A Phase 2 Open-Label Multicenter Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Efficacy of Nedosiran in Pediatric Patients From Birth to 11Years of Age With Primary Hyperoxaluria and Relatively Intact Renal Function

The aim of this study is to evaluate nedosiran in participants 11 years of age and younger who have Primary Hyperoxaluria with relatively intact renal function.

开始日期2022-02-22

申办/合作机构

Dicerna Pharmaceuticals, Inc.

LBCTR2021104866 / Suspended临床2期

A Phase 2 Open-Label Multicenter Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Efficacy of Nedosiran in Pediatric Patients from Birth to 5 Years of Age with Primary Hyperoxaluria and Relatively Intact Renal Function

开始日期2021-12-06

申办/合作机构

Dicerna Pharmaceuticals, Inc.

EUCTR2021-001083-16-IT / Unknown status临床2期

开始日期2021-10-27

申办/合作机构

Dicerna Pharmaceuticals, Inc.

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2023-12-01·Clinical pharmacology in drug development

Safety, Pharmacokinetics, and Exposure–Response Modeling of Nedosiran in Participants With Severe Chronic Kidney Disease

Article

作者: Zhang, Steven ; Amrite, Aniruddha ; Marbury, Thomas C ; Fuentes, Ernesto

Abstract:

Nedosiran is an investigational RNA‐interference therapeutic in development for primary hyperoxaluria (PH). Because nedosiran undergoes renal clearance, we assessed its pharmacokinetic profile in non‐PH participants with normal kidney function and Stages 4/5 chronic kidney disease (CKD), the latter with/without dialysis. Nedosiran exposure–response modeling in patients with PH Subtype 1 (PH1) with different renal function level was performed to recommend a nedosiran dose for this subpatient population. In this open‐label, single‐dose, Phase 1 study, 24 participants with estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73 m2 (CKD Stages 4/5; on hemodialysis [Groups 1a, 1b] and not on hemodialysis [Group 2]) and 10 participants with normal kidney function (estimated glomerular filtration rate ≥90 mL/min/1.73 m2; Group 3) received a single dose of subcutaneous nedosiran sodium 170 mg. Group 1a received nedosiran 8 hours before beginning hemodialysis, Group 1b received nedosiran 2 hours after completing hemodialysis; Group 2 was not on hemodialysis. Nedosiran population pharmacokinetic–pharmacodynamic analyses were conducted using pooled data from this study and 4 others. Nedosiran pharmacokinetic exposure in non‐PH participants with CKD Stages 4/5 was approximately 2‐fold higher versus participants with normal kidney function. Hemodialysis timing relative to nedosiran administration had no clinically significant impact on pharmacokinetics (Group 1a vs 1b). Nedosiran was well tolerated. Modeling indicated that in patients with PH1 with CKD Stages 4/5, lower nedosiran doses provide similar exposure and potential reduction in 24‐hour urinary oxalate to standard nedosiran doses in patients with PH1 with normal kidney function or CKD Stages 2/3. Nedosiran dosage reductions are recommended in patients with PH1 with CKD Stages 4/5; further adjustments are unnecessary if dialysis is started.

2023-12-01·Drugs

Nedosiran: First Approval

Review

作者: Syed, Yahiya Y

Nedosiran (RIVFLOZA™), a once-monthly subcutaneous small interfering RNA (siRNA) therapy, is being developed by Dicerna Pharmaceuticals, a Novo Nordisk company, for the treatment of primary hyperoxaluria (PH). It reduces oxalate overproduction by inhibiting the expression of the hepatic lactate dehydrogenase (LDH) enzyme. Nedosiran received its first approval on 29 September 2023 in the USA to lower urinary oxalate levels in children aged ≥ 9 years and adults with PH type 1 (PH1) and relatively preserved kidney function [e.g. estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≥ 30 mL/min/1.73 m²]. This article summarizes the milestones in the development of nedosiran leading to this first approval for PH1.

2023-01-01·Kidney international

PHYOX2: a pivotal randomized study of nedosiran in primary hyperoxaluria type 1 or 2

Article

作者: Zhou, Jing ; Ariceta, Gema ; Hayes, Wesley ; Wolley, Martin ; Amrite, Aniruddha ; Cochat, Pierre ; Russell, Kerry ; Takayama, Tatsuya ; Groothoff, Jaap ; Belostotsky, Vladimir ; Langman, Craig ; Moochhala, Shabbir H ; Forbes, Thomas A ; Hamamoto, Shuzo ; Rosskamp, Ralf ; Torres, Armando ; Mourani, Chebl ; Lieske, John C ; Hoppe, Bernd ; Satoh, Hiroyuki ; Tönshoff, Burkhard ; Baum, Michelle A

Nedosiran is an investigational RNA interference agent designed to inhibit expression of hepatic lactate dehydrogenase, the enzyme thought responsible for the terminal step of oxalate synthesis. Oxalate overproduction is the hallmark of all genetic subtypes of primary hyperoxaluria (PH). In this double-blind, placebo-controlled study, we randomly assigned (2:1) 35 participants with PH1 (n = 29) or PH2 (n = 6) with eGFR ≥30 mL/min/1.73 m² to subcutaneous nedosiran or placebo once monthly for 6 months. The area under the curve (AUC) of percent reduction from baseline in 24-hour urinary oxalate (Uox) excretion (primary endpoint), between day 90-180, was significantly greater with nedosiran vs placebo (least squares mean [SE], +3507 [788] vs -1664 [1190], respectively; difference, 5172; 95% CI 2929-7414; P < 0.001). A greater proportion of participants receiving nedosiran vs placebo achieved normal or near-normal (<0.60 mmol/24 hours; <1.3 × ULN) Uox excretion on ≥2 consecutive visits starting at day 90 (50% vs 0; P = 0.002); this effect was mirrored in the nedosiran-treated PH1 subgroup (64.7% vs 0; P < 0.001). The PH1 subgroup maintained a sustained Uox reduction while on nedosiran, whereas no consistent effect was seen in the PH2 subgroup. Nedosiran-treated participants with PH1 also showed a significant reduction in plasma oxalate versus placebo (P = 0.017). Nedosiran was generally safe and well tolerated. In the nedosiran arm, the incidence of injection-site reactions was 9% (all mild and self-limiting). In conclusion, participants with PH1 receiving nedosiran had clinically meaningful reductions in Uox, the mediator of kidney damage in PH.

