KRAS G12C inhibitor(Polymed)

💰 加科思药业上半年实现营业收入7.31亿元、净利润6.01亿元，整体资金储备约21.6亿元，为未来约5年研发提供充足保障。 🧬 持续深耕KRAS： KRAS G12C产品已商业化 Pan-KRAS抑制剂JAB-23E73全球临床加速推进 EGFR-KRAS G12Di tADC、Pan-RASi tADC等下一代资产持续布局 加科思已形成KRAS“上市一代、在研一代、储备一代”的纵深布局，持续推动创新价值兑现。💪 #加科思药业 #KRAS #创新药 #中期业绩

说明：本文依据公开资料整理，仅用于医药行业信息交流与专业知识分享，不构成诊疗建议、投资建议或对相关药物、技术路线及商业价值的最终评价。RAS靶向药物研发进展迅速，多款药物仍处于临床开发或监管审评阶段，具体研发状态、适应症及临床数据应以监管机构、临床试验登记和正式学术发表的最新信息为准。未经允许，不得转载。 在肿瘤药物研发史上，很少有一个靶点像RAS一样具有如此强烈的反差。 它足够重要。 KRAS、NRAS和HRAS组成的RAS蛋白家族处在多条生长因子信号通路的核心位置，其中KRAS又是人类肿瘤中最常见的致癌驱动基因之一。胰腺癌、结直肠癌、肺癌以及其他多种实体瘤都可以由RAS异常驱动。 它也足够早。 RAS是最早被发现和深入研究的致癌基因之一。 但在相当长时间里，它又几乎成为“不可成药靶点”的代名词。 几十年间，研究人员能够解析RAS结构，能够解释它怎样控制MAPK和PI3K信号，也知道许多肿瘤高度依赖RAS，却始终难以把这些生物学知识转化成一个能够直接抑制RAS的小分子药物。 真正的突破直到2013年才出现。 Shokat团队在KRAS G12C上发现了一个此前并不明显的switch-II pocket，SII-P，并利用G12C突变引入的半胱氨酸设计共价抑制剂。这项工作第一次证明：RAS并非没有任何可以利用的药物结合空间，只是这个空间需要在正确的构象、正确的突变和正确的化学条件下被“找到”。 之后发生的事情已经改变了整个RAS领域。 KRAS G12C从“不可成药”变成了拥有获批药物的成熟靶点； KRAS G12D开始出现高选择性小分子； 更进一步，研究人员不再满足于等待RAS进入GDP结合的“关闭状态”，而是开始直接攻击处于GTP结合活化状态的RAS(ON)。 到2026年，这条路线已经不只是结构生物学上的漂亮概念。RAS(ON)多选择性抑制剂daraxonrasib已经在随机Ⅲ期胰腺癌研究中显示出显著生存获益，其美国NDA也已进入FDA审评。 RAS的故事因此已经进入一个新的阶段。 真正的问题不再是： RAS到底能不能做药。 而变成了： 应该攻击哪一种RAS、哪一个突变、哪一种构象，以及怎样阻止肿瘤重新把RAS信号打开。 RAS本质上是一只不断在“ON”和“OFF”之间切换的分子开关 理解RAS药物，首先要理解RAS并不是一个传统意义上的酶。 RAS属于： small GTPase，小GTP酶。 它的核心功能可以理解成一个分子开关。 当RAS结合： GDP 时，通常处于相对不活跃状态。 也就是： RAS(OFF)。 当GDP被交换成： GTP 以后，RAS构象发生变化，进入： RAS(ON)。 此时它可以与RAF、PI3K、RALGDS等下游效应蛋白结合，启动多个细胞信号网络。 最经典的一条是： RTK ↓ GRB2/SOS ↓ RAS-GTP ↓ RAF ↓ MEK ↓ ERK ↓ 细胞增殖、生存和转录程序 同时RAS还能够连接： PI3K–AKT–mTOR 以及 RAL 等其他信号网络。 因此RAS并不是一条单一路径上的普通节点。 它更像一个： signal distribution hub——信号分配枢纽。 正常细胞为什么不会让RAS一直处于ON状态 RAS能够结合GTP，也具有将GTP水解成GDP的能力。 于是正常情况下存在一个循环： RAS-GDP OFF ↓ GDP释放 ↓ GTP结合 ↓ RAS-GTP ON ↓ GTP水解 ↓ RAS-GDP OFF 这个循环由两类蛋白精细调节。 第一类是： GEF——guanine nucleotide exchange factor。 最典型的是SOS1。 GEF促进GDP从RAS上释放。 