Acquired Immunodeficiency Syndrome

引言 艾滋病（HIV）感染一直是全球健康领域面临的重大挑战，而HIV-1病毒是导致这一疾病的主要元凶。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）的广泛应用显著提高了患者的生存率，彻底消除病毒感染仍然面临科学难题。HIV-1病毒能够感染非分裂细胞（如巨噬细胞），并通过独特的机制将其遗传物质整合至宿主细胞的基因组中，从而在体内建立持久感染。1月17日Cell的研究报道“Passage of the HIV capsid cracks the nuclear pore”，发现这一过程的关键在于病毒独特的锥形衣壳（capsid）如何穿越细胞核孔复合体（nuclear pore complex, NPC），这一机制的复杂性和突破性为深入理解病毒感染打开了新视野。 该研究采用超高分辨率显微成像、冷冻电镜断层扫描（cryo-ET）以及分子模拟等技术，对HIV-1衣壳如何通过核孔的动态过程进行了深入探讨。值得注意的是，研究发现病毒衣壳在穿越核孔时不仅保持了结构的完整性，还会导致核孔复合体的环状结构发生破裂。这一发现挑战了传统的“衣壳在核孔外解体”假设，为病毒穿越宿主防线提供了全新解释。此外，研究揭示了衣壳与核孔蛋白（nucleoporins, FG-Nups）之间的特异性相互作用，这一过程可能通过增加核孔的空间灵活性来促进病毒入核。 该研究不仅为HIV-1病毒的核内转运机制提供了关键线索，还可能为未来的抗病毒疗法开发提供新思路，例如通过设计靶向核孔或衣壳相互作用的药物来阻断病毒的复制。这一突破性的研究为病毒感染机制的研究树立了新的标杆，同时也让我们更加接近破解HIV的“密码”。 HIV病毒的“破门”行动：它如何侵入细胞核？ 自20世纪80年代发现艾滋病（HIV/AIDS）以来，这一疾病已成为全球范围内公共卫生的重大威胁。HIV感染者的总人数已超过3800万，每年新增感染病例依然数以百万计。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）的发展显著延长了患者的生存期，但HIV病毒能够在宿主体内建立终身感染，且其变异性强、逃逸能力卓越，使得彻底治愈依然遥不可及。 在HIV病毒感染过程中，细胞核是一个至关重要的目标。核膜包裹着宿主的遗传物质，是病毒基因组整合的唯一入口。然而，核膜并非一堵静止的屏障，它由数千个核孔复合体（NPC）构成的微观通道网络组成。这些核孔直径仅约45至65纳米，既能选择性地运输必要分子，又有效阻止了大多数外来成分的进入。这一机制是宿主防御系统的重要组成部分。但令人惊讶的是，HIV病毒能够借助其锥形衣壳（cone-shaped capsid）突破这一复杂屏障，将其基因组成功送入细胞核内。 HIV-1衣壳的锥形结构是其突破宿主防御的关键“武器”。研究发现，这一衣壳由200-250个六聚体蛋白和12个五聚体蛋白拼接而成，形状既能保护病毒基因组免受宿主防御因子的攻击，又能与核孔复合体的苯丙氨酸-甘氨酸重复区域（FG-Nups）进行精准结合。数据显示，高达89%的病毒衣壳信号集中在核孔附近，其中17%的核孔同时与病毒衣壳直接相互作用，表明核孔是病毒穿越的关键“战场”。 而且，HIV衣壳不仅能够通过核孔直径与其宽端相近（约60纳米）的通道，还在此过程中保持其结构完整性。研究人员利用冷冻电镜和超分辨显微成像技术发现，病毒衣壳的窄端首先插入核孔，其形状逐渐引发核孔的扩张。这种扩张甚至导致核孔复合体的内环结构破裂，从而为衣壳的穿越腾出空间。这样的发现为传统认为“衣壳必须在核孔外解体才能入核”的假设提出了挑战。 锥形衣壳的秘密：它是如何进入核孔的？ HIV-1病毒的锥形衣壳（cone-shaped capsid）是一个复杂而精巧的分子装置。它由200-250个病毒衣壳蛋白（CA）六聚体和12个五聚体拼接而成，呈现出独特的锥形结构。这种形状不仅能够紧密包裹病毒RNA基因组，为其提供物理保护，还能为病毒在细胞内的运输和核内转移提供重要支持。研究显示，衣壳的宽端约为60纳米，与核孔的内径接近，而窄端的设计使其更容易插入核孔复合体（NPC）的中心通道。这种锥形设计堪称病毒突破宿主防御系统的“进攻利器”。 锥形衣壳的功能远不止是一个“防护壳”。首先，它是病毒反转录（reverse transcription）的主要场所。在衣壳内，病毒的RNA基因组被逆转录为双链DNA，从而为后续的基因组整合做好准备。同时，衣壳的存在还可以屏蔽宿主细胞内的DNA感受器，避免病毒在细胞质中被识别和清除。其次，衣壳与宿主细胞的微管马达蛋白相互作用，使病毒能够精准地被输送至核孔位置。