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2024-06-12

·BiG生物创新社

siRNA药物开发：从8家Biotech分析行业市场布局

作者｜小鱼据Maximize Market Research统计，到2029年，siRNA治疗市场预计将从127亿美元大幅增长至392亿美元，年复合增长率高达25.3%。在如此庞大又持续性增长的市场中，siRNA公司如雨后春笋般涌现，投资者如何快速寻找到优质标的？新入局者或观望者如何确定siRNA药物开发方向？或许能从这8家siRNA风向标公司中得到答案。概览：siRNA行业全景分析目前，已经有6款siRNA药物批准上市，根据智慧芽新药情报库统计，至少有115款处于临床试验中。图1:siRNA药物全球最高研发状态的分布情况表1:处于临床3期、申请上市、批准上市阶段的siRNA药物重点siRNA药物： ●Patisiran：作为首个获得FDA批准的siRNA药物，用于治疗家族性激素神经病，其上市标志着siRNA技术在药物开发领域的里程碑。 ● Inclisiran：由Novartis开发，已上市用于治疗高胆固醇血症。通过降低LDL胆固醇的siRNA药物，为高胆固醇患者提供了新的治疗选择。 ● AB-729、ARO-HBV：目前均处于临床2期阶段，该药物对于乙型肝炎的治疗具有重要意义。作为RNA干扰抗病毒药物，它代表了siRNA在传染病领域的潜在应用。 ● Mivelsiran：目前处于临床2期阶段，通过降解APP mRNA来治疗阿尔茨海默症，其开发可能为阿尔茨海默症患者带来新的希望。 01 Alnylam Pharmaceuticals：小核酸龙头企业 Alnylam是RNAi领域的领导者，BIG不止一次报道过这家非凡的小核酸龙头企业（详见：Alnylam: 引领RNAi二十年，目标成为TOP5 Biotech）。 Alnylam在siRNA领域拥有5种商业化产品，融资近40亿美元。表2： Alnylam研发的上市小核酸药物 1.1 Alnylam主流小核酸平台LNP和GalNAc共轭偶联技术 ①LNP技术：脂质纳米颗粒（LNP）是化学合成的多组分脂质配方（~100 nm），包封siRNA递送到靶组织。在到达目的地的途中，LNP保护siRNA免受无处不在的核酸酶降解。图2 LNP递送 ②GalNAc共轭偶联技术：修饰后的siRNA与靶向配体偶联，帮助siRNA找到途径进入体内特定细胞或组织。这像是一种“钥匙和锁”系统，其中锁是靶细胞上的受体，钥匙是附着在siRNA上的配体。整体可以分为3部分：GalNAc靶头、连接臂、小核酸分子。GalNAc是ASGPR的高亲和力靶向配体，可以快速被细胞吞入，而ASGPR主要在肝实质细胞表面高表达，实现siRNA的肝靶向。图3 GalNAc递送 ③C16偶联平台：2’-O-十六烷基（C16）是一种连接到siRNA的短脂质链，其亲脂性得以与细胞膜或膜蛋白相互作用，被多种细胞吸收，包括中枢神经系统（CNS）、肺和眼睛细胞。基于此平台研发的ALN-APP针对淀粉样蛋白前体蛋白，用于治疗阿尔兹海默症（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）。图4 ALN-APP示意图 ④siRNA设计平台：IKARIA可以实现年度给药；Reversir能够迅速并且特异性逆转RNAi的基因沉默效果；GEMINI可以同时靶向两个基因；Rheostat用于可滴定的AAV基因治疗。图5 Alnylam siRNA设计平台 1.2 Alnylam的Pipeline：四大领域推进、每年2-4个IND Alnylam正在四个治疗领域推进基于RNAi的创新药物深度管线：遗传病，心脏代谢疾病，传染病，中枢神经系统（CNS）和眼部疾病。借助RNAi治疗平台和药物开发方法旨在每年申请2-4个研究性新药(IND)。表3：Alnylam 临床开发管线 Alnylam正持续扩大管线，进行新适应症的临床试验。最近宣布了Zilebesiran治疗高血压的2期临床试验结果，所有患者在接受Zilebesiran治疗3个月时收缩压均降低，且在第6个月时，收缩压仍维持降低状态，从平均降低≥15mmHg（第3个月）到平均降低≥14mmHg（第6个月），且安全性和耐受性良好。表4：24小时平均动态收缩压从基线到第3个月或第6个月的变化表5：不良事件总结 02 Aro Biotherapeutics Aro Biotherapeutics成立于2017年，总部位于费城，Aro专注开发靶向组织的基因药物。 2.1 Centyrin技术可以将siRNA药物精准地传递到特定组织图6:Centyrin技术平台示意图（图片来源：Aro Biotherapeutics官网） Aro正在开创一类全新的疗法——Centyrin-siRNA偶联物。Centyrins是源自人类蛋白质Tenascin C的小型工程蛋白，存在于各种组织的细胞外基质中。选择Centyrin框架是为了赋予其卓越的稳定性和生物物理特性，这是在细胞内环境中有效递送治疗药物的重要考虑因素。通过在Centyrin框架的选定区域内改变氨基酸，Aro创建了包含数万亿个Centyrin变体的文库，并且可以快速识别与目标抗原具有高特异性和亲和力结合的Centyrin克隆。 Aro绘制了Centyrin框架图以鉴定特定的氨基酸残基。Aro可以化学偶联药物有效载荷，而不影响Centyrin的潜在稳定性、溶解度或抗原结合特性。为了实现细胞特异性药物递送，Aro根据需要以单、双或多特异性形式选择对细胞表面受体具有特异性的Centyrins，以优化偶联药物有效载荷（如寡核苷酸）的结合和内化。图7 Centyrin框架图总之，Centyrin是一种小而稳定的蛋白质，能够以很高的特异性和亲和力结合特定细胞表面受体，内化进入细胞内。理论上将Centyrin蛋白和siRNA或者其它寡核苷酸进行偶联，偶联物可以靶向到特定的体内组织，在靶向组织中进行强有力的基因调控，而在非靶向组织里的影响很低，这是传统的肝靶向siRNA疗法很难达到的。 2.2 管线中关注庞贝病siRNA疗法开始首次人体临床研究图8:Aro Biotherapeutics的管线布局 Aro主要候选药物ABX1100是一种针对庞贝病的Centyrin-siRNA偶联物。图9:溶酶体糖原积累引起庞贝病的发病机制庞贝病是一种由GAA基因突变引起的罕见遗传性代谢疾病。GAA基因突变导致人体缺乏酶酸-葡萄糖苷酶，使得糖原无法分解为葡萄糖，积累在溶酶体中，造成全身肌肉和神经细胞的进行性损伤。 