由于细胞内GTP浓度较高，空出来的核苷酸结合位点随后更容易重新结合GTP。 因此GEF总体上推动： RAS OFF → RAS ON。 另一类是： GAP——GTPase-activating protein。 例如NF1。 GAP显著提高RAS的GTP水解效率，使： RAS-GTP → RAS-GDP。 所以正常RAS并不是永久关闭，也不是永久开启。 它实际上不停地： ON → OFF → ON → OFF 这种动态循环，使细胞能够根据生长因子信号精确控制RAS活性。 G12、G13和Q61突变真正改变的是“关机能力” 肿瘤中的RAS突变高度集中在几个关键位置： G12 G13 以及 Q61。 它们之所以成为热点，并不是偶然。 这些氨基酸恰好处于RAS GTP水解机器的关键结构区域。 例如G12位于P-loop附近。 正常情况下，GAP蛋白需要进入一个非常精确的催化构象，帮助RAS完成GTP水解。 当G12被： Cys； Asp； Val； Arg 等其他氨基酸替代以后，这个催化环境就会发生改变。 结果之一就是： GTP水解效率下降。 Q61则更直接参与水解反应中催化水分子的定位和反应过程。 因此Q61突变往往可以明显削弱RAS自身的GTPase活性。 最终结果是： RAS停留在GTP结合状态的比例增加。 也就是： RAS(ON)增加。 所以很多教材把致癌RAS描述成： “RAS被锁在ON状态。” 这个描述便于理解，但严格来说并不适用于所有突变的所有时刻。 很多RAS突变蛋白仍然可以发生一定程度的： GDP/GTP交换 和 GTP水解。 只是整个平衡被明显推向： GTP-bound active state。 这个细节后来对KRAS G12C药物开发至关重要。 RAS为什么会被称为“不可成药” 所谓“undruggable”，并不是说RAS在物理上绝对无法被药物结合。 它实际上是几个药物化学难题叠加后的结果。 第一重困难：RAS对GDP和GTP的结合实在太强 如果想设计一个传统的ATP竞争性激酶抑制剂，基本逻辑是： 药物进入ATP结合口袋 ↓ 与ATP竞争 ↓ 占据活性位点 ↓ 阻断激酶活性。 于是早期研究人员自然想到： 能不能做一个： GTP竞争性RAS抑制剂？ 问题在于RAS对GDP和GTP的亲和力极高，可以达到皮摩尔量级。 而细胞内GDP/GTP浓度又非常高。 2013年的KRAS G12C结构研究就明确指出，RAS对GDP/GTP具有极强亲和力，这是直接药物化长期困难的重要原因之一。 这意味着一个小分子如果想直接和GTP竞争，需要同时面对： 极高的天然配体亲和力 以及 极高的细胞内核苷酸浓度。 从传统竞争性抑制剂的角度，这是非常不利的药理条件。 因此今天成功的RAS药物，基本没有选择简单地： “把GTP从RAS里抢出来。” 它们采用的是完全不同的策略。 第二重困难：RAS表面看起来不像一个适合小分子的蛋白 很多成功的药物靶点具有明显的： deep pocket——深口袋。 小分子可以嵌入其中，通过： 氢键； 疏水作用； π-π作用； 静电相互作用 等形成稳定结合。 而早期RAS结构给研究人员的印象是： 表面相对平坦。 尤其缺少一个像激酶ATP pocket那样清晰、深且容易优化的小分子结合腔。 更困难的是，RAS与下游效应蛋白之间主要通过： 较大的蛋白—蛋白相互作用界面 完成结合。 想用一个几百道尔顿的小分子直接遮住整个蛋白质相互作用界面，本身就不容易。 这也是为什么很长时间里，药物研发选择绕开RAS。 绕开RAS的几十年：既然打不到RAS，就打它的上游和下游 如果RAS本身打不到，一个自然选择就是攻击： RAS pathway。 于是大量药物研发集中到： RAF； MEK； ERK； PI3K； SHP2； SOS1 等节点。 这些策略都具有明确的生物学依据，也在不同肿瘤中获得了成功。 但RAS突变肿瘤有一个非常棘手的特点： 信号网络具有高度反馈和冗余。 例如阻断MEK以后，ERK负反馈下降。 这可能导致： RTK活性增加； SOS1增强； RAS-GTP重新升高； PI3K信号补偿； 甚至RAF旁路恢复。 于是经常出现： 下游被压住 ↓ 反馈制动解除 ↓ 上游重新打开 ↓ 信号重新恢复。 这也是为什么“阻断一条RAS下游通路”并不等价于“关闭RAS”。 直接攻击RAS一直具有巨大的理论吸引力。 