展期肝病及肝细胞癌风险。此外，建议借助心理咨询师、康复师和数字健康平台协助患者持续改善生活方式。推荐意见10：调整生活方式和降低体重是AIDS合并MASLD患者治疗的基石（B1）。推荐意见11：对于合并MASLD的HIV/AIDS患者，建议优先选择地中海饮食模式，严格限制超加工食品（如高糖、高脂食品）及含糖饮料的摄入（B1）。推荐意见12：AIDS合并MASLD患者，应避免吸烟、饮酒以及久坐等不良行为（C1）。推荐意见13：AIDS并MASLD患者，应该尽可能增加体力活动，建议每周进行150～200 min中等强度的有氧运动，分为3～5次完成。个性化运动处方可以增加体育锻炼的安全性和治疗效果（Bl）。 5.2 肝病的管理目前针对MASH的药物仍旧是非常有限的。Resmetirom是一种口服活性、肝脏靶向的甲状腺激素受体激动剂，对β1受体具有高度选择性。一项针对非肝硬化性MASH的注册性Ⅲ期临床试验的结果证实Resmetirom治疗52周后肝脏炎症和纤维化得到改善。美国食品药品监督管理局已批准Resmetirom治疗合并显著纤维化的NASH。维生素E是一种脂溶性维生素，具有抗氧化、抗炎和抗凋亡特性。补充维生素E的应用能够改善肝脏的生化指标和组织病理学指标，但长期补充维生素E的风险（比如前列腺癌）仍有待评估。熊去氧胆酸是一种天然胆汁酸，具有广泛的肝脏保护作用，但其缺乏改善组织学炎症的证据。奥贝胆酸是一种口服合成的鹅去氧胆酸类似物，其作为法尼醇X受体激动剂的效力强于天然胆汁酸。尽管在临床实验中证实奥贝胆酸可以逆转纤维化，但瘙痒等不良反应发生率偏高，限制其在临床中的推广应用。临床常用的肝脏保护药物（如多烯磷脂酰胆碱、甘草酸类制剂、水飞蓟素、双环醇及还原型谷胱甘肽等）在改善NAFLD患者血清转氨酶等生化指标方面显示出一定疗效，但都无肝组织学获益的足够证据。 5.3 合并症的管理 MASLD患者常合并多种全身性代谢紊乱和心血管并发症，需通过多学科团队协作综合管理体重、血压、血脂及血糖等风险因素。管理这些合并症时，可以优先选择有潜在肝脏获益的药物；其中，T2DM治疗药物在这一领域的疗效证据正在快速积累。无论是否合并T2DM，过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂吡格列酮均可改善MASLD患者的胰岛素抵抗、肝生化和组织学指标，但目前仍缺乏大样本随机对照试验的循证支持。多项研究报道了达格列净、恩格列净和卡格列净等钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在降低肝脂肪含量、改善血清转氨酶水平以及无创性纤维化评分方面的获益。然而，但此类药物对肝脏炎症和纤维化的组织学改善作用仍缺乏充分证据。伊格列净（ipragliflozin）与托格列净（tofogliflozin）能够改善MASLD的肝脏病理学表现。然而，由于受试者数量有限，这一结论的可靠性仍需更大规模研究验证。小样本和非对照临床研究提示二甲双胍可改善肝生化指标和胰岛素抵抗，目前仍旧缺乏二甲双胍直接改善MASH患者肝组织学指标的证据。回顾性研究发现二甲双胍的长期使用可降低MASLD患者的全因死亡以及肝细胞癌发生率。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物的问世是T2DM管理的重大突破。在降低血糖的同时，GLP-1RA（代表性药物司美格鲁肽、利拉鲁肽）可以降低心血管事件风险、慢性肾脏疾病进展、减轻体重以及改善胰岛素抵抗。一项Ⅱ期随机对照试验表明，司美格鲁肽可以缓解MASH患者的肝脏炎症，但不能改善肝纤维化。最近一项在HIV/AIDS患者中开展的小样本、单臂、开放标签的临床研究证实，司美格鲁肽具有良好疗效和耐受性，能有效减少肝脂肪含量并改善代谢指标。司美格鲁肽也能降低HIV/AIDS患者的炎症指标。替尔泊肽是一种新型葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）/GLP-1RA双重激动剂。在近期一项针对合并中度或重度肝纤维化的MASH患者开展的Ⅱ期临床试验中，52周的替尔泊肽治疗显著促进了MASH的缓解。双受体激动剂司伏鲁肽（survodutide）的2期临床试验中同样发现该类药物可以有效缓解MASH。最后，也可以通过手术来控制体重。减重与代谢手术的机制是通过缩小胃容积和/或缩短小肠有效长度，以达到限制摄食量和/或减少营养吸收，从而减轻体重，此类手术同时可有效改善甚至缓解肥胖症相关疾病。对于18～70周岁的成年人，国内肥胖症诊疗指南推荐的手术适应证包括：（1）BMI≥32.5 kg/m2，或者BMI≥27.5 kg/m2 合并T2DM（无f论T2DM 内科治疗是否有效）；（2）BMI≥27.5 kg/m2且<32.5 kg/m2，内科减重无效，或者合并肥胖症相关其他疾病，内科治疗无效；（3）BMI ≥25.0 kg/m2且<27.5 kg/m2，且合并T2DM，内科强化治疗血糖控制不能达标，如进行手术治疗探索，需经伦理委员会正式批准研究方案，并充分知情同意。最近一项开放标签、多中心、随机对照试验发现，减重与代谢手术在治疗NASH方面比生活方式干预和优化药物治疗更有效。需注意的是，手术导致的胃容积减小、胃酸改变、胃肠动力变化、肠肝循环重构及胆汁酸代谢异常等系列生理改变，可能影响cART药物的药代动力学参数。一项小样本回顾性队列研究提示，对于接受稳定cART的HIV/AIDS患者，减重及代谢手术是一种有效的体重管理和血脂控制策略，且未发现其与不良病毒学结局存在明确关联。推荐意见14：针对AIDS合并MASLD患者常见的并发症，包括肥胖症、2型糖尿病、血脂异常、高血压及心血管疾病，建议由相关专科医师或全科医师规范管理（C1）。推荐意见15：AIDS合并MASLD患者中，T2DM的治疗优先选择GLP-1RA（或GIP/GLP-1RA双重激动）、SGLT-2抑制剂、吡格列酮、以及二甲双胍等对肝脏有潜在获益的药物（B1）。推荐意见16：AIDS合并MASLD患者中，若生活方式干预后BMI仍≥24.0 kg/m2，可选择GLP-1RA（或GIP/GLP-1RA双重激动）来控制体重（B1）。推荐意见17：符合减重与代谢手术标准的AIDS合并MASLD患者可以考虑应用代谢手术治疗MASH和纤维化（B2）。 5.4 cART方案优化 AIDS合并MASLD患者的cART需兼顾病毒学抑制、肝脏安全性及代谢优化。第一代核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）如扎西他滨、去羟肌苷、司他夫定和齐多夫定因线粒体毒性已停用，这类药物可导致乳酸堆积、脂质氧化障碍并促进肝脂肪变性。拉米夫定和恩曲他滨代谢影响较小，而替诺福韦二吡呋酯（TDF）在血脂和体重控制方面可能优于替诺福韦艾拉酚胺（TAF），但需权衡骨肾安全性。