Radiotherapy is an effective type of anticancer treatment due to its localized impact and fewer side effects. Nowadays, proton therapy has become a more common choice than photon-based radiotherapy due to its advantages, including independence from tumor oxygen supply and the deposition of energy at the end of the penetration path (the Bragg curve). However, the benefits of radiotherapy are limited by the radioresistance of the irradiated cells. Several approaches have been proposed to overcome this limitation, including the use of radiosensitizers - molecules that selectively increase the damaging effects of irradiation on cancer cells. This kind of combined therapy (chemoradiotherapy) improves the anticancer treatment efficiency, increasing the patient's survival rate. However, biochemical changes induced in cancer cells by chemoradiotherapy are still unexplored at the submicroscale. In this study, Raman microspectroscopy was employed to monitor such changes in radioresistant prostate cancer cells exposed to proton therapy and a combined treatment of protons and selected radiosensitizers (C75, silibinin). Since the irradiation-induced effects are very weak, the analysis was supported by statistical methods (Partial Least Squares Regression, Random Forest classification). Our results reveal an overall cell response to proton therapy similar to that of X-ray treatment. However, a detailed analysis indicated a different protein-to-nucleic acids ratio between these types of radiotherapy. Finally, the chemometric analysis suggests clear differences in cell response to chemo-, radio-, and chemoradiotherapy, which has been confirmed by high output from Random Forest classification.

2025-12-24·INTERNATIONAL IMMUNOLOGY

The thyroid hormone receptor beta (TR-β) signaling controls pathogenic Th17 cells in autoimmune disease

Article

作者: Kimura, Atsuko ; Sato, Wakiro ; Doi, Yoshimitsu ; Kimura, Kimitoshi ; Oki, Shinji ; Mallahalli, Manu S ; Raveney, Ben J E ; Yamamura, Takashi

Abstract:

The role of the thyroid hormone receptor beta (TR-β) in the immune system remains poorly understood; although its effect on TGF-β signaling has been reported in nonimmune systems. Here, we report that Thrb is highly expressed in pathogenic CD4+ T cells that infiltrate the central nervous system during experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), and Thrb is exclusively expressed in IL-17-producing CD4+ T cells (Th17 cells) that develop both in vitro or in vivo. Sobetirome, a selective TR-β agonist, promoted pathogenic Th17 differentiation and IL-17 production in the presence of exogenous IL-1β. Conversely, small interfering RNA (siRNA)-mediated silencing of TR-β reduced IL-17 production, further supporting a T cell-intrinsic role of TR-β. Because C75, an inhibitor of de novo lipogenesis, blocked Th17 cell differentiation by sobetirome, the influence of TR-β signaling on Th17 cell induction is likely to act via a de novo lipogenesis-dependent mechanism. Furthermore, blocking TR-βexpression by siRNA changed the balance of IL-10/IL-17 production in cultured splenocytes, favoring an IL-10 phenotype. In contrast, IL-10 production by T cells was attenuated by activating TR-β signaling with sobetirome. Finally, the manipulation of TR-β signaling altered the severity of autoimmune disease: blocking TR-β reduced passive EAE and enhancing TR-β increased active EAE. These effects were accompanied by corresponding changes in the IL-10/IL-17 balance in encephalitogenic CD4+ T cells. In summary, our results demonstrate that TR-β signaling controls pathogenic Th cell function and autoimmunity.