2013年真正改变领域的不是一个药，而是一个“口袋” 2013年，Jonathan Ostrem、Kevan Shokat及其同事发表了一项后来成为RAS药物史里程碑的工作。 他们研究的是： KRAS G12C。 G12C意味着： KRAS第12位原本的glycine 被替换成： cysteine。 半胱氨酸具有一个非常有用的化学特征： thiol，巯基。 它可以被合适设计的亲电子基团共价修饰。 研究人员因此设计了一系列能够与G12C突变半胱氨酸发生共价反应的小分子。 真正令人意外的是晶体结构。 药物结合以后，KRAS的switch-II区域打开了一个此前在传统结构中并不明显的口袋： switch-II pocket，SII-P。 这个发现第一次证明： RAS表面并不是绝对不存在可利用的小分子口袋。 有些口袋是： cryptic pocket——隐性口袋。 它们可能在游离蛋白结构中并不明显，但在特定构象和配体作用下出现。 这改变了RAS药物研发的基本假设。 过去的问题是： KRAS没有口袋。 2013年以后问题变成： 哪个KRAS构象会暴露什么样的口袋？ 这是完全不同的药物设计思路。 G12C还有第二个关键优势：它仍然会进入GDP状态 只找到一个口袋还不够。 G12C抑制剂成功还有第二个非常重要的原因。 经典KRAS G12C抑制剂主要结合： GDP-bound KRAS G12C。 也就是： KRAS G12C(OFF)。 药物与G12C半胱氨酸形成不可逆共价键以后，把KRAS固定在不活跃状态。 因此其核心逻辑可以写成： KRAS G12C-GTP ON ↓ 自身GTP水解 ↓ KRAS G12C-GDP OFF ↓ G12C抑制剂结合 ↓ 共价锁定 ↓ 不能重新有效进入ON状态 这种药实际上利用了一个非常巧妙的窗口： 等待癌蛋白自己短暂进入OFF状态，然后把门锁上。 所以后来这类药物常被称为： RAS(OFF) inhibitors。 2013年的结构研究已经显示，这类化合物可以通过switch-II pocket改变RAS构象、降低RAF结合并推动GDP偏好。 Sotorasib和adagrasib证明：“不可成药”只是当时的方法不够 随后药物化学迅速推进。 最终出现： sotorasib 和 adagrasib。 它们都属于KRAS G12C共价抑制剂。 临床研究证明，直接抑制KRAS G12C可以在晚期非小细胞肺癌中获得有意义的肿瘤缓解。CodeBreaK和KRYSTAL系列研究最终把KRAS从一个几十年无法直接攻击的癌基因，变成了真正可用于临床患者分层的靶点。 这件事情最大的意义甚至不只是多了两个药。 它证明： 所谓“不可成药”，经常并不是靶点具有某种绝对物理属性，而是当前的化学工具还没有找到正确的结合方式。 RAS领域从此进入结构驱动药物发现的新阶段。 但G12C并不代表整个RAS问题已经解决 这里很快出现了一个现实问题。 KRAS突变远不只有G12C。 而G12C恰好具有两个非常特殊的优势： 第一： Cys12提供了可共价修饰的化学把手。 第二： G12C仍然保留足够的GDP/GTP循环，使药物有机会捕获GDP状态。 这两个条件并不会自动出现在其他KRAS突变中。 例如： G12D 第12位变成aspartate。 G12V 第12位变成valine。 它们没有G12C那个高度方便的半胱氨酸巯基。 因此G12C模式无法简单复制成： G12D共价药 或者 G12V共价药。 同时不同RAS突变在： 内在GTP水解； GAP敏感性； GEF依赖； GDP/GTP分布； 下游效应蛋白偏好 等方面也存在差异。 所以“一个KRAS药物平台解决所有突变”比最初设想困难得多。 G12D证明了一件事：没有Cys12，也不代表不能直接结合 KRAS G12D尤其重要。 它在胰腺癌、结直肠癌等肿瘤中非常常见。 2022年发表的MRTX1133研究再次改变了领域认知。 MRTX1133是一种： 非共价 高选择性 KRAS G12D抑制剂。 研究显示，它可以以极高亲和力结合GDP-loaded KRAS G12D，对G12D相较野生型KRAS表现出约700倍结合选择性，并在多种KRAS G12D肿瘤模型中产生显著抗肿瘤活性。 这说明第二个旧观念也需要修改： 没有突变半胱氨酸，就不能直接做KRAS。 并不成立。 