第一代非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），如奈韦拉平和依非韦伦与肝损伤和代谢紊乱相关，其中依非韦伦可导致肝细胞脂质积累。临床研究显示，依非韦伦相关的体重增加幅度小于整合酶链转移抑制剂（INSTI），提示其对脂肪肝的影响较复杂。新一代NNRTI（利匹韦林、多拉韦林、艾诺韦林）代谢安全性更优。利匹韦林在实验研究中表现出抗炎和肝保护作用，临床上也显示其对血脂的不良影响小于依非韦伦。多拉韦林和艾诺韦林在随机对照研究中均证实能改善血脂谱，提示其在MASLD患者中的潜在优势。蛋白酶抑制剂类药物则普遍伴随血脂异常和脂肪沉积风险，虽新一代蛋白酶抑制剂类有所改善，但利托那韦仍显著增加代谢负担。临床数据表明，达芦那韦的代谢安全性优于洛匹那韦，但劣于新一代NNRTI。多项研究报道了使用INSTI（尤其是多替拉韦和比克替拉韦）和/或TAF后可能出现体重增加的现象。也有数据支撑，启动INSTI或TAF后的体重增加现象可能源于对TDF体重抑制效应的解除，而非药物直接作用。需要注意的是，新近研究提示INSTI相关的体重增长呈现性别差异。女性HIV/AIDS患者在接受含INSTI方案治疗后体重增幅显著高于男性，女性患者启动含INSTI的cART方案1年其脂肪肝的风险增加。此外，以INSTI为基础的治疗也增加T2DM的风险（即便校正了BMI和其他变量）。这些研究结果提示，虽然INSTI的代谢影响可能受到合并用药及既往cART方案的影响，临床医师仍需警惕该类药物治疗可能导致的体重增加、糖代谢异常及肝脂肪变性等不良反应。鉴于新一代INSTI具有较高的耐药屏障、良好的患者依从性和耐受性特征，但仅基于体重增加这一单一因素而更换为其他类型cART药物的临床依据尚不充分。尽管TDF在代谢参数和体重控制方面较TAF展现出一定优势，但临床决策时仍需审慎评估其潜在的骨密度降低和肾功能损害风险。然而，对于合并MASLD的患者，若经临床医师综合评估认为其肝脏疾病进展、心血管事件及代谢相关并发症风险较高时，可在充分权衡获益与风险的基础上，考虑转换为对体重及代谢影响更为优化的cART方案。以TDF联合新一代NNRTI（如多拉韦林、艾诺韦林）为基础的方案可作为这类患者的潜在治疗选择，但其确切的临床获益仍需通过严格的随机对照研究进一步验证。推荐意见18：对于HIV/AIDS合并MASLD患者，若BMI≥28 kg/m²或启动cART后体重增加超过10%，可考虑将方案调整为以TDF联合新一代NNRTI为基础的cART。调整后，需要定期监测TDF相关肾毒性和骨毒性（C2）。 6疗效评估和定期随访 MASLD的治疗目标不仅限于改善肝脏病变本身，更重要的是降低心血管疾病、代谢综合征、恶性肿瘤以及肝脏相关并发症的发生风险，同时提升患者的主观健康感受和生活质量。接受cART的HIV/AIDS患者，需要密切监测cART的有效性和不良反应。疗效的综合评估应包括：人体测量学指标（如体重、腰围）、血液生化参数（如肝酶、血脂、血糖）、CD4细胞计数、CD4/CD8比值、血浆HIV病毒载量、肝脂肪变性、炎症与纤维化的程度、药物依从性和不良反应的发生情况，以及患者对生活方式干预与整体治疗效果的满意度。通过多维度指标的动态评估，可为临床优化个体化治疗策略提供依据，从而实现持续提升治疗效果与患者生活质量的目标。尚无证据提示合并MASLD时，HIV/AIDS患者需要更改CD4细胞计数和血浆HIV病毒载量的监测频率。目前尚无关于如何最有效监测MASLD患者及其对药物治疗反应的统一共识，亚太肝病学会推荐根据患者的肝脏疾病的严重情况来调整监测的频率：（1）对于无肝纤维化的患者，若合并的代谢风险因素未见恶化，建议每2～3年进行1次随访监测；（2）对于存在肝纤维化或合并代谢风险因素未得到控制的患者，建议每年进行1次随访监测，尤其是在有新药出现的背景下更应加强管理；（3）对于部分具有肝纤维化进展高风险的患者，监测过程中可考虑进行基线肝穿刺活检评估；但如果患者已确诊为肝硬化，则应采用终末期肝病模型评分进行评估；（4）对于已发生肝硬化的患者，建议每6个月进行1次随访监测，其中应包括肝细胞癌筛查以及临床显著性门静脉高压的评估。国内MASLD防治指南提及临床实践中通常每3～6个月检查肝肾功能、血脂、血糖等生化指标，每6～12个月检查全血细胞计数以及上腹部和颈动脉超声显像。对于BMI正常的患者每年通过人体成分测定仪检测体脂和骨骼肌质量。此外，每年应至少评估1次FIB-4，且进行1次TE。FIB-4评分和LSM增加预示肝病进展及肝脏相关事件风险增加。然而，国内指南并未针对随访频率给出具体推荐意见。本共识参考国内外关于MASLD的指南要点，并结合HIV/AIDS患者接受cART后的随访管理需求，提出以下推荐意见。推荐意见19：AIDS合并MASLD患者应随访了解生活方式和体重变化，定期监测血液生化指标、脂肪肝和纤维化程度、心血管疾病等肝外并发症，以及CD4细胞计数和血浆HIV病毒载量指标（C1）。推荐意见20：HIV/AIDS患者在启动cART后，其CD4细胞计数和血浆HIV病毒载量的监测频率不因合并MASLD而调整（C1）。推荐意见21：AIDS合并MASLD患者需动态监测FIB-4评分和LSM。二者逐渐升高提示肝病可能进展，且肝脏相关不良事件的风险增加。（B1）。推荐意见22：AIDS合并MASLD患者，建议根据肝脏疾病的严重程度，合理调整肝生化指标及影像学检查的监测频率。若合并肝硬化，应至少每6个月监测1次，并同步评估门静脉高压及肝细胞癌风险（C1）。 7问题与展望 AIDS合并MASLD的研究领域面临多重挑战与机遇。首先，尽管HIV/AIDS患者因cART毒性、慢性炎症及代谢异常等因素，额外增加了MASLD患病风险，但其病理机制与自然史仍不明确。许多研究确实观察到使用INSTI和TAF体重增加，而TDF则表现出抑制体重效应，但具体药物对肝脂肪变性和纤维化的影响机制尚未完全阐明，尤其是不同cART方案组合的长期代谢效应仍需深入探索。其次，HIV/AIDS患者长期被排除在MASLD及其进展型MASH的临床试验之外，导致该群体缺乏针对性治疗证据。例如，非侵入性肝纤维化评估工具（如FIB-4评分、TE）在HIV/AIDS患者中的准确性尚未充分验证，且资源有限地区缺乏简易筛查手段，进一步加剧了诊断与管理的滞后。此外，社会健康决定因素如社会经济地位低下、医疗资源分配不均、系统性歧视及性别差异，不仅增加HIV/AIDS患者患MASLD的风险，还阻碍其获得早期筛查与规范治疗。未来研究需优先填补以下关键空白：其一，建立 HIV/AIDS患者专属的MASLD流行病学数据库，开展多中心前瞻性研究以识别疾病进展的关键预测因子（如cART方案、肠道菌群紊乱、慢性免疫激活），并据此构建适用于该人群的风险分层模型；同时推进以肝脏结局（脂肪变性、纤维化进展、肝相关事件）为核心终点的随机对照试验与前瞻性队列研究，评估不同cART方案对MASLD发生与进展的因果影响，为临床用药选择提供可操作的证据。