ABX1100通过靶向肌肉组织中的糖原合成酶1（Gys1）mRNA，减少有毒糖原积累。ABX1100目前正处于1期临床试验阶段，已获得FDA颁发的孤儿药资格认定和儿科罕见病资格认定。 2023年11月，Aro在B轮融资中筹集了4150万美元，有充足的资金进行ABX1100的首次人体临床试验，预计将在2024年公布初步研究结果。 03 Arrowhead Pharmaceuticals Arrowhead的基本情况在小核酸专题系列中已介绍（详见：Arrowhead小核酸技术平台：RNAi布局紧凑，如箭在弦）。 Arrowhead的TRiM平台也能使siRNA分子精确地传递到特定组织。TRiM平台采用模块化的方法，允许不同的化学成分进行交换，以期达到最好的治疗效果。Arrowhead与武田、安进和GSK等制药巨头合作，共同开发和商业化RNAi疗法。 3.1 Arrowhead的TRiM技术平台：优化药物，实现精准靶向 TRiM平台根据需要为每个候选药物优化4个组件：具有序列特异性稳定化学性质的高效RNAi trigger；高亲和力靶向配体；各种接头和化学成分；增强药代动力学的结构。图10: TRiM技术平台示意图 3.2 Arrowhead的Pipeline：“20 in 25”发展战略 Arrowhead的产品靶向肝、肺、肌肉，适应症覆盖乙肝、代谢、心血管疾病等领域。Arrowhead制定了一个大胆的目标，在2025年将有20种合作或全资拥有的药物进入临床试验或者上市。目前Arrowhead拥有14款产品管线，3款已进入临床III期。表6:研发管线 Arrowhead管线方面主要关注Plozasiran药物的临床进展。今年6月4日，Arrowhead宣布了Plozasiran的关键性3期临床试验PALISADE结果，数据显示，在混合型高脂血症成人患者中，plozasiran成功达到了降低甘油三酯的主要终点，第12个月时患者甘油三酯最高可减少99%。图11: Plozasiran治疗与甘油三酯、胆固醇水平下降相关 04 Dicerna Pharmaceuticals （被诺和诺德收购） Dicerna的基本情况也在小核酸专题系列中介绍（详见：Dicerna小核酸技术平台：诺和诺德创新药版图重要组成）。 4.1 Dicerna的GalXC™和GalXC-Plus™技术平台有效降低RNAi技术的风险 ①GalXC™递送平台图11: GalXC™递送平台肝脏靶向的GalXC™递送平台采用皮下给药的方式，和Alnylam、Arrowhead同样，利用GalNAc较高的肝脏选择性，构建结构特异的siRNA。Dicer酶是人体细胞内RNAi天然起始点，Dicerna将GalNAc直接连接到专有Dicer底物短干扰RNA（DsiRNA）分子的延长区域，从而达到多种共轭转递结构，能够灵活、高效地结合目标配体，同时稳定RNAi双链，实现精准靶向。 ②GalXC-Plus™递送平台图12: GalXC-Plus™递送平台 GalXC-Plus建立在GalXC良好的临床前和临床特性的基础上，包括可选择的核酸结构、各种配体，由此使得RNAi药物能够输送到多种组织，包括中枢神经系统、肌肉、脂肪组织、肿瘤等，为药物化学优化和扩展到新的治疗领域提供了额外的灵活性。 4.2 Dicerna的Pipeline：管线药物表现优异 Dicerna自从被Novo Nordisk收购后整体研发节奏放缓，其中1期临床数量最大，共有5个。图13：Dicerna上市药物及临床管线数量表7：Dicerna管线适应症分布促使诺和诺德收购Dicerna的两个关键管线药物是Rivfloza和Belcesiran。Rivfloza治疗9岁以上儿童和肾功能相对保留的成人的原发性1型高草酸尿（PH1），已经于2023年10月获得FDA批准上市。Belcesiran目前在2期临床试验中，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。在收购之前，Dicerna获得了4.2亿美元的巨额投资资金，被诺和诺德收购后，Dicerna的技术和管线已被整合到诺和诺德的治疗项目中，逐步扩大RNAi治疗的适应症，正向肿瘤方向挺进。 05 DTx Pharma（被诺华收购） DTx Pharma成立于2017年，总部位于圣地亚哥，基于FALCON（脂肪酸配体共轭寡核苷酸）平台开发针对神经系统疾病的siRNA疗法。2023年7月，诺华以5亿美元的预付款收购了DTx，潜在的里程碑式付款使总价值达到10亿美元。 5.1 FALCON平台探索向肝外组织输送药物的潜力图14:FALCON技术平台 DTx Pharma公司专有的FALCON技术平台，可解决在肝脏以外RNA的治疗药物的递送挑战。FALCON平台利用脂肪酸作为RNA药物的靶向配体，既可以促进细胞摄取，又可以促进寡核苷酸疗法（如siRNA和ASO）的生物分布。在临床前研究中，FALCON siRNA已证明对周围神经系统（PNS）、骨骼肌、心脏、皮肤和中枢神经系统（CNS）的目标基因有有效和持久的抑制。FALCON siRNA可以通过静脉注射、皮下注射和鞘内注射等途径给药，并且可以低成本生产。 5.2 为诺华带来腓骨肌萎缩症的候选治疗方法 FALCON技术平台可面向中枢神经系统、肌肉、周围神经系统、免疫学和肿瘤学等多个治疗领域。FALCON平台已在眼科临床前研究中获得验证，在视网膜神经元、视网膜色素上皮（RPE）和内皮细胞中具有强力、高效的活性。在RPE中，单次注射后，DTx siRNA基因表达抑制>90%。图15：研发管线 DTx主要的候选药物DTx-125适应症为1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）。CMT1A是一种影响周围神经的遗传性疾病，DTx-125通过沉默在CMTIA患者中过表达的PMP22基因来发挥作用。在收购前一个月，DTx-1252被FDA授予孤儿药称号，目前正在临床前开发中，并计划在不久的将来开始临床试验。 06 Eleven therapeutics Eleven therapeutics公司成立于2020年，在美国、英国、以色列都有分中心，专注于通过高通量组合化学和人工智能的结合来开发持久的siRNA疗法。2022年，Eleven获得了2200万美元的种子轮资金，其中包括来自比尔和梅琳达-盖茨基金会的400万美元捐款。图16：TERA平台的构建-测量-学习轮次 Eleven的TERÅ微珠平台包括以下关键步骤： ①构建RNA分子库：将磁珠随机分成不同的合成柱，使用正交化学对RNA和DNA进行偶联。