结构互补性、本征电荷、氢键网络和非共价相互作用同样可以制造足够高的突变选择性。 但MRTX1133也暴露了另一个更深层的问题。 即使把突变KRAS压下去，细胞也会把它重新推回ON状态 RAS通路具有非常强的反馈适应能力。 例如当RAS–MAPK信号被抑制后： ERK负反馈减弱 ↓ RTK重新增强 ↓ SHP2/SOS1重新活跃 ↓ GDP→GTP交换增强 ↓ RAS-GTP重新积累。 这种现象对于主要捕获GDP状态的药物尤其重要。 因为： 目标蛋白越倾向进入GTP状态 药物能够结合的： GDP-bound pool 就越少。 这构成了RAS(OFF)策略一个非常重要的生物学限制。 结直肠癌告诉我们：同一个KRAS突变，在不同组织里不是同一种药理问题 KRAS G12C药物在肺癌中的成功并没有完全复制到结直肠癌。 原因之一就是： EGFR反馈。 结直肠癌细胞往往具有更强的EGFR驱动反馈。 当KRAS G12C被抑制以后： MAPK下降 ↓ ERK负反馈解除 ↓ EGFR活性增强 ↓ SOS1推动RAS重新加载GTP ↓ RAS–MAPK信号恢复。 因此KRAS G12C单药在结直肠癌中的活性明显弱于肺癌。 这也解释了为什么随后出现： KRAS G12C inhibitor + EGFR antibody 这样的组合。 例如sotorasib联合panitumumab，以及adagrasib联合cetuximab，都显示了明显高于G12C抑制剂单药的抗肿瘤活性。 这个例子非常重要。 它说明精准治疗不能只写成： KRAS G12C → KRAS G12C抑制剂。 真实世界更接近： 突变 × 组织来源 × 反馈网络 × 共突变 共同决定药物反应。 RAS(ON)提出了一个完全不同的问题：为什么一定要等RAS关掉以后再攻击？ 到这里，RAS药物研发出现了一个非常自然的问题。 RAS(OFF)策略是： 等RAS-GTP水解成RAS-GDP ↓ 药物捕获 ↓ 锁死OFF状态。 那么如果癌细胞真正依赖的是： RAS-GTP 为什么不能直接攻击： RAS(ON)？ 这听起来很直接。 实际却非常困难。 因为GTP结合状态的RAS需要利用switch I和switch II区域与下游蛋白结合。 这个表面高度动态，同时又承担大量蛋白—蛋白相互作用。 传统小分子很难形成足够稳定的结合。 最终解决这一问题的思路并不是简单设计一个： RAS-GTP pocket inhibitor。 而是引入了另一个蛋白。 Cyclophilin A成为RAS药物的一部分 RAS(ON)三元复合物抑制剂最有意思的地方，在于药物并不单独完成任务。 以Revolution Medicines开发的这一类药物为例，核心机制涉及： Cyclophilin A，CYPA。 小分子首先结合CYPA。 形成： CYPA–drug 二元复合物。 这个二元复合物随后能够识别： GTP-bound RAS。 最终形成： CYPA–drug–RAS-GTP 三元复合物。 也就是： tri-complex。 结构研究显示，药物与CYPA共同创造出一个能够高亲和力结合活化RAS表面的界面。 CYPA本身在这里相当于提供了一块非常大的“蛋白质表面”。 形成三元复合物以后，CYPA占据RAS原本与效应蛋白结合的位置，从空间上阻止： RAF； PI3K； RALGDS； SOS1 等蛋白与RAS正常结合。 于是机制变成： RAS-GTP drug–CYPA ↓ RAS–drug–CYPA ↓ 效应蛋白无法接近 ↓ RAS downstream signaling下降。 这是一个非常不同的药物设计哲学。 RAS(ON)抑制剂本质上利用了“诱导邻近” 传统小分子药物通常按照： drug + target 两体模型理解。 RAS(ON) tri-complex则变成： Protein A drug Protein B。 药物的作用不是简单占据一个已有活性口袋。 而是： 诱导两个原本不会形成高稳定复合物的蛋白靠在一起。 因此从更大的药物发现框架看，RAS(ON) tri-complex属于： induced proximity pharmacology——诱导邻近药理学 的一种。 它和： molecular glue； PROTAC； 某些转录调节分子 共享一个非常重要的设计理念： 利用细胞现有蛋白作为药物功能的一部分。 