2025-08-01·MOLECULAR NEUROBIOLOGY

Ox-LDL Induces Neuron Apoptosis and Worsens Neurological Outcomes in aSAH via Fas/FADD Pathway

Article

作者: Hong, Linghong ; Ye, Zhennan ; Bo, Dandan ; Song, Yabin ; Chen, Pingping ; Zhou, Diangui ; Wu, Hanming ; Yu, Chen ; Wang, Yong ; Sun, Junqi ; Zhang, Long

The aim of this study was to assess the role of Ox-LDL (oxidized low-density lipoprotein) in the clinical prognosis of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) and to investigate the underlying mechanisms in a mouse model of aSAH. Plasma Ox-LDL levels were measured in 50 aSAH patients and in 20 control patients via ELISA. Analysis of the associations between Ox-LDL levels and neurological function was carried out 1 year after discharge. The effects of Ox-LDL on aSAH model behavior and neurological damage were studied via Nissl staining and brain assessments. qRT‒PCR, Western blotting, and FITC/PI apoptosis detection were performed in an aSAH cell model to reveal the effects of Ox-LDL on neurons. Protein docking and Fas knockdown were used to explore the role of the Fas/FADD pathway in the Ox-LDL-induced exacerbation of neuron dysfunction. Among aSAH patients, those with lower Ox-LDL levels (1.755 ± 0.2107 mmol/L) had an mRS score ≤ 2 after one year, whereas those with higher Ox-LDL levels (2.532 ± 0.1860 mmol/L) had an mRS score > 2. Mice that were injected twice weekly with 0.2 ml of Ox-LDL, seven times, experienced increased neurological damage and neuronal apoptosis, activating the Fas/FADD pathway, an effect that was mirrored in the 20 µg/ml Ox-LDL-treated cell model. Blocking Fas/FADD with 170 µg of C75 or siRNA inhibited the apoptotic phenotype both in vivo and in vitro. Ox-LDL promoted neuronal apoptosis via Fas/FADD pathway after aSAH. The inhibition of Ox-LDL could serve as a therapeutic strategy to prevent neuronal damage after aSAH and improve prognostic outcomes.