图18:左列使用 2′-F 尿苷作为治疗性 RNA 寡核苷酸和 DNA 嘧啶核苷酸的第一个碱基，以表示添加 2'F-U 修饰。右列使用 2′-OMe 尿苷作为 RNA 寡核苷和 DNA 嘌呤核苷，以表示 RNA 的 2′-OMe 修饰。合成后，所有色谱柱中的磁珠被汇集在一起，形成磁珠混合物。图19：我们有两种类型的珠子的混合物：含有 2'F-尿苷的珠子和 2'-OMe-尿苷的珠子。根据化学修饰，这些珠子中的每一个都用DNA核苷酸标记。将珠子的混合物进行额外的分裂。同样，在每个合成柱中，使用正交化学通过额外的修饰核苷来扩展治疗性RNA寡核苷酸，并通过在不同的反应中将适当的核苷与DNA条形码偶联来记录修饰的身份。图20：左列偶联 2′-F-胞苷，右列偶联 2′-OMe-胞苷。同样，DNA吡啶核苷的偶联表示左列，嘌呤DNA核苷的偶联表示右列经过两次分池循环后，拥有四种类型的珠子。每条合成路径都会为珠子上的RNA寡核苷酸创建独特的化学修饰模式，并在DNA条形码上创建记录珠子合成路径的独特序列。继续进行分池操作，最终每个微珠都含有具有独特化学模式的治疗性RNA寡核苷酸和记录这些修饰身份的DNA条形码。 ②高通量测量：将磁珠与细胞一起孵育，从磁珠中释放修饰的RNA寡核苷酸和DNA条形码。这些分子进入细胞，RNA寡核苷酸对细胞产生影响。使用高通量测定法测量每个细胞中的这种效应。 ③人工智能学习：对细胞进行测序以揭示DNA条形码的身份，并解码化学修饰的模式，并将其与治疗性RNA寡核苷酸对细胞的影响联系起来。利用来自②收集的大量数据，训练一个深度学习框架来破译RNA修饰的构效关系（SAR），以改进SAR并进一步优化RNA治疗。 07 Switch therapeutics Switch therapeutics成立于2020年，总部设在巴西南部圣弗朗西斯科，专注于开发神经退行性疾病、中枢神经系统疾病的治疗方法。2023年3月，Switch正式启动了令人印象深刻的5200万美元的A轮融资，目前Switch的siRNA项目仍处于临床前阶段。图21：CASi平台技术 Switch整合核酸纳米技术和RNAi，开发了新型CASi（条件激活siRNA）平台。CASi平台结合了单链的ASO和双链的siRNA特性，开发了新型的CASi分子，在双链的siRNA分子上添加了一个简单而紧凑的传感器。传感器上的单链Toehold部分赋予了其高效的自我递送能力。递送进入细胞后，只有当传感器检测到特定细胞的RNA生物标志物时，才会开启siRNA活性。此时，传感器与siRNA解偶联，siRNA开始进行基因沉默作用。 Switch公司表示，CASi分子，既能高效自我递送，实现细胞特异性靶向，又能更持久地沉默目标基因，有望为中枢神经系统和全身性疾病提供下一代精确RNAi疗法。 08 Wave Life Sciences Wave Life Sciences成立于2012年，总部位于马萨诸塞州的剑桥市，是一家专注于开发RNA靶向疗法的新锐生物技术公司。Wave Life Sciences与GSK有重要的合作伙伴关系，合作包括开发多达8个RNA靶向项目，Wave成功将项目带到了新药临床研究审批（IND）阶段。 8.1 PRISM平台跨多种治疗方式 Wave Life Sciences专有的PRISM平台集成了多种RNA技术，包括RNA干扰、编辑、剪接和反义沉默，采用与GalNAc偶联增强的siRNA结构，利用细胞的自然摄取途径，提高了siRNA治疗的精度和有效性。 PRISM平台的特点包括：立体纯PN修饰：这种化学修饰能够显著增强siRNA的活性和持久性，例如，Wave公司展示的GalNAc-siRNA在体内研究中，通过PN修饰，在转基因小鼠的肝脏中将特定转录物持续沉默了三个月。 RNA靶向方式：PRISM平台能够实现不同类型的RNA靶向，包括RNA编辑、剪接和沉默，这为治疗不同的遗传性疾病提供了多样化的方法。创新的结构设计：通过结合新的结构设计，PRISM平台可以优化治疗性寡核苷酸的药理学特性，提高其稳定性和疗效。 8.2 管线积极布局减肥疗法表8：Wave Life Sciences的多元化、可持续的管线其中Wave Life Sciences的INHBE项目针对包括肥胖在内的代谢紊乱。利用GalNAc-siRNA技术，INHBE项目已经显示出了良好的临床前结果，包括在动物模型中大幅度减轻体重和减少内脏脂肪。该项目预计将于2025年初进入临床试验阶段。图22：靶向INHBE的RNAi在小鼠模型中，5周内将动物体重降低16% 写在最后从以上这8家公司的平台和管线动态介绍中不难看出：siRNA在生物技术行业有着巨大的应用前景。siRNA作为RNAi途径的重要组成部分，通过降解所靶向的mRNA，从而阻止相应蛋白的翻译。基于此研究者设计出能够精准靶向和沉默特定基因的siRNA，使得siRNA拥有了治疗多种疾病的潜力，包括遗传疾病、癌症、病毒感染等。 RNAi技术的进步、siRNA在基因沉默方面的特异性以及几款siRNA药物的成功批准和商业化，推动siRNA治疗领域快速扩张。像Alnylam公司这样的关键参与者证明了siRNA的成药性，为后来的入局者铺平了道路。此外，生物技术公司与制药巨头之间的合作，如Wave Life Sciences和GSK之间的合作，彰显了siRNA疗法的魅力。参考资料： https://www.labiotech.eu/best-biotech/sirna-companies/ https://eleventx.com/technology/ https://wavelifesciences.com/ https://www.switchthera.com/ https://www.novartis.com.cn/news/nuohuaxuanbushougou-dtx-pharmaqianghuashenjingkexuechanpinxianhe-xrna-jishupingtainengli https://www.arobiotx.com/ BiG 十周年预告 6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！ ▼ 公开会议报名参会会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构。咨询BiG 商务合作：Lisa 18662346610（同微信）参会/会员：Kathy 17621909690（同微信）媒体合作：静渝 18335445068（同微信）秘书长：李圆 18521514899（同微信）共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