更重要的是，衣壳还能作为一种“分子钥匙”，通过与核孔蛋白的特异性结合打开宿主细胞的核内屏障。 分子层面的“对接”：衣壳与核孔蛋白的结合 HIV-1衣壳成功进入细胞核的关键在于它与核孔复合体中苯丙氨酸-甘氨酸重复区域（FG-Nups）的精准结合。FG-Nups是核孔复合体的重要组成部分，通常会形成一种密集的“网状结构”，阻挡大分子通过。然而，研究发现，HIV-1衣壳蛋白的六聚体能够与这些FG重复区域特异性结合。这种结合不仅让衣壳能够附着在核孔上，还为其穿越核孔提供了足够的牵引力。 数据显示，在研究中观察到的所有核孔中，约有17%的核孔与病毒衣壳直接结合，而衣壳信号的89%分布在核孔附近，这进一步证明了核孔是衣壳穿越的核心场所。更为关键的是，这种结合还会触发核孔复合体的轻微扩张，为衣壳的通过创造物理空间。通过冷冻电镜断层扫描（cryo-ET），研究人员观察到衣壳的窄端首先插入核孔，并逐步“拉动”其宽端通过。 此外，分子模拟显示，衣壳与FG-Nups的结合产生了一种“抓取效应”，有效降低了其穿越过程中受到的阻力。这种效应让病毒能够以完整形态进入细胞核，而无需在核孔外解体。 HIV-1衣壳在巨噬细胞核孔复合体（NPC）处的积累（Credit: Cell） (A) 巨噬细胞中HIV-1 CA信号在核膜附近的分布 研究通过感染巨噬细胞样本（MDMs）并在感染后24小时和48小时进行标记观察，展示了HIV-1衣壳蛋白（CA，绿色信号）与核膜（由lamin A/C标记，洋红色信号）的相对定位。在共聚焦显微镜的z切片图中，可以清晰观察到HIV-1 CA信号在细胞核膜（NE）处显著积累。被lamin A/C信号定义的核膜区域显示出明显的CA信号聚集，尤其是在48小时后更为显著。局部放大的图像（标记为白色箭头）揭示了CA信号精确分布在核膜的定义边界处，这表明病毒衣壳与核孔复合体的关联。 (B 和 C) 定量分析CA信号的分布 (B) CA信号与核膜（lamin A/C）的共定位：图表显示，与lamin A/C染色共定位的CA信号数量在感染后不同时期的变化。结果表明，感染时间延长后，越来越多的CA信号与核膜区域共定位，这进一步验证了病毒衣壳在核孔复合体附近的积累趋势。 (C) 核内CA信号数量：分析了核内检测到的CA信号数量，结果显示感染48小时后，进入细胞核内部的CA信号显著增加。这表明病毒衣壳不仅在核孔处积累，还能够穿越核膜进入细胞核。 (D) 使用3D STED成像对病毒与核孔的精确关联进行深入解析 采用超分辨率的3D STED显微成像技术，研究进一步解析了HIV-1 CA信号（洋红色）与核孔蛋白（FG-Nups，绿色）的关联。在整个细胞核的3D重建图像中可以看到，CA信号直接位于由FG-Nups定义的核孔复合体区域附近或与之直接接触。局部放大显示，CA信号（白色箭头）清晰地与核孔复合体标记的结构直接相关联。这为病毒衣壳与核孔的物理交互提供了更直观的证据。 破裂的核孔：病毒穿越的代价 发现：核孔复合体的环状结构如何被“撕裂” 在HIV-1感染过程中，研究发现核孔复合体（NPC）并非被动地允许病毒穿越，而是经历了显著的物理变化。通过冷冻电镜和分子模拟，研究人员观察到病毒衣壳在穿越核孔时会导致NPC的环状结构出现“裂缝”。这种现象主要发生在NPC的内环区域（inner ring, IR），这是核孔的最狭窄部分，也是病毒通过时需要克服的关键物理障碍。 数据显示，约有一半的核孔在与病毒衣壳结合后出现了扩张，甚至裂解现象。这种“裂缝”表现为核孔的环状亚单位出现不对称排列，原本具有8重对称性的结构被破坏。通过分子模拟，研究还发现裂解的区域通常集中在衣壳接触和推进的位置，这表明裂缝的产生与衣壳的机械作用力密切相关。令人惊讶的是，尽管核孔结构受损，宿主细胞的整体功能并未因此受到严重影响。 动态过程解析：衣壳如何驱动核孔扩张 HIV-1衣壳是如何在分子层面实现对核孔的“挤压”的呢？研究显示，锥形衣壳的设计在这一过程中发挥了关键作用。病毒衣壳的窄端首先插入核孔中心通道，这一过程伴随着与核孔蛋白（FG-Nups）的紧密结合。随着衣壳的进一步推进，其宽端开始施加机械压力，促使核孔内环的亚单位向外移动。这种“扩张效应”让衣壳能够通过原本无法容纳其宽端（约60纳米直径）的核孔通道。 分子模拟进一步表明，这种扩张需要跨越两个主要的能量障碍：一是核孔蛋白的物理屏障，二是衣壳与FG-Nups之间的吸引力。在核孔扩张的过程中，这些能量障碍被逐步克服，而核孔的裂缝正是这一过程的标志性现象。 为什么破裂的核孔不会危及细胞生存？ 核孔作为细胞的重要通道，其完整性至关重要。那么，为何核孔的裂解不会对细胞造成致命性损伤？