项与 C75 相关的新闻（医药）

2026-01-28

·BioDialectics

棕榈酰转移酶ZDHHC12介导PARP1棕榈酰化进而促进PARP抑制剂耐药

PARP1作为DNA损伤修复通路的核心分子，在识别DNA单链断裂后会催化自身及下游蛋白的多聚ADP核糖基化（PARylation），招募修复复合体启动修复。PARP抑制剂（PARPi）通过模拟NAD+结构抑制PARP1的催化活性，更关键的是能将PARP1稳定结合于DNA损伤位点（即“PARP1捕获”），阻断修复过程并诱导肿瘤细胞死亡。这一机制不仅对BRCA突变等同源重组缺陷肿瘤有效，对部分野生型肿瘤也具有疗效。然而，临床实践中约30%-50%的患者对PARPi无响应或治疗后复发，其耐药机制尚未完全阐明。已知的耐药原因包括PARP1突变导致DNA结合能力下降、p97介导的捕获PARP1清除增强等，但仍有大量耐药案例无法用现有机制解释。蛋白质棕榈酰化作为动态调控蛋白定位与功能的脂质修饰，已被证实参与肿瘤相关信号通路，但能否调控PARP1功能及PARPi敏感性尚未有报道，这一空白为探索耐药新机制提供了重要方向。近期，大连医科大学研究揭示：S-棕榈酰化作为一种可逆的脂质修饰，可通过抑制PARP1与DNA的结合削弱PARPi诱导的捕获效应，而棕榈酰转移酶ZDHHC12是调控该修饰的核心分子。靶向ZDHHC12可显著增强PARP1捕获效率，为克服PARPi耐药提供了全新的治疗靶点。一：PARP1存在棕榈酰化修饰，且受DNA损伤动态调控酰基生物素交换（ABE）实验证实，在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）细胞系SNU119和OVSAHO中，内源性PARP1存在棕榈酰化修饰，广谱棕榈酰化抑制剂2-BP可显著降低其修饰水平。质谱分析鉴定出PARP1的棕榈酰化位点为Cys162和Cys311，均位于保守的锌指DNA结合结构域（ZnF2和ZnF3），该区域是PARP1识别DNA损伤的关键功能域。突变体实验显示，Cys162和Cys311单独突变不影响PARP1稳定性，但双突变会导致蛋白降解，提示这两个位点的棕榈酰化可能通过维持锌指结构完整性调控PARP1功能。甲基甲烷磺酸盐（MMS）诱导DNA损伤后，PARP1棕榈酰化水平显著降低，同时其与DNA的结合能力增强，伴随PARylation活性升高。抑制去棕榈酰化酶APT1/2（抑制剂ML348/ML349）可升高PARP1棕榈酰化水平，显著削弱其DNA结合能力。反之，过表达APT1或APT2能降低棕榈酰化，增强PARP1与DNA的相互作用。上述结果表明，DNA损伤可通过下调PARP1棕榈酰化促进其染色质结合，而棕榈酰化修饰本身对PARP1的DNA结合功能具有负向调控作用。二：抑制PARP1棕榈酰化可增强PARPi的抗肿瘤效果抑制棕榈酸合成酶（FASN）的抑制剂C75可耗尽细胞内棕榈酸供体，显著降低PARP1棕榈酰化，同时增强尼拉帕利（Niraparib）诱导的PARP1染色质结合（捕获效应）。外源性补充棕榈酸可逆转C75的作用，恢复PARP1棕榈酰化并削弱PARPi诱导的捕获，证实棕榈酸依赖的修饰是调控PARP1捕获的关键。广谱棕榈酰化抑制剂2-BP与PARPi联合使用时，可显著提升HGSOC细胞的凋亡率，在3D球体模型中更能有效破坏球体结构，而单药组仅产生轻微抑制效应。 