Dalazatide

一、基本性质英文名称：Kaliotoxin (Scorpion Androctonus mauretanicus mauretanicus)，常简称为 KTX (Androctonus mauretanicus mauretanicus)。其中 “Kaliotoxin” 源于其核心功能 —— 特异性作用于钾离子通道（“Kali-” 对应钾元素 “Kalium”），“Scorpion Androctonus mauretanicus mauretanicus” 明确其来源为毛里塔尼亚黄蝎（Androctonus mauretanicus mauretanicus，一种剧毒蝎类），是该蝎毒液中分离出的关键神经毒素多肽。单字母多肽序列：根据给定的氨基酸序列 Gly-Val-Glu-Ile-Asn-Val-Lys-Cys-Ser-Gly-Ser-Pro-Gln-Cys-Leu-Lys-Pro-Cys-Lys-Asp-Ala-Gly-Met-Arg-Phe-Gly-Lys-Cys-Met-Asn-Arg-Lys-Cys-His-Cys-Thr-Pro-Lys 及二硫键信息（Cys8,28；Cys14,33；Cys18,35 形成二硫键），其单字母多肽序列为 G-V-E-I-N-V-K-C-S-G-S-P-Q-C-L-K-P-C-K-D-A-G-M-R-F-G-K-C-M-N-R-K-C-H-C-T-P-K。序列中含有的 3 对二硫键（由 8 位与 28 位、14 位与 33 位、18 位与 35 位半胱氨酸形成）是维持其空间构象与生物活性的关键，可增强多肽稳定性；同时包含赖氨酸（K）、精氨酸（R）等带正电荷的碱性氨基酸，有助于与钾离子通道表面的负电荷区域结合，而谷氨酸（E）、天冬氨酸（D）等酸性氨基酸则调节多肽整体电荷平衡，影响其与靶标的相互作用。中文名称：毛里塔尼亚黄蝎钾毒素，“毛里塔尼亚黄蝎” 明确其来源蝎种，“钾毒素” 直接体现其特异性作用于钾离子通道的功能，清晰概括了该多肽的来源与核心生物活性。等电点（pI）：KTX 序列中富含带正电荷的碱性氨基酸（6 个赖氨酸、2 个精氨酸、1 个组氨酸，赖氨酸侧链 pKa 约 10.5，精氨酸侧链 pKa 约 12.5，组氨酸侧链 pKa 约 6.0），仅含少量酸性氨基酸（1 个谷氨酸、1 个天冬氨酸，侧链 pKa 约 2.1-4.1），整体分子带强正电荷。通过 ExPASy ProtParam 等多肽等电点预测工具计算，其等电点约为 9.5-10.0，处于强碱性范围。这一特性使其能与钾离子通道（表面含大量负电荷氨基酸残基）通过静电相互作用紧密结合，是其实现通道阻断功能的重要结构基础。CAS 号：Kaliotoxin (Scorpion Androctonus mauretanicus mauretanicus) 的 CAS 号为 131471-18-8，该编号已在化学物质登录系统（CAS）中正式登记，可用于科研领域的物质检索、实验材料标识及溯源，为相关研究的标准化开展提供依据。其 CAS 号的获取，源于该毒素在神经生物学研究及药物研发中的重要价值，目前已可通过人工合成或蝎毒提取纯化获得，满足科研与临床前研究需求。二、应用领域神经生物学研究领域：KTX 是研究钾离子通道（尤其是电压门控钾离子通道 KV1.1、KV1.3 亚型）结构与功能的核心工具分子。在基础研究中，科研人员利用 KTX 对特定钾离子通道的高特异性阻断作用，通过电生理技术（如膜片钳）观察通道被阻断后细胞电活动的变化，明确钾离子通道在神经冲动传导、细胞兴奋性调节中的作用；例如，通过向神经细胞培养液中加入 KTX，阻断 KV1.3 通道，观察神经元动作电位的发放频率与幅度变化，解析该通道对神经信号传递的调控机制。此外，KTX 还可用于钾离子通道亚型的鉴定与分离，通过免疫共沉淀结合 KTX 亲和层析，从细胞提取物中纯化特定亚型的钾离子通道，为通道结构解析（如 X 射线晶体衍射、冷冻电镜研究）提供高纯度样品。药物研发领域：KTX 及其衍生物是开发神经疾病、自身免疫性疾病药物的重要候选分子或靶点模型。