研究人员提出了多个可能的解释。首先，尽管核孔的内环可能在病毒穿越过程中受损，但外围的核孔环和核膜结构依然保持稳定，这避免了细胞核的内容物泄漏。其次，裂解的核孔可能在病毒穿越后通过细胞内的修复机制迅速恢复功能，从而保障细胞的持续存活。 更有趣的是，研究发现HIV-1感染的巨噬细胞能够长期存活，并未表现出明显的核膜破裂或核孔完全丧失功能的现象。这表明，病毒可能在长期进化中找到了一种“恰到好处”的机制，既能成功突破核孔屏障，又能避免对宿主细胞造成过度损伤。对病毒而言，这种策略不仅提高了感染的成功率，还能为其在宿主内的长期潜伏创造条件。 核孔的破裂看似是一场“代价昂贵”的攻防战，但对于HIV-1来说，这是进入细胞核并完成感染的必要代价。而对于宿主细胞来说，这种微小而可逆的损伤，显然是一种可容忍的妥协。 如何“目击”病毒的穿越？ 超高分辨率显微技术：探测衣壳行为 HIV-1病毒衣壳如何穿越核孔复合体（NPC）这一问题一直困扰科学界，而显微成像技术的发展为这一谜题提供了重要答案。研究人员利用超高分辨率显微技术，成功捕捉到病毒衣壳在穿越核孔时的行为细节。这种技术的分辨率可以达到10纳米以下，足以探测到衣壳的锥形结构以及它与核孔的相对位置。通过多通道荧光标记，研究人员实时观察了衣壳蛋白（CA）在核孔区域的信号强度变化，证明衣壳完整性在穿越过程中得以维持。 更重要的是，这种成像技术揭示了衣壳的动态行为，例如其窄端如何插入核孔并逐步推进至核内。这些发现为理解衣壳的“穿越路径”提供了直接证据，也证明了超高分辨率显微技术在揭示分子级别动态中的独特价值。 冷冻电镜与分子模拟：解密动态结构 尽管显微成像技术可以提供宏观视角，冷冻电镜（cryo-EM）与分子模拟则是解密病毒穿越过程中微观细节的利器。冷冻电镜能够在接近自然状态下捕捉病毒与核孔的相互作用，并生成高分辨率的三维结构图像。研究人员利用这项技术发现，HIV-1衣壳在进入核孔后，会引发核孔复合体的内环亚单位轻微移位。这种移位为衣壳的宽端通过创造了空间，同时核孔外围的环状结构保持稳定，防止核内物质的流失。 分子模拟则进一步揭示了衣壳与核孔蛋白（FG-Nups）之间的相互作用。模拟数据显示，衣壳蛋白表面特定的氨基酸序列可以与FG-Nups的苯丙氨酸-甘氨酸重复区形成短暂而高效的结合。这种结合不仅为衣壳提供了足够的“牵引力”，还触发了核孔的局部重构，为衣壳的通过铺平了道路。分子模拟还预测了不同亚单位的运动轨迹，揭示了核孔复合体扩张与回缩的协调过程。 这些技术手段的结合让研究人员获得了一系列关键数据。例如，研究显示，衣壳在核孔附近的停留时间大约为5-10秒，这表明衣壳通过核孔的过程是快速而高效的。此外，冷冻电镜断层扫描的图像显示，大约17%的核孔与病毒衣壳直接结合，而结合的衣壳中89%保持结构完整性。这些数据支持了病毒“完整穿越”的新模型，并否定了衣壳在核孔外解体的传统假设。 另一个重要发现是，裂解的核孔复合体在病毒穿越后能够迅速恢复，这可能与核孔复合体具有自修复能力有关。研究人员还通过对多个突变型衣壳的分析，验证了衣壳与FG-Nups的相互作用对病毒穿越过程的必要性。这些实验数据为设计干预策略提供了重要靶点，例如破坏衣壳与FG-Nups结合的小分子药物可能显著降低病毒的感染效率。 模式图（Credit: Cell） 挑战传统：从“解体假说”到“完整穿越” 在HIV-1病毒感染的研究中，传统观点普遍认为病毒衣壳在核孔外解体，其基因组裸露后通过核孔进入细胞核。这一“解体假说”基于早期对病毒和宿主相互作用的有限观察，认为衣壳的大体积无法通过狭窄的核孔。然而，这一假设存在明显的缺陷和争议。首先，裸露的病毒基因组在细胞质中易受到宿主防御因子的攻击，从而降低感染效率。其次，随着冷冻电镜和高分辨率显微技术的发展，越来越多的证据表明，病毒衣壳在核孔附近保持了相对完整的结构。 此外，“解体假说”无法解释病毒如何高效地将基因组成功导入细胞核，并避开宿主的免疫监控。这些问题促使研究人员对病毒的穿越机制进行重新审视，从而引发了对“完整穿越”模型的探索。 该研究提出了一种全新的“完整穿越”模型，即病毒衣壳无需在核孔外解体，而是以完整结构穿越核孔复合体。这一模型得到了多个实验结果的支持。例如，超高分辨率显微成像显示，衣壳在核孔区域保持完整，且其形状与核孔的尺寸具有高度适配性。此外，冷冻电镜断层扫描进一步证实，衣壳能够通过与核孔蛋白（FG-Nups）的特异性结合诱导核孔扩张，为其宽端的通过创造空间。 研究中一项关键发现是，病毒衣壳在穿越过程中表现出高度动态性。数据显示，核孔的内环亚单位在病毒穿越时会短暂移动，但整体结构在病毒通过后能够恢复。