SNU119细胞异种移植模型中，2-BP与尼拉帕利联合治疗的肿瘤生长抑制率（TGI）达85%，显著高于2-BP单药（33%）和尼拉帕利单药（42%）。肿瘤组织分析显示，联合治疗组的PARP1棕榈酰化水平显著降低，chromatin结合的PARP1含量明显升高，证实体内仍能通过抑制棕榈酰化增强PARP1捕获。联合治疗未导致小鼠体重下降或器官损伤，提示安全性良好。三：ZDHHC12是调控PARP1棕榈酰化的关键酶筛选核定位的ZDHHC家族成员发现，仅敲低ZDHHC12可显著降低PARP1棕榈酰化，其他家族成员（如ZDHHC5、ZDHHC8）敲低无明显效应。过表达野生型ZDHHC12可显著升高PARP1棕榈酰化，而催化活性缺失的ZDHHC12（C127S突变体）不仅无催化功能，还会降低基础棕榈酰化水平，提示其可能与PARP1形成无活性复合体。免疫共沉淀实验证实，ZDHHC12与PARP1存在直接相互作用，且不依赖催化活性，为特异性调控提供了分子基础。 ZDHHC12敲低可显著提升HGSOC细胞对尼拉帕利的敏感性，伴随γH2AX（DNA损伤标志物）水平升高和凋亡率增加。机制上，ZDHHC12敲低通过降低PARP1棕榈酰化，增强尼拉帕利诱导的PARP1捕获效应，且该敏感化依赖PARP1的存在（同时敲低PARP1可抵消该效应）。基因集富集分析（GSEA）显示，ZDHHC12表达与卵巢癌患者的DNA修复通路基因特征呈正相关，提示其临床相关性。四：PARP1突变体的高棕榈酰化是耐药关键机制临床样本中鉴定的PARP1突变体R138C和R591C，在HGSOC细胞中表达后均表现出对尼拉帕利的显著耐药，且PARP1捕获能力明显下降。ABE实验证实，R138C和R591C突变体的棕榈酰化水平显著高于野生型PARP1，即使在DNA损伤条件下仍维持高修饰状态。突变体的高棕榈酰化并非直接发生于突变位点：将R138或R591突变为不可棕榈酰化的丙氨酸（R138A、R591A），仍表现出高棕榈酰化和耐药表型，提示突变通过间接机制促进修饰。 ZDHHC12敲低或2-BP处理可显著降低R138C/R591C突变体的棕榈酰化水平，恢复其PARP1捕获能力。体外实验中，ZDHHC12敲低与尼拉帕利联合可使耐药细胞的凋亡率提升3倍以上，3D球体模型中能有效瓦解耐药细胞形成的球体结构。体内异种移植模型中，联合治疗对R138C/R591C突变体肿瘤的TGI达92%和89%，显著优于单药治疗，证实靶向棕榈酰化可有效克服突变介导的耐药。总结思考该研究揭示了棕榈酰化修饰对PARP1功能的调控作用，建立了“ZDHHC12介导PARP1棕榈酰化→抑制DNA结合→削弱PARP1捕获→PARPi耐药”的完整机制链，抑制ZDHHC12，从而减少PARP1棕榈酰化，通过增强细胞毒性PARP1捕获和克服PARPi抗性来增强PARPi功效，为解决临床耐药难题提供了全新思路。该研究通过解析棕榈酰化修饰对PARP1功能的调控机制，为PARPi耐药提供了全新的解决方案，ZDHHC12作为关键调控分子，有望成为肿瘤精准治疗的新一代靶点，为PARPi治疗失败的患者带来新的生存希望。 Targeting ZDHHC12-mediated PARP1 palmitoylation potentiates PARP inhibitor cytotoxicity. Cell Rep. 2026 Jan 24;45(2):116910. doi: 10.1016/j.celrep.2025.116910.

