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关注并星标CPHI制药在线 近日，基因疗法赛道不太平。前有基因治疗独角兽Bluebird Bio,Inc.（蓝鸟生物公司）被迫“卖身”，后有MNC巨头辉瑞退出基因疗法领域。接连发生的“变故”，不禁让人担忧基因疗法的商业化前景。该细分赛道还有翻盘机会吗？别急，成立44年的细胞基因疗法企业Sarepta Therapeutics已初次实现盈利。 从百亿市值到无奈卖身，蓝鸟无力回天 蓝鸟生物成立于1992年，其前身为Genetix Pharmaceuticals。2010年，公司更名为Bluebird Bio，并正式进入基因治疗领域。同一年，蓝鸟生物在《nature》发布文章，其基因疗法Lentiglobin在一项临床试验中，一位患有重型β地中海贫血的患者成功摆脱输血治疗。 β地中海贫血是一种罕见的遗传性血液疾病，由β-珠蛋白基因突变引起，其导致无效的红细胞生成从而造成严重贫血。患有该疾病的患者需要频繁输血来挽救生命，但也可能导致并发症，包括由于铁超载导致的器官衰竭。 Lentiglobin作为一种基因疗法，通过慢病毒载体将表达正常血红蛋白β亚基的基因在体外植入到从患者体内取出的造血干细胞中，再将这些细胞输入回患者体内，达到从根本上治疗β地中海贫血的目的，是一种潜在的革命性疗法。 该临床试验的公布，激起业内众多资本关注。2013年，蓝鸟生物顺利登陆纳斯达克。2018年，公司市值最高曾逼近300亿美金。不过，蓝鸟的高光时刻到此结束。 2019年，其首款基因疗法Zynteglo在欧盟获批上市，这是一种基于慢病毒载体的基因疗法，用于治疗β地中海贫血症，成为全球首个遗传性血液病的基因治疗产品。2022年，Zynteglo获FDA批准。该药物定价高达280万美元，高昂的价格曾被资本对其商业化前景寄予厚望。 打脸的是，Zynteglo的商业化现实远远不如预期。2021年，Zynteglo在欧盟的销售额仅为370万美元。由于患者数量有限，且无法与多个官方机构达成报销协议，蓝鸟生物最终在2022年初将该药撤出欧洲市场。 2022年，蓝鸟生物的第二款基因疗法Skysona获得FDA批准，用于治疗脑肾上腺脑白质营养不良（CALD），定价300万美元，成为当时全球最贵的药物。 2023年底，蓝鸟生物推出了第三款基因疗法Lyfgenia，用于治疗镰状细胞病（SCD），定价310万美元，再次刷新了全球最贵药物定价。 这两款药物的上市，仍未能给蓝鸟生物带来转机。安全性问题成为悬在蓝鸟生物头顶的达摩克利斯之剑。血液系统肿瘤是Skysona的主要安全问题。在接受Skysona治疗的67名受试者中，已出现3例恶性肿瘤病例，其中有2例在治疗2年后出现。经分析，FDA认为出现血液系统肿瘤风险是由于Skysona所使用的慢病毒载体Lenti-D在原癌基因中的整合导致的结果。并认为，随着时间的推移，很可能还会有更多的类似病例出现。 Lyfgenia更是遭遇了一系列挫折。2021年，由于患者有发展为急性髓性白血病的可能，FDA叫停了Lyfgenia用于18 岁以下镰状细胞病患者的临床试验。同时，由于和Lyfgenia使用了相同的慢病毒载体，Zynteglo也被暂停销售。最终，经过谨慎评估后，监管局认为治疗获益大于风险，遂继续允许Zynteglo的上市销售，并解除Lyfgenia临床试验暂停限制。经历重重挫折后，Lyfgenia于2023年底终于获批上市，然而已错过最佳时机，彼时Vertex Pharmaceuticals的CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy于同一年获批上市，同样用于SCD的治疗，且定价为 220 万美元，比Lyfgenia低。 安全性问题，再加上高昂的定价以及小众的患者群体，导致以上获批的三款产品至今未能打开市场。截至2024年11月，蓝鸟生物表示，仅启动了57例患者的治疗，其中Zynteglo有35例，Lyfgenia有17例，Skysona仅有5例。而在蓝鸟生物达成合作的70多家治疗中心中，只有40%为至少一名患者启动了治疗。 从2020-2023年，蓝鸟生物累计净亏损超40亿美元，在手握三款已上市基因疗法的局面下，公司2023年营收仅927万美元。