分子模拟分析还揭示，衣壳蛋白的特定氨基酸区域能够与FG-Nups形成暂时的高亲和力结合，这种结合产生的“牵引力”是衣壳完整穿越的动力来源。 新模型的提出不仅挑战了传统观点，还为病毒感染机制的研究提供了全新的理论框架。研究人员通过一系列实验发现，保持衣壳完整性对于病毒感染效率至关重要，而破坏衣壳与核孔的相互作用显著降低了感染能力。这些发现证明，“完整穿越”模型更符合病毒的实际行为。 “完整穿越”模型的提出从根本上改变了我们对HIV感染过程的理解。传统假设认为，病毒通过解体将基因组暴露给宿主，这一过程是被动的、低效的。而新的研究揭示，病毒具有高度精确的“入侵策略”，包括巧妙利用衣壳结构与宿主核孔的相互作用，从而实现基因组的高效传递。 这一发现还扩展了对病毒与宿主相互作用的认识。病毒并非简单地绕开宿主的防御，而是主动利用宿主的核孔复合体完成其生命周期的关键步骤。这一机制表明，核孔复合体的动态性和可塑性可能在病毒感染过程中扮演了比以往认为的更重要的角色。 对于科学界而言，“完整穿越”模型不仅推动了对HIV感染机制的深入研究，还为其他病毒的入核机制提供了参考。此外，这一研究为开发针对核孔或衣壳的创新疗法指明了方向。例如，设计能够干扰衣壳与FG-Nups结合的小分子药物，可能成为阻止病毒入核的新策略。 “完整穿越”模型重新定义了HIV的感染逻辑，为研究人员理解病毒与宿主的攻防战提供了全新的视角。这一转变让人们更加接近破解HIV感染的核心机制，也为开发新的治疗手段开辟了道路。 HIV研究的未来充满挑战，但也充满希望。从衣壳的结构特点到病毒与宿主的相互作用，研究人员正在逐步揭开这场微观攻防战的层层迷雾。理解HIV病毒的“秘密武器”不仅有助于攻克这一重大传染病，也为其他病毒感染的治疗研究提供了重要启示。 参考文献 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01421-1 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Science | 免疫系统如何挑选抗体中的“尖兵”? 热文 Nature Aging | 衰老可以被逆转吗？从血液标志物揭示抗衰老的可能性 热文 Cell | 肠道微生物如何影响肺部健康？“肠-肺轴”的免疫调控奥秘 热文 Cell | 突破感官边界：触觉与听觉信号整合的全新发现 热文 Nature Aging | 抗衰老的新方向：GD3能否成为治疗突破口？

Medical Breakthroughs in 2024 经常会看到一些冠以“医疗突破”的文章，打开却常常让我感到失望。很多都是早期研究，听起来激动人心却很少能转化为实际应用。 不可否认，其中一些研究对于某些领域的科学家来说可能是有用的，但对大多数人来说，是误导性的空欢喜。 另一方面，一些真的会影响到自己的可喜事件，很多人却不知道，很遗憾。 这一期，我挑选了几个已经经过检验，进入最后测试阶段，或者已经获得批准的真正的突破。虽然仅代表个人观点，但值得我花时间整理，也值得读者关注了解。 1. Lenacapavir 《科学》将其评为2024年度突破性进展 《新英格兰医学杂志》发表的研究表明，每半年注射一次Lenacapavir比每日口服药可以更为有效地预防HIV感染。6月，一项针对非洲青少年和年轻女性的大型试验报告这种注射剂将HIV感染率降低至零，令人震惊的百分百的有效性。3个月后的在四大洲开展的类似的包括多性别人群的试验，显示了99.9%的有效性，打消了人们对早先研究结果的疑虑。 副作用方面，大多数受试者只经历了轻微的注射部位反应，并且胃肠道不良反应还少于比口服 PrEP 。目前的HIV药物已经能够减轻病情严重程度并减缓其传播速度，但预防药物还不尽如人意。这种突破性进展有望大幅降低全球HIV感染率。 这还不是它当选为年度突破的唯一原因。这种药物的卓越表现源自基础研究领域对HIV衣壳蛋白结构和功能的新的认知。Lenacapavir正是以此为靶点开发的。许多其它病毒也有类似的衣壳蛋白。因此，这一药物的成功也带来了更为广阔的前景：类似的衣壳抑制剂可能会用于对抗其他病毒。这要比预防艾滋病本身更令人兴奋。 然而，医学的突破并不一定就是所有病人的福祉。有药，不等于有病的人就可以用得上。 监管批准该药物的使用预计最早在2025年中期，该药的价格尚未公布，价格将决定谁能够负担得起。更大的挑战是如何扩大使用规模。艾滋病人最多的地方多是中低收入国家，Gilead已与几家仿制药制造商达成协议，为发展中国家生产低成本版本。然而，资源有限的政府甚至可能没有预算来购买，哪怕是打折价。即便买得起，社会动荡、极端天气以及运输问题都可能阻碍药物分发。 