2026-01-22

·Ark Future方舟未来生命科学

STTT | 胰腺癌治疗新突破！双药联用，迫使肿瘤细胞走向“铁死亡”

胰腺导管腺癌（PDAC）是全球范围内最具侵袭性和致死性的恶性肿瘤之一，其五年生存率长期低于10%。超过90%的PDAC病例携带致癌性KRAS突变，该突变通过持续激活下游MAPK信号通路，驱动肿瘤细胞的增殖、生存及代谢重编程。尽管近年来针对KRAS G12C等特定突变体的直接抑制剂已在临床取得突破，但绝大多数PDAC患者仍缺乏有效靶向治疗手段，且耐药问题日益突出。因此，探索通过“垂直抑制”策略——即同时靶向RAS通路中上下游关键节点（如SHP2与MEK）以增强疗效并延缓耐药，已成为当前研究的重要方向。德国弗莱堡大学医学中心领衔的多学科团队，在Dietrich A. Ruess教授的指导下，开展了系统性的代谢机制研究。该团队此前已揭示SHP2在KRAS突变PDAC中的关键作用，并在本研究进一步探讨：双重抑制SHP2与MEK是否能够通过重塑肿瘤细胞的代谢状态，尤其是线粒体功能与氧化还原平衡，从而暴露出可被临床利用的代谢脆弱性。研究综合运用了人源与鼠源PDAC细胞系、内源性基因工程小鼠模型以及患者来源类器官，结合多组学分析与功能实验，首次系统阐明了垂直RAS抑制如何通过“代谢重编程”创造出一个可被药物攻击的致命弱点。这项成果不仅揭示了联合治疗克服耐药的新机制，更重要的是，它提出了“SHP2/MEK抑制剂联合铁死亡诱导剂”这一极具转化前景的全新治疗范式，为攻克RAS突变型PDAC这一顽疾提供了崭新的战略方向。中文标题：胰腺癌中垂直RAS通路抑制驱动可治疗的线粒体改变期刊名称：Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）影响因子：52.7 发表时间：2026年1月16日 01 研究背景 1.胰腺导管腺癌（PDAC）预后极差，其核心驱动因素是KRAS基因突变（>90%），该突变导致RAS-MAPK信号通路持续激活，促进肿瘤增殖、存活及代谢重编程。尽管针对特定KRAS G12C突变的直接抑制剂已上市，但绝大多数PDAC患者携带G12D等其他突变，仍缺乏有效靶向疗法。且单药治疗易引发耐药，成为临床主要瓶颈。 2.为克服耐药，研究聚焦于垂直抑制策略——即同时靶向RAS通路上游（如SHP2）和下游（如MEK）关键节点。临床前研究表明，SHP2抑制剂与MEK抑制剂的联用具有显著协同效应，能更彻底地阻断通路信号、延缓耐药发生，相关联合方案已进入临床试验阶段。 3.然而，这种强力抑制引发的肿瘤细胞代谢适应性变化尚不明确。已知KRAS突变驱动多种代谢途径重编程（如糖酵解、谷氨酰胺代谢、自噬），这些代谢改变与耐药密切相关。因此，阐明垂直RAS抑制是否以及如何影响PDAC的代谢状态，并能否由此暴露出新的、可成药的代谢脆弱性（如铁死亡敏感性），是该领域亟待解决的关键科学问题。本研究正是在此背景下，系统探究SHP2/MEK双重抑制下的代谢重塑及其治疗意义。 02 研究创新点 1.首次系统揭示垂直RAS抑制引起的线粒体代谢重塑及其在耐药状态下的持续性。 2.提出“代谢脆弱性”转化策略：通过诱导线粒体氧化应激，增强PDAC对铁死亡的敏感性。 3.多层次模型验证：涵盖细胞系、类器官、转基因小鼠，增强结论的普适性与临床相关性。 4.打通机制链条：从SHP2/MEK抑制→线粒体ROS上升→脂质过氧化积累→GPX4依赖→铁死亡，形成完整逻辑闭环。 03 研究思路研究采用多层次模型系统，全面评估垂直RAS抑制后的代谢重塑： 1.体外筛选：使用人源与鼠源PDAC细胞系，评估SHP2/MEK抑制后的代谢依赖变化。 2.多组学分析：代谢组、蛋白质组、转录组联合分析，揭示通路改变。 3.耐药模型建立：长期处理诱导适应性耐药，观察代谢变化的持续性。 4.体内验证：使用KPC基因工程小鼠模型，通过MRI监测肿瘤体积，并分析肿瘤间质液代谢物。 5.患者来源类器官验证：11例PDAC类器官用于验证临床相关性。 6.