目前，蓝鸟生物账上现金余额为 7065万美元，短期借款为7060万美元，算上其它负债，蓝鸟已经资不抵债。 此时被凯雷集团（Carlyle）和SK Capital Partners这类大型资本收购算是好的结局。根据交易条款，如果蓝鸟在2027年12月31日之前的任何12个月内，当前产品组合的净销售额达到6亿美元，Bluebird股东将获得每股3.00美元的现金和相当于每股6.84美元的或有价值权（CVR）。算上后续7000万美元的CVR，总和约1亿美元。 在基因疗法领域折戟的不仅仅是蓝鸟，“宇宙药厂”辉瑞也难逃商业化困境。 辉瑞：基因疗法大撤退 在蓝鸟生物宣布“卖身”的同一天，辉瑞也宣布将终止B型血友病基因疗法Beqvez（fidanacogene elaparvovec）的开发和商业化。该药系2014年，辉瑞从Spark Therapeutics（已被罗氏收购）获得。2024年，Beqvez获FDA批准，用于B型血友病的治疗，定价为350万美元。 遗憾的是，从批准上市至今，尚未有患者接受过该款药物的治疗。辉瑞对此表示：“患者及其医生对血友病基因疗法表现出的兴趣有限”。 辉瑞基因疗法的故事开始于2014年，当年12月8日辉瑞宣布将启动一个基因疗法平台，用于研究血友病和镰状细胞病等遗传疾病的潜在治疗方法，同时与Spark Therapeutics达成协议，共同开发针对B型血友病的基因疗法SPK-9001（Beqvez）。 在随后几年，辉瑞连续扩增基因疗法领域的布局。2016年，辉瑞以6.45亿美元的总金额收购Bamboo Therapeutics，率先布局杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法；2017年-2018年，辉瑞先后两次与Sangamo Therapeutics达成合作，布局肌萎缩侧索硬化症（ALS）和A型血友病基因疗法；2019年，辉瑞以6.3亿美元收购Vivet Therapeutics的15%股权，获得威尔逊病（Wilson Disease）基因疗法VTX-801的全球独家开发和商业化权利。 至此，辉瑞构建起了覆盖多种适应症的基因疗法产品。不过从2023年开始，辉瑞似乎在有意出清基因治疗管线。当年7月，辉瑞以高达10亿美元的价格将其临床前基因疗法项目出售给阿斯利康的罕见病部门Alexion。2024年9月，辉瑞基于现有临床数据，撤回了市场中所有批次的镰状细胞病（SCD）治疗药物 Oxbryta（voxelotor），还将停止所有正在进行的voxelotor的临床试验和全球扩展访问计划。 2024年12月，辉瑞终止了与 Sangamo Therapeutics 合作的血友病A基因疗法giroctocogene fitelparvovec。 近日宣布撤市的B型血友病基因治疗药物Beqvez，辉瑞曾付出了十年时间才获批上市，然而上市不到一年，由于商业化困境，辉瑞决定停止该产品的开发和商业化活动。 至此，辉瑞已经没有任何处于临床阶段和商业化阶段的基因治疗项目了。在长达十年的努力探索后，在研发和商业化等多种因素裹挟下，辉瑞最终还是折戟基因治疗赛道。那么，基因治疗真的没有明天吗？ 老牌药企开始盈利 关于基因治疗的未来，在此深耕44年的Sarepta Therapeutics或许更有发言权。Sarepta Therapeutics创立于1980年，于1997年上市，是一家专注于治疗罕见病、传染病和其他疾病的生物技术公司，也是基因疗法龙头企业。 2024年，Sarepta首度扭亏为盈，其2024年前三季度净利润为7619.00万美元，同比增长113.10%。业绩增长主要来源于旗下重组基因疗法——Elevidys，其将表达微抗肌萎缩蛋白的转基因包装在AAV病毒载体中，通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带任何类型DMD致病基因变异的患者生效。 Elevidys于2024年获FDA完全批准扩展适应症，将年龄至少为4岁的DMD患者纳入其中，这些患者携带DMD基因突变。2024年，Elevidys全年净收入达到8.208亿美元；是Sarepta业绩增长的主要驱动力。 另外公司在售基因治疗产品还有Exondys 51、Vyondys 53、Amondys 45，获批适应症为DMD等疾病。 