siRNA上市批准临床2期临床3期

2024-05-27

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致病基因“猎手”——RNAi药物从发现到临床应用

自1998年RNA干扰（RNAi）现象的发现以来，25年里这一技术已从发现走向了临床应用，为遗传性疾病治疗提供了新的可能性。突破RNAi药物从发现到临床应用1998年，RNA干扰（RNA interference，RNAi）现象首次被发现。这是一种转录后水平的基因表达调控技术，能够使与之同源的靶基因mRNA特异性降解或翻译受阻，从而达到基因沉默的效果。RNAi技术的发现为基因表达调控提供了新的机制，特别是在治疗遗传性疾病方面，被授予了2006年诺贝尔生理学或医学奖。小干扰RNA(small interference RNA, siRNA）药物正是基于RNAi技术的一种新型治疗方法，具有特异性沉默几乎任何治疗靶点的潜力，拥有前所未有的效力和持久性。2018年，FDA批准了首款siRNA药物——Onpattro（Patisiran），由Alnylam公司开发用于治疗hATTR患者，代表了一种治疗疾病的全新方法。该药基于脂质纳米颗粒（LNPs）递送，这也是目前市场上唯一利用这一技术平台的siRNA药物。此后，肝脏递送的主要平台由更有效的GalNAc偶联技术取代。目前，全球已有6个siRNA药物获批上市。表1. 全球已上市的6个siRNA药物通用名（商品名），公司靶点（适应症）上市日期2022年销售额（亿美元）2023年销售额（亿美元）Patisiran (Onpattro), Alnylam PharmaTTR （遗传性转甲状腺素淀粉样变性，多发性神经病变）2018.085.583.55Givosiran (Givlaari), Alnylam PharmaALAS1 （急性肝脏卟啉症）2019.111.732.19Lumasiran (Oxlumo)， Alnylam Pharma1型原发性高草酸尿症2020.110.71.1Inclisiran (Leqvio), Alnylam Pharma诺华PCSK9（动脉硬化性心血管疾病和家族性高胆固醇血症2021.121.123.55Vutrisiran (Amvuttra), Alnylam Pharma转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病2022.060.945.58Nedosiran(Rivfloza) 诺和诺德1型原发性高草酸尿症2023.095.583.55资料来源：FDA官网、博药整理图1：Patisiran (Onpattro)结构式（2018年）图片来源：博药图2：Rivfloza结构式（2023年）图片来源：ChenFJMU然而，siRNA药物仍面临诸多挑战，尤其是递送问题。目前已获批上市的siRNA药物全部都靶向肝内组织，治疗肝外疾病的效用仍然有限，还需要持续的创新。挑战与创新影响siRNA药物疗效的因素尽管siRNA药物展现出巨大潜力，但其在体内的稳定性和生物利用度仍是主要挑战。化学修饰、计算机辅助设计和生物筛选、优化递送策略等方面的创新，为siRNA药物研发带来了新的希望和突破点。化学修饰由于siRNA药物是基于RNA结构进行设计的，而人体内又存在很多水解RNA的酶，因此在人的循环系统中，siRNA药物非常容易被水解掉，其表现为稳定性不足；另外一方面，siRNA药物是带有负电荷的核酸大分子，原则上很难通过细胞膜进入细胞内部发生作用；并且，siRNA还可以触发先天免疫反应并引起脱靶效应。对 siRNA 进行化学修饰，可以提高其在血液中的化学稳定性、增加半衰期、降低免疫效应和脱靶效应。还可以在药物上连接一些配体，当配体与特定组织上的受体结合时，会引起特定细胞的内吞作用，使得 RNAi 药物具有靶向运输能力。磷酸修饰：裸siRNA的核苷酸之间通过3',5'-磷酸二酯键连接，带有负电荷，容易被血液中的磷酸酶降解。最常见的修饰是将易被水解的磷酸二酯（phosphodiester，PO）替换为硫代磷酸酯（phosphorothioate，PS），可以显著地稳定 RNA 对核酸酶的降解，但过多的 PS 修饰可能导致毒性增加。除此之外，还可以将硼酸磷酸酯（BP）取代，效力更高，但目前缺乏大规模合成的优化方法。核糖修饰：最常见的核糖修饰位点为核苷酸的 2'位，包括 2'-O-Me 和 2'-F，可以提高核酸酶抗性和结合亲和力，延长半衰期，使 siRNA 稳定性增强。此外，还可以引入锁核酸（LNA）修饰，即核糖的 2'-O 与 4'-C 之间形成共价键。将 LNA 插入 siRNA 序列可以增加生物稳定性和靶标结合亲和力。碱基修饰：siRNA与mRNA 通过碱基互补形成氢键发挥作用，因此对碱基进行修饰会对 siRNA 的性能产生影响。常见的碱基修饰方法是用 5'-溴尿嘧啶、假尿嘧啶、2'-硫尿嘧啶、5'-碘尿嘧啶取代碱基，可以促进核苷酸之间氢键的形成，一定程度上提高稳定性。综合考虑不同方面的化学结构调整，可以优化siRNA的靶向性和安全性，为其在治疗应用中的应用提供更广阔的前景。图3. siRNA结构修饰策略图片来源：参考资料1计算机辅助设计和生物筛选siRNA的设计和生物筛选对疗效和安全性至关重要。通过计算机辅助设计，研究人员可以利用算法预测siRNA序列的功效和特异性。这些算法综合考虑了目标mRNA的可及性、热力学稳定性和非靶效应等因素。随后，潜在的siRNA候选序列还需要通过生物筛选来验证其活性和选择性。siRNA的修饰策略对其体内功能性具有显著影响。但目前大多数公开可用的siRNA预测算法是基于未修饰的siRNA数据集，这限制了它们对修饰siRNA的预测能力。在体外识别siRNA的活性较为简单，但体外效力并不总是能够直接转化为体内活性。因此，需要综合考虑体外和体内效力，并持续创新以提高预测准确性。靶点特异性是设计siRNA时需要考虑的另一个关键因素。由于脱靶而产生的毒性在体内与体外仍然存在差异，这也是需要考虑的因素。跨物种的siRNA设计可以简化临床前开发过程，但需要对人类和其他物种的靶序列同源性进行分析。在跨物种活性差异方面，仍然缺乏深入的生物学机制解释，需要更多的研究和创新。递送策略递送siRNA至目标细胞是RNAi疗法中不可忽视的一关。为了克服siRNA递送的挑战，科学家们开发了各种递送方法，主要可分为病毒载体和非病毒载体；前者通常使用逆转录病毒、腺病毒等作为递送载体，具有较高的递送效率，但免疫反应风险和毒性等问题，限制了其临床应用。相比之下，非病毒载体以其低毒性而具有更大的开发潜力，比如基于脂质体的纳米递送系统和偶联介导的递送系统。目前，LNP（脂质纳米颗粒）平台与GalNAc共轭连接递送系统平台已有产品获批上市。另外，Dicerna公司（已被诺和诺德收购）肝脏靶向的GalXC™递送平台可实现RNAi疗法的皮下给药，基于该平台开发的Nedosiran (Rivfloza）已于2023年获批上市，用于原发性高草酸尿症（PH）。在肝外递送方面，Alnylam公司开发了十六烷基C16偶联技术，以鞘内给药方式尝试向中枢神经系统和眼部的递送，以及IKARIA™平台，对肺部、肌肉和脂肪组织的siRNA递送方法进行了改进。Codiak公司开发了外泌体递送平台。此外，近年来无载体递送系统成为一种具有潜力的递送策略，将纳米药物递送与自组装技术相结合，在不借助载体材料的情况下，siRNA 之间自组装或与其他药物共组装，形成均匀稳定的纳米粒，这些纳米粒具有自递送能力，即同时作为递送载体和被递送的对象，包括脂质 siRNA 偶联物、抗体-siRNA 偶联物、多肽 siRNA 偶联物、核酸适配体-siRNA 结合物以及siRNA 与其他药物的共组装。随着新材料、新技术和新策略的不断发展，siRNA的递送将会更加高效和安全，以实现siRNA药物的广泛应用。未来siRNA药物前景辽阔siRNA药物具有明显的优势，包括“不可成药”的靶点、相对较短的开发周期以及长期稳定的临床疗效，这些优势使其已成为药物研发领域的一大亮点。展望未来，siRNA药物的应用范围预计将实现大幅扩展。目前，多项使用脂质和抗体-蛋白质共轭物递送siRNA的临床项目已展现出显著的疾病治疗效果，这一进步可能预示着下一轮siRNA药物批准的浪潮即将到来。图4. 临床适应症和靶标选择图片来源：参考资料1在治疗肝病领域，siRNA药物已被视为一种首选的治疗策略，并已经获得临床验证。siRNA药物因其较低的用药频率和便利性，有望取代某些传统药物siRNA药物的持久性和安全性可能基因编辑方法获得临床接受的先决条件。例如，针对乙型肝炎的siRNA药物已进入了临床验证阶段。此外，siRNA还可以作为长非编码RNA的治疗靶点，为治疗特定疾病提供新的选择。尽管目前对于针对长非编码RNA的药物研发仍处于初级阶段，但siRNA和其他寡核苷酸为基础的治疗方法在这一领域展现出了极高的潜力，未来有望在这一领域取得突破。最后，siRNA与其他药物模式结合可能产生协同效应，为治疗复杂疾病带来新的可能性。例如，Alnylam的靶向C5补体siRNA药物cemdisiran与Regeneron的C5补体抑制剂pozelimab联合疗法在治疗阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）显示出潜力。未来，siRNA药物在临床应用中的潜力将继续被挖掘和拓展，我们有望看到更多具有广泛应用前景的RNAi药物问世。参考资料https://doi.org/10.1038/s41573-024-00912-9刘珂瑶，罗应楠，胡一雪，王东纳，张列峰．siRNA 无载体递送研究进展[J/OL]．南京师大学报自然科学版.黄新新. RNAi药物研究进展 [J]. 中国处方药, 2021, 19 (09): 19-20.来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | metallic责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