其二，推动HIV/AIDS患者纳入MASLD/MASH临床试验，尤其是评估新型代谢调节药物（如GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂）与ART的相互作用及疗效，同时探索针对慢性炎症和线粒体功能障碍的靶向治疗策略。其三，优化非侵入性诊断工具的适用性，并验证TE在不同HIV/AIDS患者中的诊断阈值。其四，深入解析社会健康决定因素对疾病负担的影响机制，例如通过政策干预改善食品不安全、减少酒精滥用及提升医疗可及性，从而打破HIV与MASLD的协同恶性循环。其五，制定跨学科管理指南，整合肝病、感染病及内分泌专科资源，建立从社区筛查到三级转诊的连贯照护体系，并纳入患者报告结局以全面评估治疗对生活质量的改善效果。实现上述目标需全球合作：学术界应主导针对HIV/AIDS合并MASLD的病理机制研究，药企需优先将HIV/AIDS患者纳入药物开发管线，公共卫生机构则需推动政策改革以减少健康不平等。最终，通过科学证据积累与多层面干预，有望显著降低HIV/AIDS患者MASLD发病率和死亡率，实现从“疾病管理”到“健康促进”的范式转变。与此同时，应积极推动多学科照护模式的建立与完善，整合感染、肝病、内分泌、心血管及营养等专科资源，为AIDS合并MASLD患者提供全病程、连续性的综合管理。需要强调的是，MASLD本质上是代谢综合征在肝脏的表现。HIV/AIDS患者常伴多种共病并长期接受多药治疗，在此背景下，cART药物的代谢不良反应及其与其他药物的相互作用，是该人群管理中不可忽视的专属性问题。执笔人：胡志亮（南京市第二医院感染科）、陆莲凤（南京市第二医院感染科）、魏洪霞（南京市第二医院感染科）编写成员（以姓氏笔画为序）：马萍（天津市第二人民医院感染二科）、龙海（贵阳市公共卫生救治中心）、成骢（南京市第二医院感染科）、池云（南京市第二医院感染科）、吕玮（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院感染内科）、刘水青（贵州医科大学附属医院感染科）、孙永涛（空军军医大学唐都医院感染科）、孙丽琴（深圳市第三人民医院感染与免疫科）、何云（深圳市第三人民医院感染与免疫科）、李侠（云南省传染病医院感染科）、李凌华（广州医科大学附属市八医院感染病中心）、陆兴（扬州市第三人民医院感染科）、陆莲凤（南京市第二医院感染科）、陈亚玲（南京市第二医院感染科）、陈晨（南京市第二医院感染科）、陈耀凯（重庆市公共卫生医疗救治中心感染科）、陈雅红（福建医科大学孟超肝胆医院感染科）、沈银忠［上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心感染与免疫科］、张彤（首都医科大学附属北京佑安医院感染性疾病临床研究中心）、邹美银（南通市第三人民医院感染科）、曹玮（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院感染内科）、赵红心（首都医科大学附属北京地坛医院艾滋病临床中心）、赵清霞［郑州大学附属传染病医院（河南省传染病医院）感染科］、胡志亮（南京市第二医院感染科）、顾青青（连云港第四人民医院感染二科）、程健（南京市第二医院感染科）、喻剑华（浙江中医药大学附属杭州西溪医院）、蔡卫平（广州医科大学附属市八医院感染病中心）、蔡仁田（南京市第二医院感染科）、魏洪霞（南京市第二医院感染科）审稿成员（以姓氏笔画为序）：丁明东（泰州市人民医院感染科）、马兴（扬州市第三人民医院感染科）、乔飞（江苏省中医院感染科）、成娟（盐城市第七人民医院感染科）、严友德（宿迁市第一人民医院感染病科）、严晓敏（南京市鼓楼医院感染科）、吴东刚（连云港第四人民医院感染二科）、吴翠松（镇江市第三医院感染科）、张艳（盐城市第一人民医院感染科）、张凤池（徐州市传染病医院感染科）、陈仁芳（无锡市第五人民医院感染科）、陈国春（常州市第三人民医院感染科）、李春杨（徐州医科大学附属医院感染科）、汪朝晖（中国人民解放军第八一医院传染科/全军肝病中心）、邱源旺（无锡市第五人民医院）、钱峰（苏州市第五人民医院感染一科）、郭春辉（江阴市人民医院感染科）、黄燕（苏州大学附属第一医院感染病科）、傅更锋（江苏省疾病控制中心性艾所）、董莉（江苏省人民医院感染科）、戴善梅（连云港市东方医院传染科）顾问：李太生（北京协和医院感染内科）、卢洪洲（深圳市第三人民医院）、张福杰（首都医科大学附属北京地坛医院感染性疾病诊疗中心）、吴昊（首都医科大学附属北京佑安医院感染科）、杨永峰（南京市第二医院肝病科）本文首次发表于［中国艾滋病性病，2025，31（10）:1135-1148］全文下载 PDF & HTML https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH251206 引证本文 Citation 江苏省医学会感染病学分会艾滋病学组,南京市第二医院(南京中医药大学附属南京医院),中国性病艾滋病防治协会HIV合并肝病专业委员会. 中国成人人类免疫缺陷病毒(HIV)感染合并代谢相关脂肪性肝病的管理专家共识[J]. 临床肝胆病杂志, 2025, 41(12): 2474-2482 扩展阅读 Read more 指南推荐｜2025年欧洲肝病学会临床实践指南：经颈静脉肝内门体分流术指南推荐｜2025年亚太肝病学会临床实践指南：代谢相关脂肪性肝病的诊断和管理指南推荐｜2025年欧洲肝病学会/欧洲罕见病网络临床实践指南：肝豆状核变性指南推荐｜2025年美国肝病学会实践指导：肝细胞癌的预防、诊断和治疗（关键更新）指南推荐｜2025年欧洲肿瘤内科学会临床实践指南：胆道癌的管理（中期更新）关于本刊 About us ■ 中国首个肝胆病专业杂志 ■ 中国科技期刊卓越行动计划·中文领军期刊 ■ 百种中国杰出学术期刊 ■ 中国精品科技期刊 ■ 中国百佳高校科技期刊 ■ 《科技期刊世界影响力指数报告》收录期刊 ■ 北京大学图书馆中文核心期刊 ■ 中国科技论文统计源期刊 ■ RCCSE中国权威学术期刊（A+） ■ 国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）规范期刊 ■ 国际管理与技术编辑学会（ISMTE）会员期刊 ■ Embase、Scopus等18种国际重要数据库收录 ■ 金色开放获取期刊（Golden OA）官方网站：lcgdbzz.org 官方微信：lcgdbzz1985 官方邮箱：lcgdb@vip.163.com 投稿咨询：0431-88782044 审稿咨询：0431-88783542

临床研究细胞疗法

2025-11-15

·漫游药化

百年药企的华丽转身