对于中高收入国家来说，医保是否覆盖将是病人能否获取该药物的关键，卫生系统需要找到方法确保需要该药物的人能够真正接受每年两次的注射。 比起吃药或者打针，做好防护措施是比任何药物更有效的预防。 2. Omalizumab 食物过敏方面的突破 食物过敏很常见。对于严重的食物过敏患者，即便接触少量过敏原也可能是致命的。 Omalizumab 是一种单克隆抗体，注射药物。它可以帮助人们耐受各种食物过敏原，包括花生和牛奶。该药物早在2003年就被批准用于治疗哮喘，后来又被批准用于治疗荨麻疹和鼻息肉。前些年就有医生注意到它可以缓解患者的过敏情况，但是，由于各种原因，历尽波折，直到最近才有可信的三期试验结果出来。 该药在2024年被美国 FDA 批准用于治疗食物过敏。 3. GLP-1类药物 减重、控糖之外，还有更多疗效 GLP-1类药物无疑是医药界这两年的当红炸子鸡。各种判若两人的减肥前后对比照令人称奇，据说有些做减肥手术的外科医生都开始另谋出路了。 糖尿病或肥胖患者很多，他们不仅受这些疾病本身的影响，还会受到各种合并的健康问题的困扰，包括心脏病、肾病，还有睡眠问题等。传统的减重方法如减重手术、节食和运动可能有效，但也有巨大挑战。手术具有侵入性且费用较高，而节食和运动计划往往难以坚持。此前许多减肥药物要么副作用太大要么无效。 GLP-1 药物也走过了漫长而艰难的过程，直到研究突破最终帮助它们取得成功。 GLP-1 类药物最初被批准用于治疗糖尿病，但它们似乎对以上所有问题都有疗效。新型糖尿病药物GLP-1受体激动剂除了帮助2型糖尿病和肥胖患者外，还能提供额外的益处。Semaglutide（Ozempic或Wegovy），能够降低患有基础疾病的成年人的心血管事件包括中风和心脏病发作，还可能减少肾功能衰竭。同类的另一种药物，Tirzepatide，可以将肥胖和糖尿病前期的人群进展为糖尿病的风险降低90%，还可能减轻睡眠呼吸暂停的严重程度。 随着多个大型试验对疗效和安全性的验证，目前看，这些新药物是安全的。不过，这类药物也有一些不足之处：使用 GLP-1 药物的人常见轻微但令人不适的副作用，如恶心、腹泻和便秘，尤其是在治疗初期。 由于肥胖和糖尿病非常普遍，目前仅有少数几家药厂生产这些药物，供不应求。因此，扩大生产规模、降低价格，并激励进一步创新，非常重要。 另外，不是所有人都有效；长期的副作用还需要时间的检验。 最后，灵魂拷问，这毕竟是药啊，必须要吃吗？吃多久呢？ 这些额外的好处是减肥后的好处 还是是药物本身的作用？ 与其胖了以后再去打针吃药来减肥预防这个那个， 不变胖是不是更有效的预防？ 4. Osimertinib 为特定类型肺癌患者延长生命 大家都知道肺癌跟吸烟有关。但是，也有一小部分肺癌患者根本不吸烟。 表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）在东亚更常见，尤其是没有吸烟史的女性和年轻患者。 Osimertinib 专为带有EGFR 突变的非小细胞肺癌设计。在美国，这种类型的肺癌占肺癌病例的10%至15%，但在东亚地区它更为常见，大约40%-50%的亚洲NSCLC患者携带EGFR突变。 Osimertinib 是一种小分子药物，可抑制 EGFR 酪氨酸激酶蛋白，这种蛋白在某些肺癌中发生突变后促进癌细胞的生长和繁殖。Osimertinib 对早期肺癌有明确疗效已经得到验证。最新的试验专注于晚期肺癌患者，就是已经无法手术切除的肺癌。由于肿瘤已长到靠近重要器官，或扩散至附近组织或淋巴结，此时，治疗选择非常有限。 “LAURA” 临床试验在美国、印度、日本、巴西和中国等多个国家进行。试验结束时，与安慰组的患者相比，服用 Osimertinib 的患者癌症扩散或恶化的可能性降低了84%。从无进展生存期的角度来看，服用安慰剂的患者平均在5.6个月内死亡或病情恶化，而服用 Osimertinib 的患者则延长至39个月。 多出三年多的时间！对晚期癌症患者来讲，几个月都是无比珍贵的。 5. COBENFY™ (xanomeline and trospium chloride) 30多年来首个治疗精神分裂症的新药 FDA批准了30多年来的首个治疗精神分裂症的新药：Bristol Myers Squibb生产的口服胶囊药物 COBENFY™ (xanomeline and trospium chloride)。每天服用两次该药，可以帮助患者控制幻觉、妄想和思维混乱等常见症状。 本文仅代表作者本人观点 部分图片来自网络