不过这里需要严格区分。 RAS(ON)三元复合物虽然经常被描述为具有“molecular glue”特征，但它的主要作用并不是像典型蛋白降解分子那样把RAS送到E3 ubiquitin ligase进行降解。 CYPA在这里主要承担的是： 形成复合物 和 遮挡RAS效应蛋白界面。 所以： tri-complex RAS inhibitor ≠ RAS degrader。 RAS(ON)甚至可能不仅是在“堵住”效应蛋白 后续结构和生化研究进一步发现，这类CYPA依赖的tri-complex抑制剂可能具有比单纯空间阻挡更复杂的机制。 2025年的研究显示，某些tri-complex抑制剂除了阻断活化RAS与下游效应蛋白结合之外，还可以通过改变switch-II区域构象，促进某些突变RAS恢复GTP水解。 换句话说，它可能同时完成两件事： 第一： 阻止RAS-GTP输出信号。 第二： 促进RAS-GTP向RAS-GDP转换。 于是RAS(ON)抑制可能形成： block signaling drive hydrolysis 的双重作用。 不同化合物、不同RAS突变下这种机制的贡献程度并不一定完全相同，但它说明tri-complex药理学远比“找个大蛋白把RAS挡住”更加精细。 RAS(ON)还有一个重要优势：它攻击的是肿瘤真正正在使用的RAS状态 癌细胞真正依赖的致癌信号来自： RAS-GTP。 因此直接攻击RAS(ON)理论上具有一个非常直接的优势： 不需要等待RAS完成： GTP → GDP 这一过程。 这对于： G12D； G12V； G12R； 以及其他高度偏向GTP状态的RAS突变 尤其具有吸引力。 它也可能部分绕过一种经典的适应性耐药： 上游RTK/SOS1重新把RAS推回GTP状态。 对于RAS(OFF)： RAS-GTP增加 意味着 药物可利用的RAS-GDP减少。 但对于RAS(ON)： RAS-GTP本身就是靶标。 从药理逻辑上看，两者正好相反。 RAS(ON)也开始分成两条路线：广谱与突变选择性 随着平台发展，RAS(ON)药物并不是一种单一设计。 目前可以粗略分成两种方向。 第一种是： RAS(ON) multi-selective 目标是覆盖多个RAS突变，甚至同时影响部分wild-type RAS。 代表之一就是： daraxonrasib，RMC-6236。 另一条路线则是： mutant-selective RAS(ON) 针对具体突变设计更高选择性。 例如目前临床开发中的： zoldonrasib，RMC-9805 针对： RAS G12D； elironrasib，RMC-6291 针对： RAS G12C； 以及针对G12V的项目。 截至2026年，Revolution Medicines的临床管线已经同时布局多选择性与G12C、G12D等突变选择性RAS(ON)抑制策略。 这两条路线对应的是一个经典药物研发权衡： coverage 和 selectivity。 Multi-selective的优势，是把“RAS网络”作为一个整体攻击 为什么要同时抑制多个RAS？ 因为肿瘤逃逸经常并不只发生在原始driver上。 假设一开始是一枚： KRAS G12C。 治疗以后可能出现： NRAS突变； 第二个KRAS突变； wild-type KRAS放大； RTK上调； 或者其他方式重新增加RAS-GTP。 如果药物只认： KRAS G12C 肿瘤只要切换到另一个RAS输入，就可能绕开。 多选择性RAS(ON)的设计思路则是： driver RAS cooperating wild-type RAS secondary RAS activation 一起压制。 RMC-7977的前临床研究表明，这种广谱活化态RAS抑制可以抑制多个KRAS、NRAS和HRAS活性构象，并能够处理部分通过wild-type RAS激活、RTK驱动或第二RAS突变形成的G12C耐药模型。 这代表了一种非常重要的变化： 从： allele inhibition 走向： network inhibition。 但广谱RAS抑制的困难也很明显：正常细胞同样需要RAS RAS不是癌细胞专属蛋白。 正常细胞同样依赖RAS信号完成： 生长； 组织更新； 免疫功能； 细胞存活。 