Pyrimethamine

信号转导和转录激活因子（STAT）家族在细胞外信号与基因表达之间架起桥梁。其中，STAT3被称作“癌细胞生存令”，在70%以上的人类实体瘤与血液瘤中持续高活，成为药物研发的“黄金靶点”。 抗凋亡：上调Bcl-xL、Mcl-1，让癌细胞“刀枪不入” 促增殖：激活c-Myc、Cyclin D1，加速细胞周期 促转移：诱导MMP-2/9，打通血管与淋巴管 抑免疫：高表达PD-L1、COX-2，让T细胞“掉头”就走 3.1 ◉ BTP骨架：亲电子“小钢炮” 苯并[b]噻吩1,1-二氧化物（BTP）是共价不可逆结合的“铁拳”。Stattic、HJC0123、HJC0146等分子通过与STAT3的Tyr705形成共价键，诱导ROS爆发，实现高效凋亡。 进一步修饰后，化合物4把疏水侧袋也纳入怀抱，对四种难治癌细胞系（MDA-MB-231、A549、MCF-7、HCT-116）的IC50降至0.33–0.75 μM；杂合分子6则利用哌嗪linker提升代谢稳定性，腹腔给药显著抑制移植瘤生长。 3.2 ◉ 香豆素 & 磺酰胺：三口袋“铁三角” 香豆素8同时占据pTyr705与侧口袋，优先阻断Tyr705/Ser727双磷酸化；BP-1-102（五氟苯基磺酰胺）首次把SH2结构域的三个亚口袋一次性“打包”，口服生物利用度大幅提升。后续衍生物SH5-07、BP-1-102 N-甲基甘氨酸酰胺linker的R构型丙氨酸，把DNA结合IC50压到3.0 μM以下。 3.3 ◉ 醌类：亲电“多面手” BPMP（1,4-苯醌）开创先例，通过Michael加成烷基化STAT3的Cys550；阿托伐醌、Napabucasin等FDA孤儿药候选分子则凭借可逆结合与良好成药性，成为结直肠癌、胰腺癌的热门管线。天然萘醌Plumbagin、Shikonin经结构修饰后，活性提升2倍，在体外及异种移植模型中均展现显著抗瘤效力。 3.4 ◉ 类黄酮：低调的“多面手” 水飞蓟素、芹菜素等天然黄酮通过恢复负调控因子SHP-1/2表达间接抑癌；查尔酮衍生物64把α,β-不饱和羰基“双关”用到极致——同时锁定pTyr705与Leu706位点，对三阴性乳腺癌细胞系IC50低至2 μM。 3.5 ◉ 杂环骨架：从嘧啶到恶二唑 嘧啶/喹唑啉杂合物凭借多重氢键与疏水作用牢牢抱住STAT3；STX-0119及其衍生物84、85通过肟NO供体增强细胞毒性；恶二唑环更是被验证为二聚化“锁喉”关键药效团。 3.6 ◉ 已上市药物“隐藏彩蛋” 苯达莫司汀、乙胺嘧啶虽最初并非针对STAT3，但共价拮抗SH2或靶向二氢叶酸还原酶后，意外展现STAT3抑制活性，正处在I/II期临床阶段。 传统小分子只能“按住”STAT3，却无法根除；PROTACs通过双功能分子把异常蛋白“送进垃圾桶”。SI-109与来那度胺组合形成的SD-36，在急性髓系白血病模型中DC50低至0.028 μM，且每周50 mg/kg剂量即可完全抑制肿瘤生长。若临床数据持续亮眼，PROTACs或成未来抗癌“核武器”。 尽管尚无STAT3抑制剂获批上市，但多款候选药物已递交IND或正在开展I期试验。随着组合靶点策略、患者选择标志物及耐药监测手段的进步，精准抑制STAT3信号正从实验室走向临床现实。 未来抑制剂设计需兼顾： ① 多重结构域同时靶向——克服SH2单点阻断局限； ② 降解与抑制双轨并行——为克服耐药提供Plan B； ③ 精准患者筛选与伴随诊断——让药物真正“对症下药”。 当更多高活性、高选择性、高成药性的小分子及PROTACs进入临床，癌症治疗或将迎来新的“免疫死角”终结者。

近期，陆续收到几个原料药的补充研究通知，其中部分涉及到质量标准中“性状”制订的一些问题，并且，很多朋友咨询了性状的制定策略或者检测中的一些问题，例如：“如何判断“本品为白色至类白色结晶性粉末”中的结晶性”、“易潮解、有引湿性如何检测，在稳定性期间检测吗”、“溶解度要怎么选择溶剂，极易溶解、易溶、溶解等不同溶解情况的溶剂是否都需要列出”等。本人结合前期项目的研究或补充研究经验，现就质量标准中“性状”的制定策略以及外观、味、臭、溶解度以及一般稳定情况等是否需要在放行中检测写出自己的一些心得和思考，和大家一起探讨。 药物的性状（character）反映了药物特有的物理性质，一般包括外观、臭、味和一般稳定情况、溶解度，以及物理常数等[1]。物理常数包括熔点、比旋度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等，其测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也可反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一[2]。