你的父母是否提起过，他们曾每夜痛得睡不着觉？ 你的爷爷奶奶是否告诉过你，他们曾被“蛇缠腰”长期困扰？ “辛勤打工人”的你，会不会已经得过“带状疱疹”？  被人称为“不死的癌症”带来的“会呼吸的痛”，真的是“痛不欲生”，只有痛过的人才懂。 今天我们就来了解一下这种令不少人望而生畏的疾病！ 据报道，全球普通人群带状疱疹的发病率为（3～5）/1000人年，亚太地区为（3～10）/1000人年，并逐年递增2.5%～5.0%。 全球带状疱疹的住院率为（2～25）/10万人年，死亡率为（0.017～0.465）/10万人年，复发率1%～ 10%。 我国≥50岁人群带状疱疹发病率为（2.9～5.8）/1 000人年，女性终身患病率（3.94%～7.9%）略高于男性（2.86% ～7.6%）[1]。 一. 什么是带状疱疹？ 带状疱疹（herpes zoster）是由长期潜伏在脊髓后根神经节或颅神经节内的水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）经再激活引起的感染性皮肤病。 带状疱疹是皮肤科常见病，除皮肤损害外，常伴有神经病理性疼痛，多见于年龄较大、免疫抑制或免疫缺陷等人群，严重影响患者生活质量。 二. 病因及发病机制 1.病原体特点及致病机制： VZV可经飞沫和（或）接触传播，原发感染主要引起水痘。当机体抵抗力降低时，潜伏的病毒被再激活引起带状疱疹。 2.带状疱疹相关性疼痛的机制： 带状疱疹后神经痛（PHN）属于典型的神经病理性疼痛。 外周机制：受损的伤害性感受器异常放电导致外周敏化。 中枢机制： ①脊髓背角神经元的敏感性增高； ②脊髓抑制性神经元的功能下降； ③脊髓背角Aβ纤维脱髓鞘，与邻近C纤维形成新的突触； ④脊髓背角伤害性神经通路代偿性形成，使中枢对疼痛的反应阈值大大降低。 三. 带状疱疹的临床表现 1.典型临床表现 ①前驱症状：可有轻度乏力、低热、食欲不振等全身症状，患处皮肤自觉灼热感或神经痛，触之有明显的痛觉敏感，也可无前驱症状。 ②皮损特点：典型皮损表现为沿皮节单侧分布的成簇性水疱伴疼痛，研究显示好发部位为肋间神经（53%）、颈神经（20%）、三叉神经（15%）及腰骶部神经（11%）相应的皮节。 皮损沿某一周围神经区域呈带状排列，多发生在身体的一侧，一般不超过正中线。病程一般2～3周，老年人为3～4周。水疱干涸、结痂脱落后留有暂时性淡红斑或色素沉着[2]。 ③自觉症状：疼痛为带状疱疹的主要症状，又称为疱疹相关性疼痛（ZAP），慢性期ZAP即PHN：出现皮疹后持续超过90 d的疼痛。 老年、体弱患者疼痛较为剧烈。除疼痛外，部分患者还会出现瘙痒。重度瘙痒会因患者不断搔抓继发皮肤苔藓样变。 2.特殊临床类型 ①眼带状疱疹：多见于老年人，表现为单侧眼睑肿胀，也可表现为双侧；结膜充血，疼痛常较为剧烈，常伴同侧头部疼痛，可累及角膜形成溃疡性角膜炎。 ②耳带状疱疹：系病毒侵犯面神经及听神经所致，表现为外耳道疱疹及外耳道疼痛。 ③顿挫型带状疱疹：仅出现红斑、丘疹而不发生水疱。 ④无疹型带状疱疹：仅有皮区疼痛而无皮疹。 ⑤复发型带状疱疹：指非首次发生的带状疱疹，其在免疫正常人群中较为罕见，在免疫受抑者中复发率更高。 ⑥中枢神经系统带状疱疹：侵犯大脑实质和脑膜时，发生病毒性脑炎和脑膜炎。 ⑦内脏带状疱疹：侵犯内脏神经纤维时，引起急性胃肠炎、膀胱炎，表现为腹部绞痛、排尿困难、尿潴留等。 ⑧泛发型带状疱疹：指同时累及2个及以上神经节，对侧或同侧多个皮节产生皮损。 ⑨播散型带状疱疹：恶性肿瘤或免疫功能极度低下者，病毒经血液播散，导致除受累皮节外全身皮肤出现广泛性水痘样疹，常伴高热等全身中毒症状。 3.并发症 PHN为带状疱疹最常见的并发症。带状疱疹患者PHN发生率为5%～30%，多见于高龄、免疫功能低下患者。其疼痛部位通常比疱疹区域有所扩大，常见于单侧肋间神经、三叉神经（主要是眼支）或颈神经。 疼痛性质多样，可为烧灼样、电击样、刀割样、针刺样或撕裂样。一种疼痛为主，或多种疼痛并存。30%～50%的患者疼痛持续超过1年，部分病程可达10年或更长。 四. 带状疱疹的治疗 带状疱疹的治疗目标包括促进皮损消退，缓解疼痛，改善患者生活质量。及时进行针对性抗病毒治疗有助于皮损及时愈合，且可能缩短ZAP持续时间。  1.系统药物治疗 ①抗病毒药物：是临床治疗带状疱疹的常用药物。目前批准使用的系统抗病毒药物包括阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、溴夫定和膦甲酸钠。这些药物的用法用量及不良反应见下表。 ②镇痛治疗：疼痛常贯穿带状疱疹疾病的全过程，建议对不同程度的疼痛选用不同的镇痛药物。 轻中度疼痛可选用对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药或曲马多；中重度疼痛可使用治疗神经病理性疼痛的药物，如钙离子通道调节剂加巴喷丁、普瑞巴林，三环类抗抑郁药如阿米替林。