1896年，一个名为弗莱茨·霍夫曼的年轻人在风景如画的瑞士小城巴塞尔建立了一个药厂，这个药厂以创立者与其夫人的姓氏命名，被称为霍夫曼罗氏公司。在当时，药品生产并无规范，很多药物都在药房的小作坊中加工，聪明的霍夫曼迅速看到了药品大规模标准化生产药品的潜力。罗氏的创始人弗莱茨·霍夫曼夫妇创业与早年经历霍夫曼的远见很快为他带来了成功。更为重要的是，瑞士是一个国土面积与人口都有限的国家，因此霍夫曼的成功必须建立在全球性的经营之中：早在起步阶段的1905年，霍夫曼就在纽约开设了自己的第一个海外分公司，而在第一次世界大战期间更是靠着在全球四大洲的感冒药 Thiocal 与洋地黄产品Digalen大发其财。在第二次世界大战中，罗氏成功地合成了维生素A、D、E等产品，从此拉开了它成为全球最大的维生素生产商的序幕。在长年累月的扩张过程中，罗氏如愿以偿的在全球各地拥有了自己的生产基地与研发机构，并于1929年改组了自己的美国分公司，从而确保美国业务为集团带来丰厚利益。战后数十年内，罗氏在制药业务中的表现依然红红火火：上世纪60年代，公司相继开发了新镇静剂产品利眠宁与著名的安眠药物安定；1982年，著名的抗生素产品罗氏芬问世； 1986年，罗氏的第一个干扰素产品投放市场，至今仍保持了干扰素领域的领先地位；进入90年代，罗氏开始进军抗艾滋病领域，相继推出了Hivid、 Invirase与Viracept等数个主力产品。与此同时，骁悉、希罗达、赛尼可等一批至今在华的畅销产品也开始广泛地出现在全球各地的市场上。独特的并购文化 1990年或许是彻底改变罗氏命运的一年——在这一年内罗氏投入重金获得了美国生物技术企业Genentech公司的控股权，开启了一场生物旅程。这一不经意的举动也彻底改变了两个企业的发展轨迹。 Genentech是当时全球最大的生物技术企业，在创业初期就以全球第一个重组人胰岛素的开发者而领跑于生物技术领域。不过，1989年这一公司的经营陷入了困境：由于产品开发战线过长，加上其心血管药物爱利通(Acti vase)没有获得足够的销售回报，公司立即面临现金流危机。虽然不少制药企业表现出了对 Genentech的兴趣，但最终罗氏以21亿美元的代价赢得了Genentech的 60%股权，为后者进一步开发新产品提供了实实在在的现金。更重要的是，罗氏的收购行动似乎明显有别于医药行业内的其它收购计划，它并没有强制要求Genentech顺应罗氏的企业文化，而是保持了其独立性与原有的研发特征及管理样式，同时让 Genentech研发与管理团队继续保持独立运作。的确，罗氏与Genentech的关系看上去并不是传统的“父子关系”，更像一对并肩作战的“战友”。1995年，两大公司达成战略伙伴联盟，罗氏因而获得了Genentech几乎所有产品在美国以外地区的经销权。实践证明，这一行为意义深远，因为它为今后的罗氏带来了滚滚利润，甚至时至今日罗氏全球前三位的最畅销产品都来自于Genent ech的研发线，而且公司收入中一半以上来自生物制药。与此同时，罗氏一方面继续加大对Genentech的投入，另一方面则通过资本运作开始收取收购Genentech的收益。1995年至1999年，罗氏实施了一系列的资本运作，先对Genentech注资收购其100%的股权确保其研发资金不会遭遇危及；然后再将Genentech重新推入股票市场交易上市并以高价出让一部分股权，最终罗氏赢得了历史上一次最成功的资本收购案例，其中包括对Genentech的绝对控股权，这个公司上千亿美元产品市场价值的经销权，以及在生物技术领域的领跑地位。新型的Genentech/罗氏合作关系成为了企业发展战略的一个典范，它为所有的两大企业与同名的所有股东创造一个典范。 ——弗雷德里克·弗兰克，雷曼兄弟投资银行副总裁 2001年，罗氏宣布出资16亿美元收购日本中外(Chugai ) 制药公司50.1%的股票，并将原先的罗氏日本分公司与中外制药合并。这是首度非日本公司控股日本的大制药企业,从而使得罗氏公司在企业收购方面再次扮演了吃螃蟹的角色。如今中外制药的市值已经触及300亿美元，罗氏的回报是投入的10倍。中外制药的收购与Genentech 的策略几乎完全一样。在罗氏获得了中外制药公司的控股权之后，中外制药依然保留了原先的经营理念与企业发展文化，并与罗氏形成了 “朋友般”的战略伙伴关系——双方在研发与营销等方面形成广泛的合作，同时对各自产品在对方市场领地的营销具有优先取舍权。最终，这一浸润罗氏文化的新关系一方面加速了罗氏产品在日本营销的本土化过程，另一方面也令中外制药在日本的排名一下子从第10位升至第5位，可谓相得益彰。在罗氏的发展史上，不得不提的一位掌门人是Fritz Gerber，控股Genentech以及日本的中外制药公司，都是他的大手笔。在Gerber掌权罗氏的20年时间里，罗氏的市值翻了17倍，从63亿瑞郎变成1100亿瑞郎，但Gerber退位后的20年里，罗氏的市值只翻了一倍。突出主营业务罗氏以化工与医药起家，因此在其百年历史中公司的主营业务一直涵盖着香水、维生素等方方面面的化工产品。不过，当公司在医疗领域内披荆斩棘并取得卓越成就之后，公司的、出务战略发生了明显的变化，如同首席执行官胡沫对外界表示的那样，“我们要进一步把集团的业务中心集中于两大高科技支柱——药品和诊断，并进一步定位于领先创新的医疗产业公司。” 为了实现这一战略目标，罗氏管理层在控股与Genentech 与中外制药公司的同时，开始了剥离其它低利润业务的大手笔。为此，公司放弃了“全球维生素之王”的桂冠，并放弃了OTC业务全身心的投入到处方药与诊断经营之中。作为一个制药企业，罗氏的主营战略更突出了专科用药的地位，而这些药物无一不是针对包括肿瘤在内的各种疑难杂症。2006年，肿瘤用药的销售占整个公司制药收入的 46%，这一制药界内史无前例的高比例自然使整个公司得到了一个更高水平的利润率。 2018年，罗氏制药销售额增长7%，达440亿瑞士法郎（约447亿美元），诊断销售额增长7%，达129亿瑞士法郎（约131亿美元）。虽然罗氏的诊断业务销售额只有制药的29%，但罗氏依然保持了它在整个领域的优势地位。 2018年罗氏公司全球制药业务主要业绩：赫赛汀、Avastin以及美罗华等来自罗氏公司与Genentech公司合作的产品最终成为了如今罗氏公司最畅销产品，也是制药业绩增长的主力。赫赛汀1998年上市，到2018年已经为罗氏赚了879.7亿美元，Avastin紧随其后，总计为罗氏赚了871.3亿美元，美罗华总计销售额也达到614亿美元。这三个药物名列全球销售额前10名，都是不折不扣的超级重磅炸弹。值得称道的是，由于罗氏倡导“在从分子水平上对疾病形成过程有了科学认知之后，罗氏将为医疗专家们提供更强大的诊断工具与针对性的治疗用药。 ”因此其制药与诊断业务虽然这两大业务保持了相对的独立性，但在同一个品牌下形成了相辅相成的发展局面。其中最典型的例子莫过于赫赛汀：由于赫赛汀仅对HER2基因受体阳性的癌症患者有效，由此罗氏开发了相关基因的诊断方法与试剂，从而使赫赛汀明确地锁定了其目标患者。