机制深入：探究线粒体重塑与铁死亡敏感性的关系，并测试GPX4抑制剂的联合疗效 04 研究结果 ▏第一阶段：发现核心代谢改变——线粒体成为关键靶点前因：为探究SHP2/MEK抑制后的代谢依赖变化，研究首先在多种PDAC细胞系中进行了大规模代谢抑制剂筛选。过程与发现：增殖抑制：双抑制（SHP099 + Trametinib）比单药能更有效地抑制细胞增殖，且无亚型特异性（Fig1b）。代谢脆弱性图谱：筛选发现，双抑制后，细胞对糖酵解抑制（2-DG）和自噬抑制（氯喹）的敏感性普遍增强。最显著的共同变化是细胞对线粒体呼吸抑制剂（如鱼藤酮、寡霉素）的敏感性显著增加（Fig1g）。线粒体功能与形态改变：双抑制导致线粒体质量增加、活性氧（ROS）水平升高、线粒体备用呼吸能力增强（Fig1h, i, j）。电镜观察也证实了线粒体形态学的改变。图1：药物抑制SHP2和/或MEK重编程PDAC细胞代谢 A：基于转录组数据，将人和小鼠PDAC细胞系划分为从基底样到经典型的一系列亚型谱系。 B：PDAC细胞系经DMSO、SHP099、曲美替尼或两者联用处理后的增殖情况。 C：（左图）将代谢抑制剂与MAPK通路抑制联用的实验示意图。（右图）增殖实验示例，显示在有/无代谢抑制剂存在下，不同MAPK治疗方案在约90%细胞汇合度时的增殖比较（伪彩色标示）。 D-G：在低、中、高浓度代谢抑制剂存在下，PDAC细胞在MAPK通路抑制条件下的相对增殖热图。 D：糖酵解抑制剂（2-DG）和戊糖磷酸途径抑制剂（6-AA）的作用。 E：自噬抑制剂（氯喹）的作用。 F：脂肪酸合成抑制剂（C75）和脂肪酸氧化抑制剂（依莫克西）的作用。 G：线粒体功能抑制剂（寡霉素、鱼藤酮）和PGC-1α抑制剂的作用。 H：通过流式细胞术测量的PDAC细胞线粒体质量。 I：通过流式细胞术测量的细胞内活性氧（ROS）水平，叔丁基过氧化氢（TBHP）作为阳性对照。 J：通过海马能量代谢分析仪测得的PDAC细胞（上）线粒体备用呼吸能力和（下）糖酵解储备能力。小结：垂直RAS抑制并未简单“关闭”细胞，而是驱动了主动的线粒体重塑和氧化应激。 ▏第二阶段：多组学验证与体内证实前因：需要从分子层面确认上述功能变化，并验证其在真实肿瘤环境中的存在。过程与发现：代谢组学：细胞培养上清和肿瘤间质液分析显示，双抑制后氨基酸（如半胱氨酸、甲硫氨酸）和谷胱甘肽代谢相关产物水平显著改变，提示氧化还原稳态被打破（Fig2a-c, Fig3b）。转录组/蛋白组学：基因集富集分析证实，脂质代谢、ROS反应通路被显著扰动（Fig2d）。图2：药物抑制SHP2和/或MEK重塑细胞内外的代谢物谱 A：PDAC细胞系经不同药物处理72小时后，细胞外代谢物的主成分分析（PCA）。 B：汇总的PCA贡献因子，展示各代谢通路变量对主成分的影响。下方为治疗不同时间点后，各代谢通路在前两个主成分上的载荷。 C：与DMSO对照相比，经SHP099、曲美替尼或两者联用处理的细胞，其细胞内（左）和细胞外（右）代谢物水平变化的热图。 D：基于KEGG通路的基因集富集分析（GSEA）热图，展示人源和小鼠PDAC细胞经DMSO或SHP099/曲美替尼联合处理48小时后，各代谢相关基因集的显著上/下调情况。体内模型：在KPC转基因小鼠模型中，双抑制同样导致肿瘤细胞线粒体体积增大、嵴结构更致密（Fig3d, e），并重现了与体外相似的代谢物变化。图3：双SHP2与MEK抑制在体内引起线粒体适应 A：用于采集肿瘤间质液（TIF）的KPC小鼠的肿瘤生长动态。 B：通过LC-MS/MS分析，相对于溶剂对照，靶向治疗组KPC肿瘤TIF中按代谢通路归类的代谢物丰度变化。 C：用于电子显微镜分析的KPC小鼠的肿瘤生长动态。 D：（左图）不同治疗组中PDAC肿瘤细胞的线粒体直径。（右图）按短期（≤2周）和长期（>2周）治疗时长分开的相同数据。 E：靶向治疗下KPC-PDAC肿瘤细胞中代表性的线粒体形态电镜图。 F：用于全组织RNA测序的KPC小鼠的肿瘤生长动态。 G：治疗后KPC肿瘤转录组的PCA分析。 H：KPC肿瘤RNA测序数据的计算机反卷积分析，估计不同细胞类型的比例。 