siRNA上市批准临床研究信使RNA核酸药物

2024-05-15

·BiG生物创新社

RNAi药物设计25年：从发现到临床上市，从诺贝尔到多适应症

作者｜豆苗 1998年，Andrew Fire和Craig Mello首次描述了RNAi现象，他们在实验中发现双链RNA（dsRNA）可以特异性地抑制在秀丽线虫中相应基因的表达，这一发现最终为他们赢得了2006年的诺贝尔生理学或医学奖。在RNAi被发现后的25年里，这种转录后基因调控机制为疾病的治疗提供了新的可能性。目前RNAi药物的研发逐步进入临床试验阶段，例如，用于治疗遗传性ATTR淀粉样变性的Patisiran，这是第一个获得FDA批准的基于RNAi的治疗药物，于2018年上市。同时更多基于RNAi的药物正在开发中，针对各种疾病，如病毒感染、肿瘤和遗传疾病等。图1：RNAi从发现到临床应用的25年合成小干扰RNA（siRNA）通过触发RNAi，具有特异性沉默几乎任何治疗靶点的潜力，拥有前所未有的效力和持久性。当然将这一类创新药物带给患者面临着诸多挑战（比如递送问题），需要持续的进行创新。宏观上看来，随着研究的深入和技术的进步，RNAi也将在生物医药领域扮演越来越重要的角色。 01 RNAi的关键步骤及参与者通过RNAi降解目标mRNA或抑制其翻译的过程涉及多个关键步骤和分子参与者：1）触发分子的产生：RNAi通常由dsRNA触发，这些dsRNA可以来源于病毒，也可以是基因表达过程中产生的自然副产品，或者是实验室合成介入，在一些情况下，小的发夹RNA（shRNA）或微小RNA（miRNA）也可以引发RNAi机制。2）dsRNA的处理：dsRNA首先被DICER酶切割。DICER是一种核糖核酸酶，能够将长的dsRNA切割成约21-25个核苷酸长的siRNA，siRNA是双链的，含有一个乘载链（guide strand）和一个乘客链（passenger strand）。3）RISC装载：siRNA被纳入到RNA诱导的沉默复合体（RISC）中，在这个过程中，乘客链被降解，而乘载链被保留在RISC中。RISC是一个多蛋白复合体，其核心成分之一是Argonaute蛋白，具有内源性的核酸内切酶活性。4）mRNA识别与降解：装载有siRNA的RISC复合体通过siRNA的乘载链与目标mRNA序列特异性结合。乘载链作为模板，识别并与互补的mRNA序列进行杂交。一旦RISC成功与目标mRNA结合，Argonaute蛋白就会切割mRNA，从而抑制其表达。这种切割发生在siRNA与mRNA杂交的区域。5）翻译抑制与基因沉默：除了通过切割mRNA使其降解外，RNAi机制还可能通过阻止mRNA的翻译来抑制基因表达。在某些情况下，即使mRNA没有被完全降解，RISC的存在也能阻碍翻译机制，从而降低蛋白质的产量。图2：siRNA药物作用机制 02 siRNA设计的化学修饰策略未修饰的 siRNA代谢稳定性较差，容易在体内立即降解（一分钟内降解 >50%），双链 siRNA 还可以触发先天免疫反应并引起脱靶效应。目前通过引入某些 2′-核糖和末端骨架修饰，包括 2′-OMe、2′-F和硫代磷酸盐（PS），这些问题在很大程度上得到了解决。为了提高siRNA的稳定性、特异性和递送效率，研究者们开发了多种化学修饰策略。这些修饰能够保护siRNA不被降解、减少免疫反应并增强其在体内的生物利用度。一些常见的siRNA化学修饰策略包括：1）磷酸二酯骨架修饰：此类修饰目的在于提高基础的骨架稳定性，包括硫代磷酸盐（Phosphorothioate, PS）和甲基膦酸酯（Methylphosphonate, MP）修饰。PS将磷酸二酯骨架中的一个非桥氧原子替换为硫原子，提高siRNA的稳定性和抗核酸酶降解能力。MP通过在骨架中引入甲基膦酸酯基团，增加siRNA的稳定性。2）核糖修饰：第一种方式是2'-O-甲基（2'-O-methyl, 2'-OMe），在核糖的2'位引入甲基，增加siRNA的抗降解能力，同时减少免疫反应。2'-氟代（2'-Fluoro, 2'-F）也是一种有效的修饰方式，其在核糖的2'位引入氟原子，能够显著提高siRNA的稳定性。此外还有锁核酸（Locked Nucleic Acid, LNA）方法，通过在核糖环上引入一个额外的桥环，使核酸处于锁定构象，提高了结合亲和力和稳定性。3）末端修饰：末端修饰策略包括5'端修饰和3'端修饰，在5'端引入磷酸基团、脂质分子或荧光团，或者在3'端添加氨基、硫醇或脂质分子，可以增强siRNA的稳定性或实现可视化追踪，以及细胞膜穿透能力（3'端修饰）。4）核苷酸碱基修饰：假核苷（Pseudouridine, Ψ）和2-硫代尿苷（2-thiouridine, s2U）等修饰，可以增强siRNA的稳定性并降低免疫反应。5）脂质和聚合物修饰：脂质修饰如胆固醇修饰，可以提高siRNA的细胞摄取效率和血清稳定性。聚乙二醇（Polyethylene Glycol, PEG）修饰则是通过将PEG链连接到siRNA上，增加其水溶性和循环时间，减少免疫反应。6）其他化学修饰：在siRNA中引入部分DNA片段，形成脱氧核糖核酸（Deoxyribonucleic Acid, DNA）嵌合体，以提高稳定性和减少脱靶效应。此外还有烷基化修饰如烷基磷酸酯修饰，以增强siRNA的抗降解能力和细胞摄取效率。调整siRNA的全局支架对其功能具有重要意义，通过2′-OMe、2′-F、PS和5′-VP修饰能够实现支架的最佳配置，能够有效地形成RISC、导链载荷和目标识别。这些化学修饰策略为siRNA在基因沉默和治疗应用中的有效性和安全性提供了重要保障，通过不断优化这些修饰技术，siRNA在临床应用中的潜力也将不断增加。图3：siRNA结构修饰策略 03 计算机设计与生物筛选siRNA药物的设计需要对遗传信息进行全面分析，包括mRNA表达谱、单核苷酸多态性（SNP）的存在、序列特异性和同源性。生物信息学可以帮助我们在实验验证之前预测 siRNA 的功能、特异性和跨物种靶向性，最终提高 siRNA 先导化合物鉴定的成功率。而多种因素会影响siRNA的治疗效果，有些很容易预测，可信度很高，而另一些则需要大量的实验筛选，因此通常需要联合方法才能确定最佳 siRNA 序列。影响生物信息学在预测高功能siRNA方面整体性能的关键因素包括以下几种。1）siRNA修饰与未修饰的影响。上文我们提到siRNA的化学修饰对于提高其功能性的重要性，但是大多数公开可用的 siRNA 预测算法都基于未经修饰的 siRNA 数据集，这就限制了它们预测修饰 siRNA 的能力。目前的预测方法都比较有限，基于修饰的siRNA开发的算法对未修饰的化合物仍然没有显示出显著的预测能力。2）siRNA在体外与体内的效力。化合物的最佳临床疗效高度依赖于效力，而效力可能因化学修饰和递送实体而有很大差异。体外、体内和临床效力之间的确切关系因为现有数据通常不匹配可能难以解决，尤其是在序列、修饰模式和给药方案发生变化的化合物中。超功能序列有据可查，但对驱动超功能的因素及其预测的信息学的基本理解尚未得到很好的建立。目前的大多数临床先导物都靶向 3' 非翻译区（UTR），这些区域富含 miRNA 结合位点，为增强基因沉默的局部环境提供了更高的机会。尽管已经探索了许多方法来提高预测准确性，但计算输出与实际运用之间的相关性仍然有限，这主要是由于生物学的复杂性，机器学习方法的使用可以帮助识别序列、修饰和功效之间的模式或相关性，或将推动功能性 siRNA 信息学的发展，而前提是需要在一致的实验条件下从生物学验证中获得大规模、高质量的数据集。3）特异性。