的确，在赫赛汀的问题上罗氏面临了一场抉择：以纯粹的商业眼光来看，如此清晰地圈定患者范围只会使赫赛汀的市场变小。但从长远的角度出发，制药公司的生存和发展之道在于向病人提供确实能够起到治疗作用的产品。事实证明，罗氏对后者的选择并没有阻止赫赛汀近几年的快速增长，制药结合诊断的发展模式也最终赢得了市场。独特的研发文化对研发团队的充分信任，是罗氏研发的一大特色。公司研发部门的一名高级主管认为，由于罗氏公司相信员工的工作能力，因此一直赋予各部门充分的自主权。就研发事业来说，只要是科研团队认定的思路与方法，公司都会鼎力支持。同时，与外部建立广泛的合作更是罗氏在研发中取得突破的重要原因之一。除了“罗氏俱乐部”中的Genentech与中外制药公司，罗氏还与全球数十个研发型企业建立了紧密的战略伙伴关系。罗氏的内部，一个被称为“罗氏制药联盟”(Roche parma Par tnering) 的独立工作团队一直专职于发现潜在的合作伙伴，并与之谈判寻求共同发展之路。 2006年，罗氏就通过这个独特的工作团队签署了40多项新协议并因此获得了9个在研中的新产品与23个合作研发项目。 2007年2月，罗氏改革了全球研发工作：公司在肿瘤、病毒感染、风湿病、代谢疾病以及中枢神经系统疾病等5个领域内引入了一种“疾病生物学领域”的新模式。在这种新模式下，罗氏公司将全球研发活动组织在一起，每个治疗领域都有一个多功能管理团队领导，其范围从最初研究临床试验到最终上市策略无所不包。这5个管理团队向一个新成立的战略产品委员会汇报。该委员会成员由公司制药部门的高级管理者构成。在罗氏的官方声明中。罗氏认为“通过简化并加速研发过程中的决策过程，罗氏的新模式能版主将研发成果的产业化变得更有效率与效果”。 2018年，罗氏的研发投入高达109.8亿美元，占销售比19.3%，位列全球制药巨头榜首。高投入也为罗氏带来丰厚的成果，今年年初，知名医药咨询公司Igeahub了发布《2018年全球制药企业TOP10》，罗氏排名第一。小结纵观百年的历史，罗氏总是显得特立独行。上世纪90年代，当它的竞争对手纷纷为组建新的巨无霸制药企业或为抢占广袤的市场空间而战之时，罗氏却一头扎进了病人照护的整个过程，而这将意味着罗氏公司不仅要开发新药来治疗各种疑难杂症，也需要开发新的诊断技术帮助判断、预测并监控整个疾病过程。在这一方面，罗氏首席执行官胡沫（FranzHumer，1998－2008年出任罗氏CEO）从来没有闪现过‘规模愈大愈好’的念头而是踏踏实实地拒绝了那些企业兼并的建议。并且罗氏引领了个性化药物的发展，基因技术与生物技术的领先令罗氏在个性化药物竞赛中显得胜人一筹。2010年之前，当其它制药企业为达到两位数增长率目标苦苦挣扎之时，罗氏轻而易举地实现了利润的快速增长。如同胡沫当年所表示的那样，“整个制药产业已经意识到个性化药物已经成为大势所趋，一些制药企业也开始尾随罗氏曾经的脚步。” 如今的罗氏已经超过辉瑞，成为全球制药“一哥”，尤其在抗肿瘤药方面依然占据无可撼动的霸主地位。罗氏敏锐的眼光，对医药发展趋势的正确判断，以及它的并购思路，独特的研发文化，都值得我们学习。文章来源：中国处方药杂志

2025-05-22

·肿瘤界

专家共识 | HR-HPV 基因整合检测在子宫颈癌筛查应用的中国专家共识

HR-HPV 基因整合检测在子宫颈癌筛查应用的中国专家共识中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会中华医学会妇科肿瘤学分会中华预防医学会肿瘤预防与控制专委会中国妇幼健康研究会子宫颈癌防控研究专业委员会基金项目：国家自然科学基金（82141106）通信作者：隋龙 Email: suilong@fudan.edu.cn；王临虹 Email: Linhong@chinawch.org.cn；马丁 Email: dma@tjh.tjmu.edu.cn；魏丽惠 Email: weilhpku@163.com【摘要】我国子宫颈癌的发病率及死亡率仍不断上升，防控形势严峻。高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus, HR-HPV）基因整合入人基因组 DNA 序列是导致子宫颈癌发生的关键分子基础。随着精准诊疗理念的深入，合理应用新的高通量病毒基因整合检测技术有助于实现 HR-HPV 阳性者的精准分流和风险分层管理。本专家共识阐述 HR-HPV 基因整合在子宫颈癌发生发展中的作用及分子机制、相关检测方法及流程，并分别就 HR-HPV 基因整合检测在 HR-HPV 筛查异常者、联合筛查异常者、持续组织学低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL/CIN1）、组织学高级别鳞状上皮内病变 / 子宫颈上皮内瘤变 2 级（high-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL/CIN2）的随访检测、组织学 HSIL（CIN2, CIN3）治疗后复发风险评估给出推荐意见，旨在规范 HR-HPV 基因整合检测在子宫颈癌筛查中的应用，为临床医师在子宫颈癌筛查管理决策中提供参考，以期推动我国加速消除子宫颈癌。【关键词】子宫颈癌；HR-HPV 基因整合检测；精准分流；风险分层管理子宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，严重危害女性健康。国家癌症中心报告我国 2022 年子宫颈癌发病例数增加到 15.07 万，死亡例数 5.57万 [1]。子宫颈癌防控形势十分严峻。高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus, HR-HPV）与宿主基因组基因整合是子宫颈细胞持续恶性增生过程中的关键分子基础，导致子宫颈上皮内病变向子宫颈癌恶性转化，因此 HR-HPV 在宿主细胞中的基因整合状态检测是评估子宫颈病变及预后的重要参数 [2]。为规范 HR-HPV 基因整合检测在子宫颈癌筛查管理中的临床应用，中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会、中华医学会妇科肿瘤学分会、中华预防医学会肿瘤预防与控制专委会、中国妇幼健康研究会子宫颈癌防控研究专业委员会组织专家经多次讨论后，制订本共识。一、 HR-HPV 基因整合在子宫颈癌发生发展中的作用及分子机制1. HR-HPV 基因整合在子宫颈癌的发生发展中的作用HR-HPV 持续性感染是导致绝大多数子宫颈癌的最主要原因。而 HR-HPV 基因整合进入宿主子宫颈上皮细胞 DNA序列中是 HR-HPV 持续性感染的分子基础。通过 E6/E7 致癌蛋白的异常表达、基因组结构的重组及调控免疫逃逸及克隆演化等多种机制，引发细胞恶性转化并驱动肿瘤的进展。