在神经疾病药物研发中，针对癫痫、神经病理性疼痛等与钾离子通道功能异常相关的疾病，可基于 KTX 的结构设计通道调节剂（如 KV1.1 通道激动剂或拮抗剂），调节通道活性以恢复神经细胞正常电生理功能；在自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、多发性硬化症）研发中，KTX 可特异性阻断免疫细胞（如 T 淋巴细胞）表面的 KV1.3 通道，抑制免疫细胞活化与增殖，减少炎症因子释放，目前已有基于 KTX 结构的 KV1.3 通道拮抗剂进入临床前研究阶段，用于自身免疫性疾病的治疗探索。此外，KTX 还可作为药物筛选工具，构建基于钾离子通道活性的高通量筛选模型，筛选能调节通道功能的小分子化合物，为药物研发提供候选分子。抗毒与毒理学研究领域：在蝎毒中毒机制与抗毒药物研发中，KTX 是关键研究对象。通过分析 KTX 与钾离子通道的结合机制，可明确毛里塔尼亚黄蝎毒液的中毒原理（如阻断神经细胞钾离子通道导致神经兴奋性异常升高，引发肌肉痉挛、心律失常等中毒症状）；同时，基于 KTX 的结构可研发特异性抗毒剂，如设计能竞争性结合钾离子通道、阻止 KTX 与通道结合的多肽类抗毒药物，或制备 KTX 特异性抗体，通过免疫中和作用降低毒液毒性。此外，KTX 还可用于毒理学评价，作为标准毒素分子用于检测抗蝎毒血清的中和活性，确保抗毒制剂的质量与疗效。三、应用原理神经生物学研究原理：KTX 在神经生物学研究中的应用基于其 “高特异性阻断电压门控钾离子通道” 的特性。电压门控钾离子通道（如 KV1.1、KV1.3）是神经细胞、免疫细胞等细胞膜上的关键离子通道，负责在细胞膜去极化后介导钾离子外流，复极化细胞膜电位，调节细胞兴奋性与电活动。KTX 可通过其分子表面的正电荷氨基酸残基（如赖氨酸、精氨酸）与钾离子通道孔道区域的负电荷氨基酸残基（如天冬氨酸、谷氨酸）发生静电相互作用，同时通过其空间构象（由二硫键维持的刚性结构）与通道孔道的特异性位点结合，物理性阻塞通道孔道，阻止钾离子外流。在实验中，通过加入 KTX 阻断特定钾离子通道后，可通过膜片钳技术记录细胞的电流变化，对比阻断前后的电流幅度、激活与失活速率，明确该通道对细胞电生理功能的影响；若用于通道纯化，KTX 可通过特异性结合通道蛋白，形成 KTX - 通道复合物，再通过亲和层析技术分离纯化复合物，获得高纯度的通道蛋白，为后续结构与功能研究提供材料。药物研发原理：KTX 相关药物研发的核心原理是 “靶向调节钾离子通道功能，改善疾病状态下的离子通道异常”。在神经疾病治疗中，若疾病由钾离子通道功能低下（如通道表达减少、活性降低）导致神经兴奋性降低（如某些类型的癫痫），可基于 KTX 的结构设计通道激动剂，模拟 KTX 与通道的结合模式，但通过结构优化使其能激活通道而非阻断，促进钾离子外流，恢复神经细胞正常兴奋性；若疾病由通道功能过强（如通道过度激活导致神经兴奋性过高）引起，可设计 KTX 衍生物作为通道拮抗剂，增强其阻断效果，抑制通道活性。在自身免疫性疾病治疗中，T 淋巴细胞表面的 KV1.3 通道在细胞活化过程中起关键作用 —— 细胞活化时 KV1.3 通道表达上调，介导钾离子外流维持细胞内钙离子浓度，促进免疫因子分泌。KTX 可特异性阻断 KV1.3 通道，抑制钾离子外流，导致细胞内钙离子浓度异常，进而抑制 T 淋巴细胞活化与增殖，减少炎症因子释放，缓解免疫炎症反应，基于这一原理研发的 KV1.3 通道拮抗剂可用于自身免疫性疾病的治疗。抗毒与毒理学研究原理：KTX 在抗毒与毒理学研究中的应用原理围绕 “中毒机制解析与特异性中和” 展开。在中毒机制研究中，KTX 作为毛里塔尼亚黄蝎毒液的主要毒性成分之一，其通过阻断神经细胞 KV1.1 通道，抑制钾离子外流，导致神经细胞膜复极化障碍，细胞持续处于去极化状态，兴奋性异常升高，引发肌肉持续痉挛、神经递质过量释放，进而导致全身毒性反应（如心律失常、呼吸衰竭）。通过体外实验（如将 KTX 与表达 KV1.1 通道的细胞共孵育，观察细胞电生理变化）与动物实验（如向小鼠注射 KTX，观察中毒症状与组织病理变化），可明确中毒的分子与病理机制。在抗毒药物研发中，基于 KTX 与钾离子通道的结合机制，可设计竞争性抑制剂（如与 KTX 结合位点相同但亲和力更高的多肽），通过与 KTX 竞争结合通道，阻止 KTX 对通道的阻断；或制备 KTX 特异性单克隆抗体，抗体可与游离的 KTX 结合形成免疫复合物，阻止 KTX 与细胞表面的钾离子通道结合，同时促进复合物被机体免疫系统清除，实现解毒效果。