Nedosiran

摘要：核酸药物（NADs）是基于 DNA、RNA 或合成寡核苷酸类似物的新一代基因治疗药物，在多种疾病治疗中展现出巨大潜力 。本文回顾了核酸药物的发展历程、分类、作用机制、临床应用、面临的挑战及未来展望 。核酸药物的发展与基础分子生物学的重大发现紧密相关，目前已在罕见遗传病、癌症、眼科疾病、心血管疾病和传染病等领域开展临床试验或获批应用 。然而，其发展面临药物递送、免疫原性、安全性等挑战 。未来，通过优化序列设计、改进结构修饰和递送系统、加强临床研究和提高生产规模等措施，核酸药物有望在更多疾病治疗中发挥重要作用，为患者带来新的希望 。一、引言：核酸药物的发展契机在过去几十年里，寻找高效、有选择性且能精准靶向细胞的治疗药物一直是科研的热门领域 。目前，临床上获批的大多是小分子药物或蛋白质 / 抗体生物制剂，但小分子药物的靶向性存在挑战，还有很多疾病难以用标准生物大分子药物治疗 。而核酸药物（NADs）作为新一代基因编辑药物，具有高效性和快速发展的特点，成为了新药研发的热点 。不过，NADs 的应用也面临诸多阻碍，如稳定性差、半衰期短、免疫原性高、组织靶向性和细胞摄取困难以及内体逃逸问题等 。为解决这些问题，科学家一方面运用化学修饰技术改善 NADs 的理化性质，另一方面研发多种递送方法，以提高其细胞内递送效率和体内生物利用度 。如今，已有多种 NADs 进入临床试验阶段，部分已获批用于不同领域的疾病治疗 。二、核酸药物的概念与发展历程NADs 的发展离不开基础分子生物学的重大发现以及对生命活动的持续探索（原文 Fig. 1，展示核酸药物发展相关的重要分子生物学发现的时间线，从 1869 年核酸的发现到各类核酸药物的临床应用突破，直观呈现其发展脉络）。1869 年，Friedrich Miescher 发现 “核素”，这是 DNA 发现的开端，但当时人们尚未充分认识到核酸的关键作用 。随着 DNA 双螺旋结构的揭示和遗传中心法则的提出，人们明确了核酸在遗传信息传递中的重要地位 。此后，RNA 双链结构、核酸杂交等现象的发现，为 NADs 的发展奠定了基础 。1978 年，Zamecnik 和 Stephenson 利用反义寡核苷酸（ASO）抑制病毒复制，标志着 ASO 药物在疾病治疗领域的初步探索 。1998 年，RNA 干扰（RNAi）现象的发现，推动了基于 RNAi 的药物研发，2018 年首个 siRNA 药物获批，使 NADs 受到更多关注 。此外，mRNA 药物、CRISPR/Cas9 基因编辑技术等的发展，也为 NADs 开辟了新的方向 。三、核酸药物的分类与治疗机制NADs 根据作用机制可大致分为三类 。1.作用于核酸以调节蛋白表达的药物：这类药物主要包括 ASO、siRNA、miRNA、小激活 RNA（saRNA）和 CRISPR/Cas 系统 。ASO 通过与 RNA 特异性结合，依据核糖核酸酶 H（RNase H）介导的降解或空间位阻机制，调节目标 RNA 的功能，进而影响蛋白质合成，已获批用于治疗多种疾病，如 fomivirsen 用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎 。siRNA 作为 RNAi 的经典效应分子，通过 RNA 诱导沉默复合体（RISC）介导基因沉默，阻断 mRNA 翻译，首个 siRNA 药物 patisiran 已获批用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性 。miRNA 是内源性非编码 RNA，可参与多种生物功能和病理机制的调控，虽目前尚无 miRNA 药物获批上市，但相关研究正在积极开展 。saRNA 能靶向基因启动子序列，增强目标基因的转录，如 MTL - CEBPA 在治疗肝细胞癌的临床试验中展现出良好前景 。CRISPR/Cas9 系统则可实现对基因组 DNA 的精确编辑，通过引入 DNA 双链断裂并利用细胞自身的修复机制，达到突变或插入外源基因的目的，首个基于该系统的基因编辑治疗药物 Exa - cel 已获批用于治疗镰状细胞病和输血依赖性 β - 地中海贫血 （原文 Fig. 2，展示各类核酸药物的作用机制示意图，帮助读者理解不同类型核酸药物如何发挥作用）。2.靶向蛋白质的核酸药物：以适配体（aptamer）为主要代表，它是通过指数富集的配体系统进化技术（SELEX）从随机寡核苷酸文库中筛选得到的单链寡核苷酸分子，能凭借独特的三维构象特异性识别并结合目标蛋白，作用类似抗体 。2004 年，首个适配体药物 pegaptanib 获批用于治疗年龄相关性黄斑变性引起的脉络膜新生血管，但因疗效不佳和竞争等原因已退市 。2023 年，avacincaptad pegol 获批用于治疗干性年龄相关性黄斑变性继发的地理萎缩，此外，还有如 AS1411 等候选药物正处于研究阶段 。3.表达蛋白质的核酸药物：体外转录的 mRNA 属于此类，它进入细胞后可表达特定蛋白质，从而发挥生物学活性 。在应用方面主要有两种策略，一是蛋白质替代疗法，通过引入外源 mRNA 来表达或补充功能性蛋白质，例如有研究利用脂质纳米颗粒（LNPs）将编码促红细胞生成素的 mRNA 递送至小鼠胎儿体内，提升了血液中促红细胞生成素的水平；二是 mRNA 疫苗，通过表达抗原蛋白激活机体免疫反应，用于预防和治疗传染病及肿瘤 。在新冠疫情期间，mRNA 疫苗（如 BNT162b2 和 mRNA - 1273）展现出了良好的效果，此外，针对流感病毒、呼吸道合胞病毒等的 mRNA 疫苗也在研发中 。四、核酸药物发展面临的挑战尽管 NADs 具有广阔的应用前景，但在研发过程中仍面临诸多挑战 。药代动力学、稳定性和降解问题：裸核酸在体内稳定性差，容易在血液中被酶（核酸酶和 RNA 酶）或化学作用（氧化和水解）降解，也会被肾脏过滤清除 。虽然化学修饰可增强其稳定性，但可能影响药物的疗效和安全性 。