研究表明，HR-HPV 基因整合的发生率随着子宫颈病变的加重而逐渐升高：从子宫颈上皮内病变患者中的 53.8% 上升至子宫颈癌患者的 91.6%[3-5]。虽然 HR-HPV 基因整合可发生在人类基因组上的任何位置，但在染色体脆性位点、Alu 序列、基因外显子、内含子区域的 HR-HPV 基因整合危险性更高 [5]，同时CCDC106[6]、MACROD2[7]、FHIT[8]、POU5F1B、KLF12、KLF5、LRP1B、LEPREL1、HMGA2、DLG2、SEMA3D[4] 等基因被发现是相对高频的基因整合位点。2. HR-HPV 基因整合分子机制HR-HPV 基因整合到宿主上皮细胞基因组的具体机制包括：① 首先，在 HR-HPV 基因整合过程中，早期基因启动子起抑制作用的 E2 基因发生断裂失活，致癌蛋白 E6 和 E7 充分释放过表达 [9]。E6 蛋白介导重要的肿瘤抑制因子 p53 失活而阻断细胞的凋亡通路，E7 蛋白破坏 pRb 家族的功能使细胞周期调控失衡 [10]。这些改变导致子宫颈上皮细胞凋亡失控、无限增殖，最终引发细胞的恶性转化，并进一步加剧基因组的不稳定性。② 其次，HR-HPV 基因整合还可能通过调节免疫逃逸通路，促进 HR-HPV 基因整合的细胞恶性转化。转录活跃型 HR-HPV 基因整合可能诱导肿瘤细胞通过 PVR-TIGIT通路来逃避宿主免疫监视，从而降低 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤效应并干扰宿主的免疫反应来实现免疫逃避 [11]。③ HR-HPV 基因整合位点易于发生断裂与重排，导致宿主染色体的结构畸变和数目异常（如异位、缺失及扩增），最终引发宿主基因组的不稳定性 [12]。特别是当 HR-HPV 基因整合发生于宿主基因组中的功能性基因区域时，可导致相关基因显著改变或失活，促进肿瘤的发生与进展 [13]。二、 HR-HPV 基因整合的检测方法及流程二代测序技术（next generation sequencing, NGS）是分子诊断划时代的进步，也为实现子宫颈癌筛查风险分层精准管理提供可能。由于 HR-HPV 基因在人类基因组上的基因整合具有低丰度和随机性，仅依靠全基因组 NGS 难以满足低成本检测需求。高通量病毒基因整合检测（high-throughput viral integration detection, HIVID）采用特定的杂交捕获技术，特异性地富集含有病毒序列的 DNA 片段，再进行高通量测序对病毒基因整合核酸序列进行检测。该技术可以显著提高检测的灵敏度和特异性，尤其适用于病毒基因整合频率较低的情况。HIVID 技术可在单碱基水平对HR-HPV 在人基因组上的基因整合位置进行分析，可满足临床上准确分析和高性价比的需求。相关流程如下：① 样本采集：通过常规子宫颈脱落细胞采集方法，按照国家药监局考核试剂推荐的配套一次性使用宫颈采样拭子和细胞保存液，4 ~ 37℃保存 5 天内送检，2 ~ 8 ℃保存不超过 6 个月。② 基因组 DNA 提取：提取脱落细胞的基因组 DNA，测定 DNA 的浓度和纯度。③ 预文库建库：将基因组 DNA进行片段化处理，扩增纯化形成预文库。④ 靶序列富集：将 HR-HPV 基因组全长的探针混合制备探针池，将探针池与预文库杂交富集。⑤ 高通量测序：利用 NGS 平台对富集文库进行双端测序。⑥ 生物信息学分析：分析时将同时包含 HR-HPV 及人类基因组序列的测序片段计为一个基因整合 reads，并对基因整合位点在人基因组上的位置进行注释，出具基因整合检测报告。三、子宫颈癌筛查管理的困境由于中国人口众多、经济发展不平衡、临床医师规范化培训不足等多方面原因，国内子宫颈癌筛查管理主要存在以下问题。1. HR-HPV 阳性人群数量多：HR-HPV 核酸检测作为子宫颈癌的主要初筛方法，灵敏性高，特异性低，筛查出的大量的 HR-HPV 阳性人群面临着如何精准分流的问题[14]。我国 30~ 64 岁女性人口约 3.6 亿，参考 15.0% HR-HPV感染率，预计筛查出 5 400 万 HR-HPV 阳性人群，而每年子宫颈癌发生率约为 11-15 万，更多的是仅为 HR-HPV 感染的人群，该人群普遍存在焦虑和恐癌情绪，给家庭和社会都带来沉重的负担 [15]。如何更好的进行精准风险分层及管理，是目前筛查工作中亟需解决的难题。2. 细胞学检查质控不足：细胞学检查作为子宫颈癌的初筛方法之一。由于我国细胞学医师和技术人员匮乏，检查水平参差不齐，质量控制不足，检查敏感度低，假阴性率高 [16-17]，细胞学检查假阴性结果变化较大（9.8%~65%）[18]。一项 39家医院病理科细胞学检查发现二甲医院优良率 60%，三甲医院优良率 84.6%[19]。因此在子宫颈癌筛查管理中，亟需新的分流和风险分层技术，以期实现精准管理。3. 阴道镜检查质量不齐且转诊能力有限：子宫颈癌三阶梯筛查路径中，阴道镜检查是重要环节。在我国，阴道镜检查在三甲医院和基层医院均已广泛开展。目前经规范化培训的阴道镜专科医师数量有限，难以满足临床需求。而未经规范化培训的阴道镜专科医师进行阴道镜检查会影响患者的依从性 [20]。由于阴道镜检查质量与水平参差不齐 [21]，漏诊率高达 13% ~ 69%[22]。特别是 3 型转化区和绝经后人群成为漏诊的高风险人群。4. 子宫颈上皮内瘤变 2 级（cervical intraepithelial neoplasia, CIN2）过度治疗：在一项关于组织学为高级别鳞状上皮内病变 /CIN2（high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL/CIN2）的回顾性研究中，50% 患者两年内病变逆转，32% 持续，仅有 18% 进展为 CIN3 及以上；小于 30 岁的年轻女性自然消退率更高，60% 逆转，23% 持续，仅有 11% 进展为 CIN3 及以上 [23]。尽管子宫颈切除性手术治疗不影响妊娠率，但会增加流产和早产风险 [24]；此外，增加胎膜早破、绒毛膜羊膜炎，以及新生儿相关并发症，其发生率随着锥切深度的增加而上升 [25-26]。子宫颈切除性手术的另一主要并发症为子宫颈管狭窄，发生率为 3.4%~32.7%，特别是绝经后女性，术后子宫颈管狭窄率更高，严重影响术后随访管理 [27]。四、 HR-HPV 基因整合检测的临床应用根据美国阴道镜与子宫颈病理学会（American Society of Colposcopy and Cervical Pathology, ASCCP）“同等风险，同等管理”的原则 [28]，本指南推荐以 CIN 3 及以上病变（CIN 3+）作为主要临床终点。