在毒理学评价中，将标准浓度的 KTX 与待检测的抗蝎毒血清混合，观察混合物对实验动物的毒性（如小鼠死亡率、中毒症状严重程度），与未加血清的 KTX 组对比，可计算血清对 KTX 的中和效价，评估抗毒血清的质量。四、药物研发研发方向：KTX 相关药物研发主要聚焦于 “钾离子通道调节剂开发”，针对神经疾病、自身免疫性疾病等，具体方向包括以下三类：KV1.3 通道拮抗剂研发：以 KTX 为母体，通过结构优化设计高效、低毒的 KV1.3 通道拮抗剂，用于自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、银屑病）治疗。优化方向包括：通过氨基酸突变（如将部分碱性氨基酸替换为中性氨基酸）降低多肽的非特异性毒性；通过二硫键改造或化学修饰（如 N 端乙酰化、C 端酰胺化）增强多肽稳定性，延长体内半衰期；通过缩短序列（如保留与通道结合的关键氨基酸片段）降低合成成本。目前已有候选药物（如 KTX 衍生物 ShK-186）进入临床 I 期实验，在类风湿关节炎患者中显示出良好的抗炎效果，且未观察到明显毒性。神经疾病相关钾离子通道调节剂研发：针对癫痫、神经病理性疼痛等神经疾病，基于 KTX 对 KV1.1 通道的阻断机制，研发通道激动剂或选择性拮抗剂。例如，对于 KV1.1 通道功能缺陷导致的癫痫，设计能激活该通道的 KTX 类似物，促进钾离子外流，稳定神经细胞膜电位，减少癫痫发作；对于 KV1.1 通道过度激活导致的神经抑制性疾病，研发选择性拮抗剂，抑制通道活性，恢复神经兴奋性。同时，利用 KTX 的高特异性，开发能靶向中枢神经系统特定区域钾离子通道的药物，减少对外周组织的影响，降低副作用。抗蝎毒药物研发：基于 KTX 的结构研发特异性抗毒剂，用于毛里塔尼亚黄蝎及其他含 KTX 同源毒素蝎种的中毒治疗。研发方向包括：制备 KTX 特异性单克隆抗体，通过杂交瘤技术筛选高亲和力抗体，构建双特异性抗体（同时识别 KTX 与其他蝎毒成分）以扩大抗毒谱；设计 KTX 竞争性结合肽，通过计算机模拟筛选与 KV1.1 通道结合亲和力高于 KTX 的多肽，通过静脉注射与 KTX 竞争结合通道，快速缓解中毒症状；开发口服抗毒制剂（如将 KTX 中和肽包裹于纳米载体中，提高肠道吸收效率），满足野外急救需求。研发挑战：KTX 相关药物研发面临多方面挑战，制约其从基础研究向临床应用转化，主要包括以下三点：毒性与安全性控制：天然 KTX 具有较强毒性，可阻断正常细胞的钾离子通道，导致神经毒性、心血管毒性（如心律失常），直接作为药物使用风险极高。尽管通过结构优化可降低毒性，但如何在保留药效的同时完全消除非特异性毒性仍是难题。例如，KV1.3 通道拮抗剂可能同时作用于其他钾离子通道亚型（如 KV1.1），导致神经毒性；此外，多肽类药物可能引发免疫反应（如产生抗体导致药物失效或过敏反应），影响用药安全性。稳定性与给药方式限制：KTX 作为多肽类物质，在体内易被蛋白酶降解，半衰期短（通常仅数分钟至数十分钟），需频繁给药；同时，其分子量大、亲水性强，难以通过血脑屏障（用于中枢神经疾病治疗时），且口服生物利用度极低（易被胃肠道蛋白酶降解，无法通过肠道吸收），目前主要依赖静脉注射或局部给药，限制了临床应用便利性。尽管通过化学修饰（如 PEG 化、脂肪酸链修饰）可延长半衰期，但修饰后可能影响药物与通道的结合活性，且血脑屏障穿透问题仍未有效解决。靶点选择性优化：KTX 虽对 KV1.1、KV1.3 通道具有较高特异性，但与其他钾离子通道亚型（如 KV1.2、KV1.6）仍存在一定交叉反应，导致药物在治疗过程中可能影响其他组织器官的钾离子通道功能，引发副作用（如影响心脏 KV1.5 通道导致心律失常）。如何通过结构设计提高药物对靶通道（如 KV1.3）的选择性，减少与其他通道的交叉反应，是研发高安全性药物的关键挑战，需依赖对钾离子通道结构与 KTX 结合机制的深入解析，通过精准的分子设计实现亚型特异性结合。五、作用机理KTX 的核心作用机理是 “特异性阻断电压门控钾离子通道，干扰细胞离子平衡与电生理功能”，具体过程可分为以下三个阶段，且对不同靶细胞（神经细胞、免疫细胞）的作用细节略有差异：通道识别与结合阶段：KTX 通过其分子表面的 “作用界面” 与钾离子通道发生特异性相互作用。