因此如果把： KRAS； NRAS； HRAS； mutant RAS； wild-type RAS 全部持续、彻底关闭， 理论上就可能产生明显正常组织毒性。 所以pan-RAS或multi-RAS药物真正困难的地方并不是： 能不能抑制足够多的RAS。 而是： 癌细胞对RAS抑制的依赖，能否与正常组织耐受之间形成足够大的治疗窗口。 这与很多经典肿瘤靶向药类似。 好的抗癌药并不一定只存在于癌细胞。 关键是： tumor dependency 远高于： normal tissue dependency。 RMC-7977前临床研究中，多种RAS依赖肿瘤模型在可耐受暴露下表现出明显抗肿瘤作用，为这种治疗窗口提供了实验依据；但最终能够把wild-type RAS抑制到什么程度，仍然是临床开发中必须持续回答的问题。 Daraxonrasib把RAS(ON)从机制概念推进到了Ⅲ期临床验证 真正让RAS(ON)发生质变的，是daraxonrasib。 Daraxonrasib是一款： 口服 RAS(ON) multi-selective 非共价tri-complex inhibitor。 其药物化学开发以CYPA介导的三元复合物为基础，目标是直接抑制处于GTP结合活化状态的多种RAS蛋白。相关药物发现工作在2025年正式发表。 胰腺导管腺癌是验证这条路线非常有代表性的疾病。 原因在于PDAC是最典型的： RAS-addicted cancer。 大量患者肿瘤中存在： KRAS G12D； G12V； G12R 以及其他RAS驱动事件。 过去如果采用mutation-selective策略，就需要为不同患者分别开发： G12D药； G12V药； G12R药。 而multi-selective RAS(ON)的理论价值在于： 一次覆盖多个RAS driver。 2026年的RASolute 302是RAS药物史上的重要节点 2026年，随机Ⅲ期RASolute 302研究正式报告。 研究比较： daraxonrasib 与 研究者选择的标准细胞毒化疗， 用于既往接受过治疗的转移性胰腺导管腺癌患者。 在RAS G12人群中，daraxonrasib组中位总生存期达到： 13.2个月 对照化疗组： 6.6个月。 死亡风险比： HR 0.40。 研究同时达到PFS和OS等主要终点。 这组数据的重要性不只在数字本身。 它第一次在随机Ⅲ期层面证明： 直接抑制多种活化RAS状态，可以在高度RAS依赖的实体瘤中转化成明确的生存获益。 截至2026年8月，daraxonrasib仍属于在研药物，但其用于既往治疗转移性胰腺癌的NDA已经获得FDA受理，并进入审评阶段。 因此，在写这类药物时需要区分： Ⅲ期阳性 和 正式获批 不是同一件事。 RAS(ON)并没有让RAS(OFF)失去意义 看到RAS(ON)以后，很容易产生一个过度简单的判断： RAS(ON)是第二代，因此一定比RAS(OFF)更好。 真实情况没有这么简单。 RAS(OFF)和RAS(ON)处理的是RAS生命周期中两个不同状态。 RAS(OFF) 攻击： GDP-bound inactive RAS。 优势包括： 突变选择性可以非常高； G12C已有成熟临床验证； 对于特定突变可以减少wild-type RAS干扰。 而： RAS(ON) 攻击： GTP-bound active RAS。 理论优势包括： 直接攻击致癌输出状态； 覆盖部分高度GTP-bound突变； 减少对GDP循环的依赖； 有机会同时处理多个RAS驱动和适应性激活。 这两种方法甚至可能存在： 互补关系。 ON + OFF双重封锁可能把RAS动态循环本身变成弱点 考虑一个RAS分子： GDP ↓ GTP ↓ GDP 不断循环。 RAS(OFF)药物等它进入： GDP state。 RAS(ON)药物攻击： GTP state。 那么一种自然的组合思路就是： ON + OFF。 也就是无论RAS往哪边走，都存在药理压力。 这种策略可能产生： state trapping。 例如： RAS进入GDP状态 → OFF inhibitor锁定 RAS逃到GTP状态 → ON inhibitor攻击。 目前针对G12C已经开展： RAS G12C(OFF) + RAS G12C(ON) 或者RAS(ON) multi-selective与突变选择性抑制剂组合的研究。 