1. HR-HPV 基因整合检测用于 HR-HPV 阳性人群分流及风险分层管理一项纳入 1.2 万例前瞻性人群的队列研究，其中 4 611例完成 5 年随访，结果显示，HR-HPV 基因整合检测与细胞学检查相比，检出 CIN3+ 的敏感性相似，但特异性更高，且前者可降低 60% 的阴道镜转诊率，并且具有更好的卫生经济学获益 [29]。另一项纳入 1 393 例 HR-HPV 感染的医院机会性筛查人群的队列研究也显示 [30]，HR-HPV 基因整合检测在检出 CIN3+ 的敏感性同细胞学检查，但特异性高于细胞学。HR-HPV 基因整合检测直接针对子宫颈癌发病的关键分子变化，有助于实现 HR-HPV 阳性人群的精准风险分层。在 HR-HPV 阳性患者中，基因整合阳性患者的 CIN3+ 即时风险为 48.6%，占总人群的 9.9%[30]。其中，HPV 16/18 型在所有型别中致癌风险最高，基因整合阳性患者的 CIN3+即时风险为 56.5%[30]。按照 2019 ASCCP 的风险管理模式，CIN3+ 即时风险在 25%~59% 之间的人群因风险较高，建议可接受阴道镜检查或快速治疗 [28]。因此，对于基因整合阳性尤其是 HPV 16/18 型患者，临床医师应高度重视，进行全面的阴道镜检查、多点活检及子宫颈管搔刮术（endocervical curettage, ECC）充分的诊疗干预和密切的随访监测；而基因整合阴性患者占 HR-HPV 阳性人群的 90.1%，CIN3+ 即时风险为 2.2%，低于 ASCCP 建议的阴道镜转诊阈值（4%），且一年后疾病进展风险远低于基因整合阳性的女性，可大幅度减少阴道镜的转诊率，提高阴道镜检查依从性和随访率。HPV 16/18 初筛阳性，基因整合检测阳性且阴道镜活检阴性者，如细胞学为不能排除高级别鳞状上皮内病变的不典型鳞状细胞（atypical squamous cells-cannot exclude HSIL, ASC-H）及以上，可考虑诊断性锥切术。基因整合阴性患者，进展风险较低，可以辅助医师评估风险，减轻患者焦虑心理，避免过度治疗。推荐意见：① HR-HPV 初筛不分型阳性：推荐 HR-HPV基因整合检测分流。基因整合阳性患者为高风险人群，转诊阴道镜并进行风险分层管理；基因整合阴性，1 年后随访。② HR-HPV 16/18 初筛阳性者，直接转诊阴道镜，或同时行HR-HPV 基因整合检测进行风险分层管理，基因整合阳性为极高风险人群，应高度重视；HR-HPV 其他 12 型（12 HR-HPV）初筛阳性且基因整合阳性者，为高风险人群，转诊阴道镜并进行风险分层管理，基因整合阴性，1 年随访。见图 1。2. HR-HPV 基因整合检测用于 HR-HPV 检测联合细胞学筛查异常人群分流及风险分层管理细胞学检查联合 HR-HPV 检测是子宫颈癌筛查的推荐方法之一 [31]。细胞学为未见上皮内病变或恶性细胞（negative for intraepithelial lesion or malignancy, NILM）在筛查人群占比绝大多数，联合筛查 HR-HPV 阳性，其 CIN3+的即时风险＜4%，无需转诊阴道镜；但 HR-HPV 基因整合阳性时，CIN3+ 的即时风险上升至 26.9%，需转诊阴道镜，可有效减少部分 CIN3+ 漏诊。细胞学未明确诊断意义的不典型鳞状细胞（atypical squamous cells of undetermined significance, ASC-US）、低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL）患者占总筛查异常患者中较大部分（KPNC 队列中筛查异常占比 42.8%）[30, 32]，CIN3+ 即时风险分别为 4.45% 和 4.27%，略高于阴道镜转诊阈值，因此大量患者需转诊阴道镜。细胞学 ASC-US、LSIL 联合筛查 HR-HPV 阳性患者，若 HR-HPV 基因整合阳性，CIN3+ 的即时风险上升为 65.6% 和 71.8%，均为高风险人群，临床医生应给予全面的阴道镜检查、多点活检及ECC、充分的诊疗干预和密切的随访监测；HR-HPV 基因整合阴性，ASC-US、LSIL 的 CIN3+ 即时风险下降为 1.3%和 3.6%，均低于阴道镜转诊阈值，建议一年后复查 [30]。因此，HR-HPV 基因整合检测实现精准风险分层管理，可减少联合筛查后大量异常人群的阴道镜转诊率，避免过度诊疗，同时最大程度减少漏诊。推荐意见：① HPV 不分型，细胞学为 NILM、ASC-US、LSIL：推荐 HR-HPV 基因整合检测分流，整合阳性转诊阴道镜，整合阴性 12 个月随访。② HPV 分型，细胞学为 NILM、ASC-US、LSIL：HR-HPV16/18 阳性，转诊阴道镜，或同时行 HR-HPV 基因整合检测风险分层；其他 12 HR-HPV 阳性者，基因整合阳性转诊阴道镜检查风险分层管理，基因整合阴性者推荐 1 年随访，见图 2。3. HR-HPV 基因整合检测在持续组织学 LSIL（CIN1）患者中的管理应用目前临床对持续组织学 LSIL（CIN1）患者的管理存在无法识别哪些进展或消退，对 3 型转化区的病变诊断困难等因素，导致部分组织学 HSIL（CIN2，CIN3）漏诊。一项来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的前瞻性队列研究，对 2020 年 6 月至 2022 年 8 月期间 1 297 例 21~75岁女性进行 HPV 基因整合检测。最终 181 例 HR-HPV 基因整合检测阳性者完成一年随访，其中 58 例经组织学活检病理确诊≤LSIL（CIN1），整合位点消退和转换 46 例，均未进展；同一位点持续整合者 12 例，5 例进展为 HSIL（CIN2、CIN3）。因此，对于持续组织学 LSIL（CIN1）患者进行HR-HPV 基因整合检测，可降低过度治疗并减少组织学HSIL（CIN2, CIN3）的漏诊。推荐意见：对于持续组织学 LSIL（CIN1）患者，推荐补充进行 HR-HPV 基因整合检测，用于患者的风险分层管理。基因整合阳性的组织学 LSIL（CIN1）者为高风险人群，综合评估后做出管理决策，进行相应治疗；基因整合阴性者为低风险人群，建议 1 年后随访，见图 3。4. HR-HPV 基因整合检测在组织学 HSIL（CIN2）治疗或随访的指导作用目前对组织学 HSIL（CIN2）有生育需求的人群如符合随访条件，建议保守观察。然而需要更精准的方式对这一人群进行风险分层。一项待发表的研究显示， 98 例 CIN2 女性在一年随访结束后，56.25%HPV 整合阳性的患者病变持续或进展，43.75% 患者病变消退，而 HPV 整合阴性的患者中，仅 17.28% 病变持续或进展，82.72% 病变消退。另一项正在开展的多中心研究中，36 例 CIN2 患者已完成 6~12 个月随访，其中 3 例基因整合阳性，病灶维持未消退；33 例基因整合阴性患者中，12 例（36.4%）出现病灶消退，8 例（24.2%）HR-HPV 转阴。