靶点特异性是需要考虑的关键因素，脱靶现象的存在使得信息学筛选的准确性受到进一步挑战，由于脱靶而产生的毒性在体内与体外仍然存在差异，据报道，与体外相比，siRNA的脱靶miRNA样调控在体内似乎问题不大，不会产生毒性，这是十分庆幸的一点，但体内组织与细胞类型的差异仍然是需要考虑的因素。4）跨物种靶向性。具有跨物种靶向性的siRNA可以简化并加快候选药物从临床前开发到临床试验的转化，而鉴定此类 siRNA 需要对人类与目标物种之间靶序列的同源性进行分析。转录本的初始比对常用的数据库有NCBI BLAST、Ensembl 和 UCSC Genome Browser。通常情况下人类和实验物种之间的转录组学存在一定程度的差异，因此进行预测以尽量减少两个物种的脱靶效应是具有挑战性的。目前关于介导跨物种活性差异的生物学机制仍然知之甚少且可能是多因素共同调控的，而完全解决这些挑战的计算工具目前还没有被设计出来。 04 siRNA的递送优化策略siRNA 向靶组织或细胞类型的功能递送受多种因素的影响，包括给药途径、生物屏障、外渗、组织或细胞摄取和内体逃逸。LNP 和偶联物是临床批准的 siRNA 递送方法，目前，偶联介导的递送是临床上siRNA递送的主要平台。在 LNP 和 GalNAc 介导的肝脏递送的开发后，当前适合递送的组织正在扩大，对于非肝组织，中枢神经系统（CNS）、眼睛、肺、肌肉和皮肤显示出有希望的进展；其他组织包括肾脏、心脏、脂肪、胎盘和胰腺，也正在探索中。这种扩张主要归因于递送平台和管理模式的创新。虽然使用 GalNAc 偶联物选择性地将 siRNA 递送至肝脏很简单，但选择性递送至 CNS、眼睛、肺和皮肤是通过局部给药实现的。全身给药用于到达肌肉、肾脏、心脏、脂肪、胎盘和胰腺，尽管不是选择性的，但siRNA能够优先以可接受的剂量水平在这些组织的某些细胞类型中积累。图4：siRNA系统分布及肝脏肾脏的清除作用尽管肝脏是siRNA治疗的主要靶器官，但将siRNA递送到肝外组织仍然是一个重要的研究方向。为了实现这一目标，研究者们开发了多种先进的递送系统，包括靶向递送系统（靶向配体修饰和特异性受体介导的内吞）、非病毒递送载体（纳米颗粒、聚合物载体以及无机纳米材料）、细胞穿膜肽（Cell-Penetrating Peptides, CPPs）（TAT肽）、其他CPPs（Penetratin和Arginine-rich peptides）、工程化外泌体递送以及联合递送策略（多功能纳米载体和局部递送策略）。这些策略提高了siRNA的递送效率和靶向性，已经成熟应用于各领域的研究，比如利用表皮生长因子受体（EGFR）靶向纳米颗粒递送siRNA，用于中枢神经系统疾病的研究；使用PSMA（前列腺特异膜抗原）靶向的siRNA纳米载体，用于前列腺癌的治疗；通过脂质纳米颗粒递送siRNA，靶向心肌细胞，研究心脏病相关基因的功能。随着新材料、新技术和新策略的不断发展，siRNA的肝外递送将会更加高效和安全，进一步扩大其在基因治疗中的应用范围。表1：在各种组织中实现治疗性RNAi的递送技术 05 RNAi疗法已批准及临床药物RNAi疗法近年来在临床研究中取得了显著进展，一些关键的临床进展和已获批准的siRNA药物包括：5.1 已获批准的siRNA药物：a.Patisiran（Onpattro）：由Alnylam Pharmaceuticals开发，用于治疗遗传性甲状腺素转运蛋白淀粉样变性（hATTR）。这是第一个获FDA批准的siRNA药物，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送siRNA。b.Givosiran（Givlaari）：同样由Alnylam开发，用于治疗急性肝卟啉病（AHP）。它通过直接抑制ALAS1基因的表达，减少有害代谢物的生成。c.Lumasiran（Oxlumo）：用于治疗原发性高草酸尿症1型（PH1），通过抑制Hao1基因表达，减少草酸盐的生成。d.Inclisiran（Leqvio）：由Novartis开发，用于治疗高胆固醇血症，通过抑制PCSK9基因的表达，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。5.2 临床试验中的siRNA药物：a.Vutrisiran：用于治疗hATTR，目前正在进行III期临床试验。b.Fitusiran：用于治疗血友病，通过靶向抗凝血酶（AT）来增加凝血因子水平。c.Nedosiran：用于治疗原发性高草酸尿症，通过靶向LDH基因来减少草酸盐的生成。图5：siRNA药物未来应用前景RNAi临床发展方向事实上也已明了：首先要考虑扩展适应症，包括神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病，通过靶向相关致病基因，调控神经炎症和蛋白质错误折叠。以及向癌症治疗方向发展，靶向肿瘤相关基因或信号通路，如PD-L1、VEGF等，增强免疫应答或抑制肿瘤血管生成。此外还有罕见遗传病治疗方向，通过精准靶向致病基因，提供新的治疗方案，如杜氏肌营养不良症（DMD）、囊性纤维化（CF）等。然后改进递送系统，开发更有效的递送系统，将siRNA递送到肝外组织和器官，如心脏、肺部、肌肉等，提高治疗范围。开发生物相容性更好的聚合物、无机纳米颗粒和外泌体等，增强siRNA的稳定性和递送效率。开发局部给药途径如皮下注射、肌肉注射、鼻腔喷雾等，减少全身副作用，提高靶向组织的药物浓度。然后探究降低脱靶效应和免疫反应的策略，做到使用生物信息学工具精确设计siRNA序列，以及通过化学修饰减少siRNA引发的免疫反应，提高其在体内的稳定性和安全性。最后是联合疗法的运用，与传统小分子药物或生物制剂联合使用，增强治疗效果，降低耐药性；与基因编辑技术如CRISPR-Cas9系统联合使用，提供多层次的基因调控手段，实现更精准的治疗。图6：临床适应症和靶点选择随着技术的不断进步和对siRNA生物学机制的深入了解，siRNA疗法在临床上的应用前景广阔。未来，siRNA有望在更多的疾病领域展示其治疗潜力，尤其是在难治性和罕见病治疗方面。同时，通过优化递送系统和降低副作用，siRNA疗法将变得更加安全和有效，为患者带来更多的治疗选择。参考文献：1.Tang Q, Khvorova A. RNAi-based drug design: considerations and future directions. Nat Rev Drug Discov. 2024;23(5):341-364.2.Hoy, S. M. Patisiran: first global approval. Drugs 78, 1625–1631 (2018).3.Khvorova, A. & Watts, J. K. The chemical evolution of oligonucleotide therapies of clinical utility. Nat. Biotechnol. 35, 238–248 (2017).4.Trajanoska, K. et al. From target discovery to clinical drug development with human genetics. Nature 620, 737–745 (2023). BiG 十周年预告本次BiG十周年庆典，将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼报名参会会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