同样，G12D选择性RAS(ON)与multi-RAS(ON)组合也正在进入临床探索。 这说明未来RAS治疗可能不再只是： 找到一个最强单药。 而可能是： 同时控制RAS状态转换。 RAS真正难的地方已经从“药物结合”转移到了“耐药进化” 任何一个重要肿瘤靶点在出现有效药物以后，都会进入第二阶段： 耐药。 RAS也不例外。 RAS抑制剂耐药大致可以分成三个层次。 第一层：靶点本身发生变化 这是最直接的： on-target resistance。 例如G12C抑制剂结合switch-II pocket。 治疗以后，肿瘤可以获得： H95； Y96； R68 等区域的第二位点突变。 这些突变可能改变： 药物结合口袋； 蛋白构象； 药物共价结合效率 或者 GDP/GTP状态。 最终： KRAS仍然能够传递信号， 但药物不再容易结合。 这种耐药模式与： ABL T315I； EGFR C797S； ALK G1202R 有类似的基本进化逻辑： 药物改变了蛋白的适应度环境，于是能够保留蛋白功能、同时降低药物结合的突变被选择出来。 第二层：RAS没有变，但旁边的网络重新打开 这类耐药更复杂。 肿瘤可能出现： EGFR上调； MET扩增； FGFR激活； HER2变化； SHP2/SOS1增强； PI3K通路增强。 结果就是： RAS pathway重新产生足够强的输入。 尤其对于RAS(OFF)： 上游输入增强 ↓ GDP-GTP exchange加快 ↓ RAS-GTP增加 ↓ GDP状态减少 ↓ 药物能够捕获的目标减少。 这就是典型： adaptive resistance。 第三层：肿瘤直接换一个RAS 更加棘手的是： 原本： KRAS G12C 驱动。 治疗以后出现： NRAS Q61； 新的KRAS突变； wild-type KRAS amplification。 这时肿瘤并没有放弃RAS通路。 它只是： 换了一个RAS发动机。 这正是multi-selective RAS(ON)受到关注的重要原因之一。 RMC-7977研究显示，其可以在某些由二次RAS改变、RTK激活和wild-type RAS重新启动导致的G12C抑制剂耐药模型中继续压制RAS信号。 所以RAS治疗最终可能走向“网络压制”而不是单点抑制 现代肿瘤精准治疗曾经非常强调： 一个driver 对应： 一个inhibitor。 例如： BCR-ABL → imatinib EGFR → osimertinib ALK → lorlatinib。 RAS正在展示另一种更加复杂的情况。 这里可能需要同时考虑： mutant RAS wild-type RAS RTK feedback SHP2/SOS1 MAPK PI3K tumor microenvironment。 因此未来常见组合很可能包括： RAS inhibitor EGFR inhibitor； RAS inhibitor SHP2 inhibitor； RAS inhibitor SOS1 inhibitor； RAS inhibitor MEK/ERK pathway inhibitor； 不同状态RAS inhibitor之间联合； 甚至进一步与： 免疫治疗； 化疗； ADC； 其他合成致死靶点 结合。 真正的挑战已经不是： “有没有药能碰到RAS？” 而是： 怎样让RAS驱动肿瘤没有足够便宜的逃逸路线。 “不可成药”这个词本身也应该被重新理解 RAS的四十年历史给药物研发留下了一个非常值得反思的问题。 什么叫： undruggable？ 过去，它通常意味着： 没有明显口袋； 天然配体亲和力太高； 蛋白—蛋白界面太大； 传统小分子很难竞争。 但RAS的发展说明： “不可成药”往往隐藏着一句没有说完的话： 使用我们目前已经掌握的方法，暂时不好成药。 2013年的解决方案是： cryptic pocket + covalent chemistry。 G12D进一步加入： 超高亲和力非共价设计。 RAS(ON)又进一步变成： molecular glue-like tri-complex + induced proximity。 所以真正发生变化的不是RAS。 RAS从几十年前开始就是那个RAS。 变化的是： 药物设计语言。 