例如，萘磺酸右丙氧芬的比旋度为“+26°至+31°”，右丙氧芬是止痛药，而左-丙氧芬是镇咳药，若药物中两种对映体比例失调，可能引发不必要的副作用或治疗效果不佳[3]。因此物理常数常根据产品性质和多批次检测结果制订相关标准，并且在放行检测中进行常规检测，这个不存在疑虑。下面我们就外观、臭、味和一般稳定情况、溶解度等如何制订以及如何检测进行论述。一、色泽 色泽可以反映药品的纯杂程度。例如奥美拉唑由于降解生成磺胺类聚合物而显棕色[4]、维生素C由于被氧化生成脱氢抗坏血酸等有色产物而显粉色[5]。因此色泽为常规检测项目。对于色的描述，气体或液体药物一般用“无色”，如中国药典收载二氧化碳性状为“无色气体”；固体药物一般用“白色或类白色”、“白色至微黄色”等，为免引起过渡颜色缺失而导致结果误判，如果两个色阶相邻可用“或”来描述，如中国药典收载乙酰半胱氨酸性状为“白色或类白色结晶性粉末”，如果色阶之间相隔两个或以上，应采用“至”来描述，如中国药典收载二巯丁二钠性状为“白色至微黄色粉末”。尽量避免用特殊的形容词如琥珀或乳白色等来描述；有色药物应根据其应有的色泽加以叙述[1]。二、结晶性 “结晶性”反映了晶态物质中分子间堆积的有序性、对称性与周期性。当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可能产生影响时，应对原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制，这时候需要在检查项下进行质控，例如中国药典收载甲苯咪唑制订了“A晶型”检查项、棕榈氯霉素混悬液制订了“A晶型”检查项[6]。当药品呈现稳定单晶并且未在检查项下控制时，不必对晶型进行放行检测，例如乙胺嘧啶、沙丁胺醇等项目仅在性状项下制订“结晶性粉末”。但是，在工艺验证阶段，我们会对晶型进行研究，使用XRD、IR、RM、DSC等方式表征供试品呈晶态还是无定形态，另外在稳定性期间（例如6月、12月、24月、48月等）进行晶型稳定性考察，以证明晶型稳定性。近期，我们一个项目的补充研究，原申报标准参考了各国药典，性状制订为“本品为黄色或橙黄色的结晶或粉末”，CDE审评意见为“本品晶型研究结果为无定型，多批成品外观为黄色粉末，请将本品外观描述修订为“黄色或橙黄色粉末””。因此，关于性状项下的晶型，我们要根据实际产品情况，制订合理标准，并且仅在工艺验证和稳定性期间研究，不必纳入放行检测。三、气味 臭是指药品本身所固有的，不包括因混有不应有的残留有机溶剂而带入的异臭，是通过嗅闻的方式得出的数据；具有特有味觉的药品，必须加以记述，但毒、剧、麻药不作“味”的记述[3]。“臭”在药典中很常见，并且在25版药典中，很多品种的“臭”依然保留，比如乙胺嘧啶为“本品为白色结晶性粉末；无臭”，甲巯咪唑“本品为白色至淡黄色结晶性粉末；微有特臭”。但是药典更新过程中，很多品种的“味”被删除，这是因为从人的健康角度考虑，有许多更先进的方式去替代“味”作为鉴别项，例如格列喹酮由“本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭；无味”修订为“本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭”；盐酸金霉素由“本品为金黄色或黄色结晶；无臭，味苦；遇光色渐变暗”修订为“本品为金黄色或黄色结晶；无臭；遇光色渐变暗”。但是有些品种依然保留了该项目，例如甲睾酮性状为“本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味；微有引湿性。”对于自研品种，不建议将“臭”“味”订入质量标准，特别是吸入后有毒害作用的物质[7]。对于药典品种标准中已包含“臭”，可对工艺验证及稳定性批次进行研究检测，后续不需要纳入放行检测。四、一般稳定情况 凡有引湿、风化、遇光变质等与贮藏条件有关的性质，应择要记述[1]。例如放线菌素D性状为“本品为鲜红色或深红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭；有引湿性；遇光极不稳定”，硫酸亚铁性状为“本品为淡蓝绿色柱状结晶或颗粒；无臭；在干燥空气中即风化，在湿空气中即迅速氧化变质，表面生成黄棕色的碱式硫酸铁”。很明显，我们在日常放行检测时不能及时判断什么是“遇光极不稳定”或者是否生成了“黄棕色的碱式硫酸铁”。