免疫原性问题：外源核酸易被免疫系统的模式识别受体识别，引发免疫反应，破坏核酸的结构完整性和稳定性 。虽然可以通过精心设计和修饰 NADs 来降低免疫原性，但这需要大量的测试和研究 。靶向性问题：治疗性核酸在体内往往缺乏足够的靶向能力，导致药物在疾病部位的浓度较低，还可能引发非预期的基因沉默或激活，从而产生安全问题 。因此，设计特定的核酸并进行全面的脱靶筛选对于 NADs 的临床应用至关重要 。摄取效率和内体逃逸问题：NADs 由于其大小、电荷和亲水性等特性，难以高效进入细胞 。进入细胞后，它们又常常被困在内体中，只有成功逃离内体才能发挥治疗作用，否则会导致疗效降低和脱靶毒性增加 。制造和规模化挑战：大规模生产 NADs 并保证质量一致，需要先进的制造技术和严格的质量控制措施，这导致成本较高，影响了患者的可及性和药物的普及 。五、提高核酸药物性能的策略为应对这些挑战，科研人员在化学修饰技术和递送系统方面取得了显著进展 。1.化学修饰：通过不断发展的化学合成和修饰技术，对 NADs 进行精确修饰，以提高疗效、稳定性，降低毒性和免疫原性 。常见的修饰方法包括骨架修饰（如硫代磷酸酯（PS）修饰，可增强核酸对核酸酶的抗性，但可能引发炎症反应和肝毒性）、核糖修饰（如 2’ - 氟（2’ - F）、2’ - O - 甲氧基乙基（2’ - MOE）等修饰，能提高核酸酶耐受性和延长半衰期）和核苷酸碱基修饰（如 5 - 甲基胞苷（m5C）、假尿苷（Ψ）等修饰，可降低免疫原性） 。此外，核酸类似物如肽核酸（PNAs）和吗啉代寡核苷酸（PMOs）也具有独特的优势，但在体内分布和细胞摄取方面存在挑战 。2.递送系统：为了将 NADs 有效递送至目标细胞，多种递送系统应运而生 。LNPs 是目前应用广泛的一种递送载体，由可电离脂质、辅助脂质、胆固醇和聚乙二醇化脂质等组成，能通过静电作用与核酸结合，保护核酸免受核酸酶降解，并促进其细胞摄取和内体逃逸 。阳离子聚合物纳米颗粒，如聚乙烯亚胺（PEI）、聚酰胺胺树状大分子（PAMAM）等，可通过质子海绵效应帮助核酸逃脱内体，但部分存在细胞毒性和生物降解性差的问题 （原文 Fig. 4，展示核酸药物递送系统的化学结构，包括 LNPs、阳离子聚合物纳米颗粒等，让读者直观了解不同递送系统的组成和特点）。N - 乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联递送系统利用 GalNAc 与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的高亲和力，实现核酸药物的肝脏特异性递送 。许多基于 GalNAc 的 siRNA 药物已进入临床试验或获批上市，如 Nedosiran 。外泌体作为一种天然的细胞间通讯载体，也可用于 NADs 的递送 。它能包裹生物活性物质并穿越生物屏障，但存在随机运动和缺乏特异性靶向的问题 ，目前可通过对其表面进行修饰来增强靶向性 。无机纳米颗粒，如金纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、磁性纳米颗粒和碳纳米管等，具有独特的物理化学性质和良好的生物相容性，可通过表面功能化实现药物的精准递送 。肽类作为递送载体具有低免疫原性和强特异性靶向能力，可分为靶向肽、细胞穿透肽、内体逃逸肽和靶向亚细胞器的肽等，通过不同的作用机制帮助 NADs 进入细胞并发挥作用 ，还可与其他递送系统联合使用，提高递送效率 。六、核酸药物的临床应用NADs 在多种疾病的治疗中展现出了良好的效果，目前已在多个领域开展临床试验或获批应用（原文 Fig. 6，总结核酸药物在临床上用于治疗各种疾病的情况，清晰展示其在不同疾病领域的应用现状）。1.罕见遗传病：在治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）、杜氏肌营养不良症（DMD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、原发性高草酸尿症 1 型（PH1）和脊髓性肌萎缩症（SMA）等罕见遗传病方面，NADs 取得了显著进展 。例如，针对 ATTR，已有多种 ASO 和 siRNA 药物获批，通过干扰相关 mRNA 来抑制 TTR 蛋白的合成；对于 DMD，批准的 ASO 药物可诱导肌营养不良蛋白基因的特定外显子跳跃，延缓疾病进展 。2.癌症：NADs 为癌症治疗提供了新的方法，如通过靶向特定基因来阻断肿瘤生长信号通路 。Cotsiranib 是一种针对转化生长因子 β1（TGFβ1）和细胞色素 C 氧化酶亚基 2 mRNA 的 siRNA 疗法，在基底细胞癌的治疗中显示出积极效果 。此外，肿瘤疫苗携带 NADs，如个性化 mRNA 新抗原疫苗，可刺激患者的特异性免疫反应，目前在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种癌症的临床试验中取得了一定进展 。3.眼科疾病：在年龄相关性黄斑变性（AMD）、干眼症（DED）和 Leber 先天性黑朦 10 型等眼科疾病的治疗中，NADs 也发挥了重要作用 。Aptamer 类药物曾用于 AMD 的治疗，虽然部分药物因疗效问题退市，但仍有新的药物在研发中 。针对 DED，Tivanisiran 等 siRNA 眼药水正在进行临床试验，旨在缓解眼部不适症状 。4.心血管疾病：NADs 在心血管疾病的治疗中也有应用前景，如降低血脂和血压等 。Inclisiran 是首个针对心血管疾病的 siRNA 药物，通过皮下注射给药，可有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）水平 。此外，针对脂蛋白（a）的 ASO 和 siRNA 药物，如 pelacarsen 和 olpasiran 等，在临床试验中也显示出降低脂蛋白（a）水平的潜力 。