KTX 分子由 3 对二硫键维持刚性的空间构象，形成一个含 “功能 loop”（如与通道结合的关键氨基酸区域）的结构，其表面的赖氨酸（K）、精氨酸（R）等碱性氨基酸残基（如序列中的 7 位、17 位、26 位赖氨酸）可与钾离子通道孔道区域的天冬氨酸（D）、谷氨酸（E）等酸性氨基酸残基通过静电相互作用初步结合，这种静电作用为 KTX 与通道的特异性识别提供了方向与亲和力基础。随后，KTX 的功能 loop 插入通道孔道内部，与孔道内侧的特异性氨基酸残基（如 KV1.3 通道的 Tyr373、Asp386）形成氢键与疏水相互作用，使 KTX 与通道紧密结合，形成稳定的 KTX - 通道复合物。通道阻断阶段：KTX 与通道结合后，其分子结构物理性阻塞钾离子通道的孔道，阻止钾离子外流。电压门控钾离子通道的孔道区域（P 区）形成一个狭窄的选择性滤器，仅允许钾离子通过。KTX 的分子大小与空间构象恰好能适配这一滤器区域，其结合后占据滤器空间，同时通过与孔道壁的紧密相互作用固定位置，使钾离子无法通过通道。例如，在神经细胞中，KV1.1 通道被 KTX 阻断后，细胞膜去极化时无法介导钾离子外流，导致细胞膜复极化障碍；在 T 淋巴细胞中，KV1.3 通道被阻断后，细胞活化过程中无法维持钾离子外流，影响细胞内钙离子浓度调节。细胞功能影响阶段：KTX 对细胞功能的影响取决于靶细胞类型与被阻断的钾离子通道功能：神经细胞：KV1.1 通道在神经细胞中负责介导动作电位后的复极化过程，KTX 阻断该通道后，神经细胞动作电位复极化延迟，细胞膜持续处于去极化状态，兴奋性异常升高。这会导致神经递质（如乙酰胆碱、去甲肾上腺素）过量释放，引发神经递质毒性，同时使神经细胞反复发放动作电位，导致肌肉痉挛、疼痛等症状，严重时可影响中枢神经系统与心血管系统功能（如心律失常、呼吸中枢兴奋异常）。T 淋巴细胞：KV1.3 通道在 T 淋巴细胞活化过程中起关键作用 —— 细胞受到抗原刺激后，KV1.3 通道表达上调，介导钾离子外流，维持细胞膜电位稳定，为钙离子内流提供驱动力。KTX 阻断 KV1.3 通道后，钾离子外流受阻，细胞膜去极化，钙离子内流减少，导致细胞内钙离子浓度无法达到活化阈值，进而抑制 T 淋巴细胞的增殖、细胞因子（如 IL-2、TNF-α）分泌及细胞毒性作用，最终抑制免疫炎症反应。六、研究进展基础研究进展：在 KTX 结构与作用机制研究方面，已通过 X 射线晶体衍射技术解析了 KTX 的三维结构，明确其由 3 对二硫键形成 “胱氨酸结” 结构（一种稳定的相关产品：Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2 Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Ile-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Asn-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Arg-Asn-Gln-Glu-Gln-Gly-Ala-Lys-Val-Arg-Leu-NH2 Ala-Pro-Val-Ser-Val-Gly-Gly-Gly-Thr-Val-Leu-Ala-Lys-Met-Tyr-ProMet-Tyr-Pro-Arg-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 Cys-Asn-Leu-Lys-Glu-Asp-Gly-Ile-Ser-Ala-Ala-Lys-Asp-Val-Lys Cys-Gly-Ala-Gly-Glu-Ser-Gly-Lys-Ser-Thr-Ile-Val-Lys-Gln-Met-Lys Lys-Thr-Ser-Glu-Arg-Ser-Gln-Pro-Arg-Gly Arg-Gly-Arg-Arg-Gln-Pro-Ile-Pro-Lys-Ala Cys-Val-Val-Ile-Val-Gly-Arg-Val-Val-Leu-Ser-Gly-Lys 产品信息来源：楚肽生物所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。返回搜狐，查看更多