因此基因整合阳性的组织学 HSIL（CIN2）患者为高风险人群，应积极治疗；基因整合阴性的组织学 HSIL（CIN2）患者为低风险人群，应结合患者年龄、细胞学结果、阴道镜评估和生育需求等因素，酌情考虑相对保守的处置方式如 6 个月随访观察。推荐意见：对于组织学 HSIL（CIN2）患者，推荐进行HR-HPV 基因整合检测，结合年龄进行分层管理，见图 4。① 年龄＜25 岁，无论基因整合检测结果，均推荐进行随访；基因整合阳性，如果组织学 HSIL（CIN2）持续 2 年及以上，推荐进行切除性手术等相应治疗。② 年龄≥25 岁，有生育要求，基因整合阳性，可考虑 6 个月随访观察，但鳞柱交界不可见，不建议观察；无生育要求，基因整合阳性，推荐进行切除性手术等相应治疗。基因整合阴性，无论有无生育要求，均推荐进行随访，见图 4。5. HR-HPV 基因整合检测在组织学 HSIL（CIN2, CIN3）治疗后复发风险评估的管理应用组织学 HSIL（CIN3）患者长期随访中 30% 进展为子宫颈浸润癌，因此推荐切除性手术治疗。术后 6 个月常规进行 HR-HPV 检测或 HR-HPV 联合细胞学随访检测，HR-HPV检测阴性者，推荐间隔 12 个月的检测。连续 3 次阴性者，推荐间隔 3 年、持续至少 25 年随访；HR-HPV 检测阳性者，需进行阴道镜检查。虽然 HR-HPV 检测预测病变复发或残留敏感性高，但是特异性低，且术后 HR-HPV 自然转阴时间较长（中位数 9 个月）[33-34]，因此较多患者在治疗后需反复接受阴道镜检查，给患者带来心理负担，加重焦虑情绪。HR-HPV 基因整合检测技术可以提供一个有效的分层管理手段。一项临床研究显示，HR-HPV 基因整合阳性患者复发率为 10.7%，明显高于阴性患者（1.1%）。HR-HPV 基因整合对预测组织学 HSIL（CIN2, CIN3）治疗后复发或残留病灶的敏感性为 100%，特异性与阳性预测值（98%, 85.7%）均显著优于 HR-HPV 核酸检测（82%, 40%）[34]。另一项回顾性研究共纳入 73 例 HSIL 术后 HR-HPV 阳性的患者，其中 10例（13.7%）检测到基因整合阳性。整合阳性女性在 1 年内的残留或复发 CIN 率显著高于整合阴性组（40.0% vs. 11.4%, P =0.028）。进一步的回归分析显示，HPV 整合是残留或复发病变的独立风险因素（OR=3.917, P =0.048）[35]。因此，术后 6 个月复查 HR-HPV 阳性患者，建议行 HR-HPV 基因整合检测；基因整合阳性患者建议立即进行阴道镜检查，基因整合阴性患者可推迟阴道镜检查至术后 12 个月，减少不必要的阴道镜检查。（参考图 2 联合筛查阳性分流示意图）推荐意见：组织学 HSIL（CIN2, CIN3）治疗后 6 个月随访 HR-HPV 阳性患者，建议行 HR-HPV 基因整合检测。基因整合阳性患者为高风险人群，建议转诊阴道镜。基因整合检查阴性、且细胞学 NILM、ASC-US、LSIL 为低风险人群，建议术后 1 年复查。五、未来与展望随着技术的进步和发展，子宫颈癌筛查技术也在逐步更新。HR-HPV 基因整合导致子宫颈癌发生发展的观点已得到国际专家和专业学术组织的认可，该检测技术对于子宫颈癌筛查异常患者的风险分层、全程管理具有临床意义。本共识旨在为 HR-HPV 基因整合检测技术的临床应用提供专家指导建议。所有临床建议均基于现有循证学证据和全体专家讨论审查后制定，期望本共识可对各级医疗机构和医师提供临床参考和帮助。HR-HPV 基因整合宿主细胞到子宫颈癌的发生是一个复杂的多步骤过程，涉及到宿主细胞的其他基因变化、免疫状态等多种因素，由于自身强大的免疫监视机制，部分 HR-HPV 基因整合程度较低的状态可发生自行消退，仍需要随访观察，无法提前预判。HR-HPV 基因整合检测作为一项新的子宫颈癌筛查管理技术应用于临床工作中，仍然面临着诸多挑战，需要推进技术成果转化成试剂盒，在获得国家食品和药品监督管理局批准可用于子宫颈癌筛查阳性人群分流的预期用途后使用。而且未来仍需要更多临床随访数据证明技术的可行性，以及在不同场景下应用时结果的准确性和稳定性，来不断完善本共识及专家建议。编写专家组成员编写专家组学术顾问魏丽惠北京大学人民医院马丁华中科技大学同济医学院附属同济医院孔北华山东大学齐鲁医学院附属齐鲁医院编写专家组组长隋龙复旦大学附属妇产科医院赵方辉中国医学科学院肿瘤医院王临虹中国疾病预防控制中心主要执笔专家丛青复旦大学附属妇产科医院黄晓园华中科技大学同济医学院附属同济医院胡婷华中科技大学同济医学院附属同济医院周虎中国科学技术大学附属第一医院编写专家组成员狄文上海交通大学医学院附属仁济医院汪辉浙江大学医学院附属妇产科医院王新宇浙江大学医学院附属第一医院吴鸣北京协和医院郭瑞霞郑州大学第一附属医院孙蓬明福建省妇幼保健院郑莹四川大学华西第二医院任琛琛郑州大学第三附属医院王薇上海市第一妇婴保健院宋坤山东大学齐鲁医院邱丽华上海交通大学医学院附属仁济医院吴丹上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院李芳同济大学附属东方医院吴鹏华中科技大学同济医学院附属协和医院胡争武汉大学中南医院周颖中国科学技术大学附属第一医院梁海燕中日友好医院李明珠北京大学人民医院周怀君南京鼓楼医院周家德安徽医科大学第一附属医院余楠华中科技大学同济医学院附属同济医院陈炎安徽医科大学附属第一医院编写组秘书俞弋复旦大学附属妇产科医院罗凌霄复旦大学附属妇产科医院参考文献略文章来源：中国妇产科临床杂志 2025 年 5 月第 26 卷第 3 期，转载请标注来源。

100 项与扎西他滨相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00412	扎西他滨	J05AF03	DB00943

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
HIV感染	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	1992-06-19

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
获得性免疫缺陷综合征	临床2期	美国	-	2001-08-31
获得性免疫缺陷综合征	临床2期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2001-08-31
艾滋病相关复合征	临床2期	美国	-	2001-08-31
艾滋病相关复合征	临床2期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2001-08-31