因此，对于一般稳定情况，只是提示我们在称量操作时尽量迅速，避免引湿或潮解，另外对于指导使用何种贮藏方式有很大帮助。因此不必纳入放行检测。五、溶解度 溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映了药品的纯度、晶型或粒度，也可供精制或制备溶液时参考。药品的溶解度检查不合格，提示其纯度、晶型或粒度可能存在问题，因此对溶解度的描述一定要核实，切不可照抄一般参考资料。 在溶剂品种的选择上，应尽量采用与该药品溶解特性密切相关，配制制剂、制备溶液或精制等所需用的常用溶剂，应列出在水中溶解度；品种应简化，不要罗列过多，并应尽量避免使用昂贵或毒性较大的溶剂，所以不必“极易溶解、易溶、溶解”等每一种溶解情况都选择一种溶剂，例如堪地沙坦酯制订溶解度为“本品在三氯甲烷中易溶，在无水乙醇中微溶，在水中几乎不溶”[1]。对于溶解度受溶剂影响的物质，可以给出一个溶解度范围，比如乳糖酸红霉素，中国药典中规定“在丙酮中微溶”，在欧洲药典中规定“在丙酮中极微溶解”，我们可以参考各国标准制订为“在丙酮中微溶或极微溶解”，并使用工艺验证样品进行确认[8]。另外，关于溶解度是否需要检测，国家药典委员会于2023年11月10日发布《关于征求《中国药典》药用辅料标准性状项下溶解度调整意见的函》，其中指出“《中国药典》2020年版四部凡例第十五条提及各品种性状项下溶解度“选用的部分溶剂及其在该溶剂中的溶解性能，可供精制或制备溶液时参考”，即《中国药典》药用辅料标准（品种正文）中性状项下溶解度为参考信息，且“对在特定溶剂中的溶解性能需作质量控制时，在该品种检查项下另作具体规定”、“鉴于性状项下溶解度为参考信息，将《中国药典》药用辅料标准性状项下溶解度的内容调整至标准文末“注”中，与《中国药典》2020年版对原性状项下不宜检测的项目（如引湿、潮解、腐蚀、风化等）的调整方式保持一致”[9]。虽然该意见因为“为保持《中国药典》的延续性”没有付诸现实，但是国家药典委在2024年12月16日发布的《关于再次征求《中国药典》药用辅料标准性状项下溶解度调整意见的函》中明确指出“根据《中国药典》凡例的有关规定，各品种性状项下溶解度选用的部分溶剂及其在该溶剂中的溶解性能，仅供精制或制备溶液时参考，该参考信息不作为检查项”[10]。因此不建议将溶解度纳入放行检测或者根据风险评估制订跳检程序。 总之，质量标准中“性状”的制订需以科学研究和实际工艺为基础，既要准确反映药物的固有特性，又要兼顾质量控制的可行性与规范性。在制定过程中，应结合工艺验证及稳定性考察数据，对色泽、结晶性、气味、一般稳定情况及溶解度等进行研究和客观描述，并明确区分放行检测项目与参考信息项目。对于物理常数等关键指标，应纳入常规放行检测；而对于臭、味、引湿性、溶解度等描述性内容，则主要作为工艺参考和贮藏条件的依据，不必列入常规放行检测项目，从而在保证药品质量的前提下，提升检验效率与可操作性。期待以上分析与思考能为同行在性状标准的制定与执行中提供参考，如有不同见解或补充，欢迎留言探讨。 参考文献 [1] 国家药品标准工作手册。 [2] ChP 2025年版二部凡例。 [3]. Three-dimensional view of pharmacology[J]. American Journal of Hospital Pharmacy, 1992, 49(9):S4-S8. [4],,etal. Degradation of lansoprazole and omeprazole in the aquatic environment[J]. Chemosphere. 2006, 63(7):1087-93. [5] Buddhi Prakash Jain, Shweta Pandey, Shyamal K etal., 2025, 227-228. [6] ChP 9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则 [7] Technical Guide for the Elaboration of Monographs. [8] EP Erythromycin Lactobionate. [9]https://www.chp.org.cn/#/newsDetail?id=6fdcccfa-44e9-4e21-a4c6-b9a2b79c1530 [10]https://www.chp.org.cn/#/newsDetail?id=3d9c40e2-2d68-43f0-86bb-e0b5a4cbabcd 立即扫码加入药事纵横交流群