I：基于KEGG通路的GSEA热图，展示KPC肿瘤转录组相对于溶剂对照，各代谢相关基因集的显著上/下调情况。小结：多组学数据及体内实验一致证实，双抑制在分子和细胞器水平引发了持续的线粒体代谢与氧化还原压力。小结：多组学数据及体内实验一致证实，双抑制在分子和细胞器水平引发了持续的线粒体代谢与氧化还原压力。 ▏第三阶段：机制关联——将线粒体应激转化为治疗弱点前因：持续的氧化应激通常会导致脂质过氧化，而清除脂质过氧化物是防止铁死亡的关键。研究假设，此时细胞可能极度依赖抗氧化酶GPX4。过程与发现：脂质过氧化增强：双抑制处理后，检测到细胞脂质过氧化标志物（如MDA）显著增加（Fig5a）。 GPX4依赖性暴露：在双抑制基础上，加入GPX4抑制剂（ML210）会协同引发强烈的脂质过氧化，显著降低细胞活力（Fig5b, d）。这种效应在对双抑制已耐药的细胞中依然存在。通用性验证：使用直接RAS抑制剂（RMC-7977）替代双抑制方案，同样能复制出对GPX4抑制的高度敏感性（Fig5c），证明这是RAS通路被深度抑制后的共性脆弱点。图5：RAS通路抑制引发脂质过氧化物酶依赖性 A：（左图） MDA染色的代表性图像。（右图）不同治疗组KPC肿瘤中MDA水平的定量分析。 B：多个PDAC细胞系中相对脂质过氧化水平（C11-BODIPY荧光）的热图。 C：在RAS抑制背景下，通过C11-BODIPY荧光检测脂质过氧化。（左图）添加泛RAS抑制剂RMC-7977的效果。（右图）在RMC-7977或MRTX1133耐药细胞中的脂质过氧化。 D：在不同治疗条件下，多个PDAC细胞系中GPX4抑制剂ML210的半数抑制浓度（IC₅₀）测定。 E：DMSO或RMC-4550+曲美替尼处理的人源和小鼠PDAC细胞系中，在有/无线粒体ROS清除剂MitoTEMPO存在下，ML210的IC₅₀差值。 F：通过单样本GSEA，将人源PDAC类器官转录组分类为基底样或经典型亚型。 G：PDAC类器官样本中糖酵解和生脂基因表达强度的行标度热图。 H：经SHP099+曲美替尼或RMC-7977处理，有/无ML210的类器官相对增殖情况。 I：ML210与相应MAPK通路靶向疗法联用，在不同亚型类器官中增强的增殖抑制效应。小结：垂直RAS抑制创造了一个“火药桶”状态（高脂质过氧化），而GPX4是维持其不爆炸的关键“安全阀”。抑制GPX4将点燃火药桶，诱发铁死亡。 ▏第四阶段：临床前转化验证前因：需在更接近临床的模型中验证上述联合策略的潜力。过程与发现：患者类器官模型：在11例涵盖不同亚型的PDAC患者来源类器官中，SHP2/MEK抑制或直接RAS抑制，均能显著增强GPX4抑制剂的抗增殖效果（Fig5h, i），证实了临床相关性。体内联合治疗：在KPC小鼠中，在双抑制基础上，联用天然铁死亡诱导剂Withaferin A，能进一步显著延缓肿瘤进展（Fig6c, d）。肿瘤组织内MDA染色进一步加深，证实铁死亡被激活。图6：联合抑制SHP2/MEK/GPX4在体内延缓肿瘤进展 A：三联疗法（SHP099 + 曲美替尼 ± Withaferin A）及对照组的治疗试验示意图。 B：治疗开始前，初始胰腺体积（相对于体重）的比较。 C：随时间推移，个体肿瘤体积相对于基线体积的变化。 D：（左图）随时间推移，肿瘤体积/体重比的动态变化。（右图）各时间点胰腺体积相对于相应基线体积的比值。 E：治疗组间终点胰腺重量（相对于体重）的比较。 F：比较各治疗组生存率的Kaplan–Meier曲线。小结：联合靶向RAS通路和GPX4/铁死亡，在临床前模型中被证明是一种有效的治疗策略。 05 研究总结与展望本研究揭示，胰腺癌中 SHP2与MEK的“垂直抑制”在强效阻断RAS-MAPK信号的同时，会驱动肿瘤细胞发生深刻的线粒体重塑与氧化应激，从而意外地使其依赖于GPX4来对抗脂质过氧化和铁死亡。这一机制在细胞系、基因工程小鼠模型及患者来源类器官中均得到验证，且不受分子亚型限制。