带状疱疹后神经痛一线治疗药物见下表。 ③糖皮质激素疗法：目前关于是否系统应用糖皮质激素治疗带状疱疹及PHN仍存在争议。 既往观点认为在带状疱疹急性发作3 d内系统应用糖皮质激素可以抑制炎症过程，缩短急性疼痛的持续时间和皮损愈合时间，但目前最新的欧洲及德国指南均未推荐系统应用糖皮质激素治疗。 ④特殊人群的治疗： 肾功能不全：肾功能不全或持续下降者，初始给药前应检测血肌酐水平并根据肌酐值调整剂量及给药间隔，使用溴夫定则无需检测血肌酐水平。 VZV所致的脑膜炎/脑炎：美国感染病学会指南推荐阿昔洛韦治疗本病，轻中度病例静脉滴注10mg/kg每8 h 1次，连续治疗10～14d，而严重病例应持续治疗14～21d。 免疫功能低下患者：主要包括HIV/AIDS、恶性肿瘤、器官移植、干细胞移植患者和长期接受免疫抑制剂治疗患者等，无论是局限型还是播散型带状疱疹，均推荐静脉滴注阿昔洛韦8～10 mg/kg每8 h 1次，疗程7～10 d，根据病情需要可延长至10～14 d。 儿童：带状疱疹发病率较成年人低，且病情较成人轻，可口服阿昔洛韦20mg/kg每日4次；或慎重给予泛昔洛韦口服，体重＜40kg者12.5mg/kg每8h 1次，体重≥ 40 kg者250～500 mg每8h 1次。重症患者可静脉滴注阿昔洛韦≤ 500 mg/m2或≤ 15mg/kg每8h1次。 妊娠、哺乳期：妊娠晚期患者可口服阿昔洛韦或伐昔洛韦，严重者静脉滴注阿昔洛韦，但妊娠20周前应慎用。哺乳期口服阿昔洛韦未见乳儿异常，但口服泛昔洛韦需停止哺乳。 老年人：易出现皮肤、内脏播散及其他并发症，宜采用溴夫定抗病毒药物积极治疗。 2.局部治疗 ①物理治疗：物理治疗带状疱疹目前尚缺乏高质量研究报告。国内一项小型前瞻性研究显示，局部单纯外用阿昔洛韦乳膏等联合半导体激光治疗带状疱疹的疗效明显优于单纯外用阿昔洛韦乳膏等。 ②外用治疗药物：以干燥、消炎、防止继发感染为主。 五. 带状疱疹的预防 1. 一般措施 带状疱疹患者应采取接触隔离措施，水痘和免疫功能低下的播散性带状疱疹患者还应采取呼吸道隔离措施直至皮损全部结痂。 2.接种疫苗 接种带状疱疹疫苗是预防带状疱疹的有效措施。带状疱疹疫苗接种的目标是抑制VZV再激活从而预防带状疱疹、PHN和其他并发症。 目前，全球上市的带状疱疹疫苗主要包括减毒活疫苗（ZVL）和重组亚单位疫苗（RZV）两种。2020年6月，RZV在我国正式上市，推荐用于50岁及以上免疫功能正常的人群接种以预防带状疱疹。 有关RZV接种后10年随访研究发现，体液免疫水平是接种前的6.0倍，细胞免疫水平是接种前的3.5倍。对疫苗成分过敏或以前接种同类疫苗时出现严重过敏者为疫苗接种禁忌。 对正在发热者、患急性疾病者、慢性疾病的急性发作期患者建议暂缓接种，待恢复或病情稳定后接种。RZV在我国为非免疫规划疫苗，常见不良反应为接种部位疼痛、疲劳、寒战、发热等反应，建议接种前充分告知，知情同意后自愿接种[3]。 六. 带状疱疹疫苗的种类 1.带状疱疹减毒活疫苗 接种对象：适用于40岁及以上成人。 免疫程序及剂量：于上臂外侧三角肌下缘附着处皮下注射0.5ml，共1剂。 保护效力：40～49岁人群37.41%，50～59岁人群62.72%，60～69岁人群64.43%，≥70岁人群18.63%。 注意事项： ①急性感染、慢性感染急性期应推迟接种本品。 ②育龄妇女接种后应至少6个月内避免怀孕。 ③与其它注射类减毒活疫苗如果未同时接种，应至少间隔28天。 ④接种前5个月内或接种3周内给以全血、血浆或免疫球蛋白，可能会降低效果。 2.重组带状疱疹疫苗（CHO细胞） 接种对象：适用于50岁及以上成人 免疫程序及剂量：首选接种部位为上臂三角肌，每剂0.5ml，共2剂。第2剂与第1剂间隔2个月接种，如需改变免疫程序，第2剂在第1剂后2～6个月之间接种。 保护效力：50～59岁人群96.6%，60～69岁人群97.4%，70～79岁人群91.3%，≥80岁人群91.4%。 注意事项： ①患有急性严重发热疾病的受种者应推迟接种该疫苗，若仅为感冒等轻微感染，则无需推迟接种。 ②血小板减少症患者或者任何凝血功能紊乱患者应慎重选择接种该疫苗。 ③免疫抑制人群接种后可能无法产生足够的免疫应答。 ④接种带状疱疹疫苗2-3天内，可能轻微影响驾驶和操作机器能力，接种后可能会发生疲乏与不适。 七. 得过带状疱疹还可以接种带状疱疹疫苗吗？ 可以。带状疱疹有一定的复发率，所以得了带状疱疹以后接种疫苗仍具有预防作用。如果带状疱疹正在发作，需等带状疱疹急性期结束并且症状消失后才能接种疫苗。 八. 接种完带状疱疹疫苗，还会患带状疱疹吗？ 