5.传染病：在 COVID-19 疫情期间，mRNA 疫苗（如 BNT162b2 和 mRNA-1273）发挥了重要作用，通过编码病毒刺突蛋白诱导免疫反应，有效预防了 COVID-19 疾病 。对于慢性乙型肝炎，多种核酸药物处于临床试验阶段，如 Bepirovirsen 是一种针对乙肝病毒 RNA 的 2’-MOE 修饰的反义寡核苷酸，在临床试验中显示出一定的抗病毒活性，有望为乙肝治疗带来新的突破 。七、核酸药物的未来展望尽管目前已有部分核酸药物获批上市，但 NADs 的发展仍面临一些挑战 。在序列设计方面，需要借助人工智能等技术更精准地设计药物序列，并注重关键修饰位点的专利保护 。在结构修饰和递送系统方面，单一的修饰方法或载体难以满足所有需求，需要将核酸化学修饰与多种递送系统相结合，同时开发智能响应型纳米载体，以提高药物的疗效和安全性 。在临床应用方面，NADs 的安全性和药代动力学性质需要进一步研究 。例如，阳离子聚合物等载体可能会引起细胞凋亡和炎症反应，影响药物的安全性和有效性 。此外，不同疾病对 NADs 的反应存在差异，需要深入分析疾病的发病机制，以开发更具针对性的个性化治疗方案 。从生产角度来看，NADs 的大规模生产需要先进的技术和严格的质量控制，以确保产品的一致性和稳定性 。随着监管政策的不断完善和行业的发展，未来核酸药物有望在更多疾病领域得到应用，为患者提供更有效的治疗选择 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

To date, Novo Nordisk’s focus in rare disease has hinged on blood and endocrine disorders, with its efforts yielding a number of approved treatments. While Novo Nordisk has been operating in rare disease for some 45 years, the field has often taken a back seat to the Danish drugmaker’s bread-and-butter business developing treatments for diabetes and other common chronic diseases.Still, Novo is steadfast in its goal to eventually become a leader in the space, the company’s EVP of rare disease, Ludovic Helfgott, said in an interview with Fierce Pharma following the company’s 2025 international press briefing on Thursday. Overall, the near-term success of those ambitions will come down to a handful of new drug launches and a sickle cell disease (SCD) candidate that recently entered phase 3 testing.Plus, Novo will continue to seek external opportunities to refine its rare disease pedigree, Helfgott said.From 'back burner' to full throttle Novo Nordisk's rare disease ambitions first began to shift when Lars Fruergaard Jørgensen donned the mantle of CEO in 2017.“One of the intuitions that Lars had when he joined the CEO chair was to say, we have here something which is an uncut gem—something which is a rough diamond that we might want to polish, because at some point it might be very, very helpful,” Helfgott said of the company’s rare disease unit.When Helfgott joined Novo from AstraZeneca in 2019, he immediately set out on a mission to create “a biotech within Novo Nordisk," he explained.“There was a long endgame in being a leader in rare disease,” Helfgott added.While Novo has subsequently made strides building out capabilities in early research, development and its supply chain to embrace that newfound purpose—including recent designs on a $1.2 billion rare disease production plant in Denmark—there is still much work to be done, Helfgott said.