研究据此提出了 “SHP2/MEK抑制剂联合铁死亡诱导剂” 这一克服耐药的新治疗范式。未来展望：研究为临床转化提供了明确方向：1）需开发更具选择性、药代动力学更优的铁死亡诱导剂，以提升联合治疗的窗口与疗效；2）应探索该代谢脆弱性是否可作为预测免疫治疗响应的生物标志物，因铁死亡与抗肿瘤免疫存在密切交互；3）需在更接近人体生理的模型（如人源化小鼠）中验证联合方案的长期疗效与安全性，并明确其与肿瘤微环境的相互作用。本研究开辟了通过“代谢干预”增强靶向治疗的新路径，为攻克RAS突变型胰腺癌这一顽疾带来了新的希望。参考文献 Hafner, P., Keller, S. J., Chen, X., Alrawashdeh, A., Jumaa, H., Nollmann, F. I., Besson, S., Kemming, J., Gorka, O., Das, T., Appiah, B., Lehmann, A., Li, M., Apostolova, P., Bengsch, B., Zeiser, R., Tholen, S., Schilling, O., Groß, O., … Ruess, D. A. (2026). Vertical RAS pathway inhibition in pancreatic cancer drives therapeutically exploitable mitochondrial alterations. Signal Transduction and Targeted Therapy, 11(1). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02563-7 扫描添加小助手获取原文 A BOUT Ark Future 关于方舟未来 Ark Future方舟未来生命科学（上海）有限公司是一家专注于类器官技术、基因编辑及细胞治疗研发与应用的创新型生物科技企业。公司以“生命方舟，健康未来”为愿景，致力于成为全球领先的疾病模型构建与个性化治疗方案服务商。 Ark Future构建了集成类器官、基因编辑与细胞治疗技术的综合性研发平台，已成功建立覆盖视网膜、心脏、消化道、肝脏、肺部、乳腺、前列腺、睾丸等数十种组织来源的类器官模型库，涵盖数百例源自肿瘤及正常组织的生物样本，搭建了覆盖科研探索、药物研发与临床精准医疗的全链条业务体系，为科研机构、医药企业及医疗机构提供标准化产品与定制化解决方案。公司高度重视研发创新与知识产权保护，目前已累计申请10余项国内发明专利与实用新型专利。同时，Ark Future积极构建产业生态，已与国内外数家顶尖药企、知名科研机构及三甲医院建立深度战略合作，共同推动类器官技术在多个领域的标准化与临床应用。 Ark Future以创新为引擎，以疾病模型与治疗服务为双翼，持续推动类器官技术在药物研发、精准医疗与再生医学等领域的产业化进程，携手全球合作伙伴，共同驶向生命科学的未来。公司地址：上海市浦东新区金科路4218号诺华上海园区4号楼邮箱：service@arkfuture.com.cn 电话：400-668-8274 官网：www.arkfuture.com.cn 编辑丨月亮排版丨舟舟审核丨舟舟往期推荐: Nature Medicine | 历史性突破！重磅发布：世界首例活体基因编辑猪肾移植的完整免疫密码 Nature Biomedical Engineering丨新型“智能凝胶”成功实现中风后脑再生 Nature综述 | Hans Clevers团队：类器官重塑药物研发全流程 Cell重磅突破：打开胚胎着床“黑箱”，这个人造子宫或成试管婴儿未来“试炼场” Cell重磅发布！华西医院领衔中外团队破解食管癌治疗新机制，开创“相分离增强”抗癌新策略 Nature Protocols | 大脑发育的终极奥秘，如何被“类器官+CRISPR”破解？

临床结果

100 项与 C75 相关的药物交易

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