siRNA信使RNA核酸药物寡核苷酸

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批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
原发性高草酸尿症1型	美国	Novo Nordisk, Inc.	2023-09-29

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
原发性高草酸尿症2型	临床3期	美国	Dicerna Pharmaceuticals, Inc.	2019-07-09
原发性高草酸尿症2型	临床3期	日本	Dicerna Pharmaceuticals, Inc.	2019-07-09
原发性高草酸尿症2型	临床3期	澳大利亚	Dicerna Pharmaceuticals, Inc.	2019-07-09
原发性高草酸尿症2型	临床3期	加拿大	Dicerna Pharmaceuticals, Inc.	2019-07-09
原发性高草酸尿症2型	临床3期	法国	Dicerna Pharmaceuticals, Inc.	2019-07-09
原发性高草酸尿症2型	临床3期	德国	Dicerna Pharmaceuticals, Inc.	2019-07-09
原发性高草酸尿症2型	临床3期	意大利	Dicerna Pharmaceuticals, Inc.	2019-07-09
原发性高草酸尿症2型	临床3期	黎巴嫩	Dicerna Pharmaceuticals, Inc.	2019-07-09
原发性高草酸尿症2型	临床3期	荷兰	Dicerna Pharmaceuticals, Inc.	2019-07-09
原发性高草酸尿症2型	临床3期	挪威	Dicerna Pharmaceuticals, Inc.	2019-07-09

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03847909 (PHYOX2, CTgov)	临床2期	原发性高草酸尿症2型 \| 原发性高草酸尿症1型	35	DCR-PHXC	選範齋積獵獵範製餘網(襯憲鏇簾願艱鬱壓廠繭) = 窪製鹽觸築鏇繭鬱鹽築衊壓簾餘製觸獵夢築窪 (構壓築顧膚襯顧鏇鹹製, 觸築壓夢鑰衊獵餘醖齋 ~ 齋鏇遞淵選觸糧鹹窪鑰) 更多	-	2024-05-22
NCT03847909 (PHYOX2, FDA) 人工标引	临床2期	原发性高草酸尿症1型	35	RIVFLOZA	構餘淵積襯淵壓廠壓壓(願顧鏇醖衊鏇鹹鑰遞選) = 衊鑰鹽窪鏇築齋鏇淵願餘繭簾製憲糧蓋築製築 (網窪鑰夢艱積壓觸範膚, -5025 ~ -1947) 更多	积极	2023-09-29
NCT03847909 (PHYOX2, FDA) 人工标引	临床2期	原发性高草酸尿症1型	35	Placebo	構餘淵積襯淵壓廠壓壓(願顧鏇醖衊鏇鹹鑰遞選) = 膚範鑰選膚獵觸廠醖襯餘繭簾製憲糧蓋築製築 (網窪鑰夢艱積壓觸範膚, 781 ~ 3761) 更多	积极	2023-09-29
NCT04042402 (PHYOX3, ASN2022)	临床3期	原发性高草酸尿症1型 LDHA gene	-	Nedosiran	鏇築選鑰壓鏇憲鬱構繭(觸餘選鏇窪憲獵觸襯鑰) = There were no drug-related SAEs or study discontinuations, or deaths 簾構齋淵鬱積糧襯構齋 (範鏇壓淵膚願獵簾壓憲 ) 更多	积极	2022-11-03
NCT04042402 (PHYOX3, ASN2022)	临床3期	原发性高草酸尿症1型 LDHA gene	-	Placebo		积极	2022-11-03
compassionate use (ASN2021)	N/A	原发性高草酸尿症1型维持	2	Pyridoxine	艱齋壓夢鏇醖構憲鬱願(積鹹鹹糧繭衊齋齋簾齋) = 獵夢網夢簾積鏇蓋築築願衊壓選遞蓋遞鑰夢壓 (網鑰襯獵壓餘餘憲觸夢 )	积极	2021-10-27
NCT04555486 (PHYOX™4 \| PHYOX4, BusinessWire) 人工标引	临床1期	原发性高草酸尿症2型	6	Nedosiran	簾願鑰鹽顧積願獵築繭(繭蓋廠鏇艱製齋鑰艱鏇) = all AEs were mild and unrelated，cAE was back pain，no SAE 鑰積範膚鬱醖餘齋築餘 (壓顧衊願艱廠憲夢蓋膚 ) 更多	积极	2021-10-19
NCT04555486 (PHYOX™4 \| PHYOX4, BusinessWire) 人工标引	临床1期	原发性高草酸尿症2型	6	Placebo		积极	2021-10-19
NCT03392896 (PHYOX1, Pubmed) 人工标引	临床1期	原发性高草酸尿症	43	nedosiran (Group A；healthy participants)	觸鬱築鹹獵鏇艱鏇願襯(夢衊憲鹹選築艱鑰積壓) = 糧製鹹範鑰膚餘積構範夢醖積鹹鬱顧膚遞鑰鏇 (艱鬱醖夢衊憲糧鑰憲淵 )	积极	2021-09-02
NCT03392896 (PHYOX1, Pubmed) 人工标引	临床1期	原发性高草酸尿症	43	nedosiran (Group B；patients with PH1 or PH2)	觸鬱築鹹獵鏇艱鏇願襯(夢衊憲鹹選築艱鑰積壓) = 顧鏇築衊衊鑰範蓋範艱夢醖積鹹鬱顧膚遞鑰鏇 (艱鬱醖夢衊憲糧鑰憲淵 ) 更多	积极	2021-09-02
MP47-17 (AUA2021)	N/A	原发性高草酸尿症1型	-	Nedosiran	鬱觸網遞簾觸鹽簾顧醖(範齋蓋鹽鹽艱餘醖憲鏇) = 鬱繭繭遞膚醖齋窪淵網襯夢範製製遞獵願壓壓 (繭醖構願膚齋廠廠構憲 )	-	2021-09-01
NCT04042402 (PHYOX™3 \| PHYOX3, BusinessWire) 人工标引	临床3期	原发性高草酸尿症	16	Nedosiran	遞夢糧鹽淵鹹衊遞衊艱(鹹憲淵蓋糧廠鏇蓋鹹壓) = 窪糧艱鏇鏇壓構淵壓衊築遞醖衊糧淵鏇壓廠網 (窪餘選鏇糧糧淵醖鏇選 ) 更多	积极	2020-10-22
NCT04042402 (PHYOX3, ASN2020)	临床3期	原发性高草酸尿症2型 genetically confirmed	16	Nedosiran	壓鹽製範獵構鹹醖衊鑰(淵窪餘顧觸願鑰構窪簾) = Treatment-emergent adverse events (AEs) were observed in 11 participants. Seven participants experienced 33 AEs considered related to study drug: administration-site events (18), blood chemistry findings (6), pain (2), dysuria (1), nasal congestion (1), edema (1), and erectile dysfunction (1). Three AEs were uncoded at this time. None of the participants experienced injection-site reactions (defined as occurring 4 hr or more after injection). All drug-related AEs were mild. There were no drug-related serious AEs. 製鏇積蓋繭膚積鏇鬱網 (淵憲鏇觸壓製鹹夢膚顧 ) 更多	积极	2020-10-19
NCT03392896 (PHYOX, ASN2019)	临床1期	原发性高草酸尿症2型	-	DCR-PHXC 6 mg/kg	艱範選憲衊壓襯繭製鹽(膚夢壓餘積醖製鑰願繭) = 鹹醖簾鑰網鹹餘鬱齋積鏇艱膚鹹範遞淵齋艱艱 (廠範願繭簾繭獵蓋壓鏇 )	积极	2019-11-05