“When I joined the company back in 2019, the R&D efforts [in rare disease] honestly had been a bit put on the back burner, and we had to reengage with research,” he explained. Over the past few years, Novo has relied on its dealmaking prowess to wade deeper into the space, but in order to be a discerning purchaser and partner, the company had to bolster its own R&D abilities too, Helfgott said.“The problem is that if you don’t have your internal quality research and development, you don’t do good [business development] because you can’t assess quality molecules, and you’re not really a credible partner,” he explained.In an example of how Novo’s rare disease outfit has since grown, Helfgott noted that the company’s early research team for the business has swelled from just eight people to around 90 since the executive’s arrival.Those efforts to bulk up in rare disease R&D, both internally and externally, have since led to some major rare disease deals for Novo in recent years, including the company’s $1.1 billion buyout of sickle cell disease-focused Forma Therapeutics in 2022 and its acquisition of 2seventy bio’s hemophilia A program in 2024.Building a path to the top To date, Novo’s focus in rare disease has hinged on blood and endocrine disorders, with those efforts yielding a number of approved hemophilia A and B treatments like Esperoct, NovoEight and Rebinyn, as well as drugs for growth hormone-related disorders such as Norditropin.More recently, Novo in December won a hard-fought FDA approval for its once-daily hemophilia injection Alhemo. The tissue factor pathway inhibitor (TFPI) antagonist, which is injected under the skin, is specifically approved to prevent or curb the frequency of bleeding episodes in patients 12 and older who have hemophilia A or B with certain factor inhibitors.Factor inhibitors are a complication of the rare bleeding disorder that can prevent factor replacement treatments—a well-established class of drugs for hemophilia—from working properly.Given Alhemo’s unique mode of action, much of Novo’s launch focus in the U.S. currently revolves around investments in medical education, Helfgott said. The company is also playing up the drug’s convenient subcutaneous delivery via prefilled syringe, which is a first in the hemophilia B space, where many medicines are infused, the executive pointed out.Outside the U.S., Alhemo has also won green lights in Australia, Japan and Switzerland and the European Union.Beyond hemophilia, the next