虽然部分人在接种疫苗后仍会患上带状疱疹，但疫苗可降低严重程度和持续时间，也可以降低出现带状疱疹后神经痛的风险。 一项III期多中心临床试验评估了重组带状疱疹疫苗的疗效，该试验招募了超过3万名参与者，他们按1:1的比例随机接受疫苗或盐水安慰剂。 中位随访时间为3.2～3.7年。50～59岁的人预防带状疱疹的疗效为96.6%，60～69岁的人为97.4%。在年龄≥50岁的成年人中，预防带状疱疹后神经痛的疗效为91.2%，在年龄≥70岁的人中为88.8%。 国外一项使用减毒活疫苗针对50～59岁人群的随机临床试验发现，疗效为70%（中位随访时间为1.3年）。一项针对≥60岁人群的随机试验发现，60～69岁人群的疗效为64%，≥70岁人群为38%（中位随访时间为3.1年）。 国内减毒活疫苗的Ⅲ期试验显示，对50岁以上人群的保护效力为58.7%（平均随访396天）[4]。 九. 患有基础疾病的人群是否可以接种带状疱疹疫苗呢？ 患有基础疾病并不是接种带状疱疹疫苗的禁忌症。建议结合自身实际情况，权衡接种带状疱疹疫苗的潜在获益和风险后决定是否接种。 根据带状疱疹疫苗说明书、临床试验等资料：安全性方面，针对患有基础疾病（高血压、糖尿病、哮喘、呼吸系统疾病、各种肾脏疾病、骨关节炎和/或脊椎疾病等）的人群，带状疱疹疫苗接种与安慰剂受种者之间发生严重不良反应、潜在的免疫介导疾病和死亡的发生率是均衡的。 有效性方面，带状疱疹疫苗对患有常见疾病（冠状动脉疾病、糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、抑郁或慢性肾病）并确诊为带状疱疹的患者的保护效力与总体预防带状疱疹保护效力相一致。 总的来说，对于这类朋友以及正在服用相关药物者（如降压药、降血糖药、降血脂药等）是可以接种的。但对于存在基础免疫缺陷者（患有白血病、淋巴瘤、移植人群）和接受免疫抑制治疗者（使用生物制剂、中高剂量泼尼松等皮质类固醇药物及化疗药物等）是不推荐接种疫苗的[5]。 十. 马上进入流感高发季了，带状疱疹可以和流感疫苗、肺炎疫苗一起接种吗？ 根据ACIP的指南，带状疱疹疫苗和流感疫苗是可以同一天接种的，只要是不同的部位就可以了。根据CDC的推荐，带状疱疹疫苗还可以和肺炎球菌疫苗一起接种。 中国人口老龄化形势日益严峻，据测算，预计“十四五”时期，60岁及以上老年人口总量将突破2亿，占比将超过20%[6]。 随着年龄的增长，老年人的生理代谢功能和免疫机能逐渐衰老逐渐衰退，罹患带状疱疹这样的感染性疾病风险显著增加，严重影响老年人的生活质量。 带状疱疹的防治已成为中国非常重要的公共卫生问题[6]。带状疱疹的治疗，尚无特效药物，而预防接种疫苗是控制感染性疾病成为了最有效、最简单、最经济的手段。 “家有一老，如有一宝”，希望我们的父母在带状疱疹疫苗的保护下尽享天伦之乐！ 参考资料 [1] 《中国带状疱疹诊疗专家共识（2022版）》 [2]中国医疗保健国际交流促进会皮肤科分会,等.带状疱疹疫苗预防接种专家共识[J].中华医学杂志,2022, 102(8):538-543. [3]Schmader KE, Levin MJ, Gnann JW Jr, et al. Efficacy, safety, and tolerability of herpes zoster vaccine in persons aged 50–59 years. Clin Infect Dis 2012;54:922–8. [4]中疾控周报Meiying You, Tianqi Wang, Miaomiao Wang, Wei Jiang, Jing Jiang, Xudong Li, Yuehua Hu, Dapeng Yin. Identifying the Optimal Age for Herpes Zoster Vaccination — Yichang City, Hubei Province, China, 2017–2019[J]. China CDC Weekly, 2022, 4(29): 631-634. doi: 10.46234/ccdcw2022.137 [5]邓慧杰,刘芳勋.我国带状疱疹流行病学特征及疫苗免疫规划研究进展[J].中国继续医学教育,2021,13(19):135-138. [6]冯录召，杨涛，王晴，等.科学接种疫苗 降低感染性疾病风险护卫老年健康[J].中华医学杂志,2020,100(48):3821-3826. DOI：10.3760/cma.j.cn112137-20201020-02882 [7]疫苗说明书 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！