从： 占据天然活性口袋 发展到： 发现隐性口袋； 稳定特定构象； 共价修饰突变残基； 利用蛋白动态状态； 诱导新的蛋白—蛋白相互作用； 借用细胞中的其他蛋白构建药理复合物。 于是原本“没有药物口袋”的蛋白，也可以获得新的药物入口。 RAS(ON)真正重要的地方，也许不是又多了一类KRAS药 从更大的药物研发历史看，RAS(ON)的意义可能不局限于RAS。 它展示的是： 如果目标蛋白自己没有一个理想的小分子口袋， 药物可以尝试： 借一个蛋白。 Cyclophilin A本身并不是癌细胞里的致癌driver。 但通过小分子，它被重新利用成： RAS inhibitor的一部分。 于是药物靶标已经不再只是： RAS。 而是一个人为构建出来的： RAS–drug–CYPA complex。 这与蛋白降解领域的分子胶和PROTAC背后有一个共同思想： 药物化学正在从： “寻找现成口袋” 走向： “创造新的生物分子关系”。 这可能是RAS研究对整个药物发现领域更加深远的启示。 从RAS(OFF)到RAS(ON)，真正变化的是我们对“靶点”的定义 传统上，我们会说： KRAS是一个靶点。 但现在看来，这个描述已经过于粗糙。 真正可以被药物区分的实际上可能是： KRAS G12C-GDP KRAS G12C-GTP KRAS G12D-GDP KRAS G12D-GTP KRAS G12V-GTP wild-type KRAS-GTP 甚至： RAS-GTP + CYPA + inhibitor 这些不同状态虽然来自同一个蛋白家族，却可以拥有完全不同的： 结构； 药物结合空间； 动力学； 组织依赖； 耐药方式 和 治疗窗口。 也就是说： 一个蛋白并不只有一个药理学身份。 蛋白的： 突变状态； 核苷酸状态； 构象状态； 复合物状态； 细胞环境 都可以共同定义一个新的“靶点”。 这是过去十多年RAS药物研发最深刻的变化之一。 RAS已经不再“不可成药”，但它远没有被解决 2013年以前，RAS最大的难题是： 怎么结合。 G12C解决了一部分。 随后出现的新问题是： 怎么覆盖更多突变。 G12D、G12V以及multi-RAS策略正在回答这个问题。 再往后则是： 怎样对付反馈和耐药。 RAS(ON)、ON/OFF组合以及网络级抑制正在尝试继续推进。 但新的问题仍然存在： 多选择性RAS抑制的治疗窗口有多大； wild-type RAS需要保留多少； 不同RAS突变真正需要多深的抑制； 组织来源如何改变反馈网络； 哪些患者适合allele-selective； 哪些患者需要multi-selective； RAS(ON)长期治疗会出现哪些新的第二位点耐药； 不同状态抑制剂之间怎样组合； 又怎样避免正常组织毒性。 所以今天再说： RAS已经被攻克 仍然过早。 更准确的说法是： RAS已经从一个缺乏直接药理入口的致癌蛋白，变成了一个拥有多种可干预状态的药物平台。 四十年前，人们看到的是一个： 表面平滑； 紧紧抓住GTP； 似乎没有地方让小分子进入的蛋白。 今天，同一个RAS已经可以被： 共价锁定； 非共价选择性结合； 捕获GDP状态； 直接攻击GTP状态； 利用Cyclophilin A形成三元复合物； 甚至同时压制多个RAS isoform和多个突变。 RAS从“不可成药”走到今天，真正被突破的并不只是一个癌基因。 被突破的是一个更基础的边界： 什么样的蛋白，才有资格成为药物靶点。 而RAS(ON)带来的下一步问题已经变成： 当我们终于能够直接攻击肿瘤最核心的RAS发动机之后， 肿瘤还会选择怎样的路线继续逃跑。 这也正是RAS靶向治疗真正进入下一阶段的起点。 资料说明：本文主要依据RAS结构与药理学领域的原始研究，包括2013年KRAS G12C switch-II pocket发现、KRAS G12D非共价抑制、RAS(ON)三元复合物机制及RMC-7977/RMC-6236相关研究，以及《New England Journal of Medicine》发表的KRAS G12C和daraxonrasib临床研究；daraxonrasib、zoldonrasib等研发及监管状态依据截至2026年8月公开的临床研究、企业和FDA资料整理。RAS靶向领域仍处于快速迭代阶段，具体药物开发阶段和监管状态应以最新正式资料为准。