frontier for Novo’s blood disorder focus is SCD, where the company recently advanced the asset etavopivat it picked up from Forma Therapeutics into phase 3. Patients with SCD are living with “two evils,” to hear Helfgott tell it. They’re forced to endure painful vaso-occlusive crises (VOCs), in which blood vessels are blocked and deprive tissues of oxygen, as well as the subsequent organ damage that results from those repeated VOCs, he explained.Novo hopes that etavopivat can tackle both issues at once, which even newer SCD meds have failed to achieve, Helfgott said.Back in December, Novo posted phase 2 data on etavopivat showing the highest studied dose (400 mg) nearly halved patients’ annualized VOC rates at the study’s 52-week mark compared with placebo. Etavopivat also appeared to delay the onset of patients’ first VOC, according to data presented at last year’s meeting of the American Society of Hematology (ASH).What's next for Novo in rare diseases As Novo looks to carve out a leadership position in the field, the company’s rare disease unit will retain its focus on blood and growth disorders, Helfgott said.“It’s our core, and we will continue to develop this both internally and externally,” he explained.As for how Novo aims to dig deeper into those disciplines, the company has grown “increasingly interested” in what it calls the “hemato-renal area,” which refers to the confluence between rare blood and kidney disorders, Helfgott said.To that end, Novo in late 2023 won an FDA nod for its ribonucleic acid interference (RNAi) drug Rivfloza to treat the rare disease primary hyperoxaluria type 1 (PH1). The disease is characterized by an overproduction of oxalate, which causes kidney stones to form and lead to progressive kidney damage.Rivfloza kicked off its U.S. launch “a few months ago,” with a European rollout soon to follow, Helfgott said. Meanwhile, M&A and other business development deals aren’t off the table as Novo looks to expand in blood, hemato-renal and endocrine disorders, the executive pointed out.External dealmaking could also deepen Novo’s access to new and promising modalities, as was the case with the $600 million collaboration agreement the company inked with NanoVation Therapeutics in September.Under that accord, Novo has secured a license to use NanoVation’s long-circulating lipid nanoparticle technology to develop two base-editing therapies in rare genetic diseases. The deal also covers up to five more targets in rare and cardiometabolic conditions.