基因疗法曾因“一次性治愈”的魅力深受资本青睐，后因安全性、商业化挑战、复杂的监管环境等障碍被一些入局者抛弃，但这并不能否认基因治疗的市场潜力。以Elevidys为例，目前估计在符合条件的潜在DMD患者群体中，其渗透率不足5%，这意味着该领域潜在市场份额将超过200亿美元。那么，如何在这一前沿技术领域打通终极的商业化闭环，这需要政策制定者、医疗系统、资本、药企等多方共同协作努力，探索新的支付模式和监管框架。未来基因疗法的商业化结局将会如何，我们持续关注。 参考来源： 1.蓝鸟公告 2.https://www.biospace.com/deals/bluebird-facing-cash-crunch-to-go-private-in-deal-valued-at-30m. 3.Pfizer Voluntarily withdraws all lots of sickle cell disease treatment Oxbryta (voxelotor) from worldwide markets. https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-reports-preliminary-fourth-quarter-and-0. 4.Sarepta Therapeutics Announces Expanded US FDA Approval of ELEVIDYS to Duchenne Muscular Dystrophy Patients Ages 4 and Above. Retrieved June 20, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240620640445/en. 智药研习社近期直播预告 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

全文共2484字 共2图 预计阅读时间：8分钟 2023年底，FDA 在一个月内接连批准了两款基因编辑疗法，分别是CRISPR Therapeutics/Vertex（福泰制药）的Casgevy和bluebird bio（蓝鸟生物）的Lyfgenia。 当时，FDA的新闻稿将两款产品的获批定义为“里程碑进展”。FDA生物制品评估和研究中心主任Peter Marks表示，这些批准代表了一项重要的医学进步，即使用创新的基于细胞的基因疗法来靶向潜在的破坏性疾病并改善公众健康。行动是在对支持批准所需的科学和临床数据进行严格评估之后采取的，这反映了FDA致力于促进开发安全有效的治疗方法，以应对对人类健康有严重影响的疾病。 但尽管两款产品的突破被业内高度赞誉，相关的药品生产制造商却未能在经历短暂的辉煌后在此领域气势长虹。近日，先是蓝鸟生物卖身，后又是福泰制药终止基因疗法相关合作。 在首批冲线玩家遭现实毒打，被迫放弃挣扎时，这一赛道的未来又在哪儿？ 没有金刚钻，别揽瓷器活 带着疑问，我问DeepSeek：到底什么样的公司适合布局基因编辑疗法？ DeepSeek指出，基因编辑疗法的研发门槛高、周期长、风险高，因此并非所有企业都适合布局该领域。具体而言，初创型公司若想布局基因编辑疗法，则要专注前沿技术，拥有核心技术专利。此外，创始人若为基因编辑领域科学家则更为加分，因为这意味着公司能有更大希望获得融资。大型制药公司资金雄厚，临床开发与商业化经验丰富，可通过收购或合作快速入局，且在其已有的商业化能力加持下，可更快推进疗法上市，覆盖主流市场。此外，AI/计算驱动型公司和CRO/CDMO企业则可依据各自blue优势，分别就靶点筛选、序列优化及规模化生产等方向进行布局。 总结而言，即技术强、资金有保障的公司可以斗胆一试。回答简单粗暴，但从近期两位基因编辑先驱的结局和抉择来看，的确是实在话。 本月21日，蓝鸟宣布，已与凯雷和SK Capital达成最终收购协议，买身价最高仅约1亿美元。（点击查看更多）对于昔日市值高达300亿美元的蓝鸟而言，这无疑是落魄后不得不的贱卖。在宣布卖身时，蓝鸟面临三大困境：1）账上现金不足。据InvestingPro数据，该公司当时EBITDA为负2.6227亿美元。2）投资者信心散了。蓝鸟生物股价已从其2018年巅峰的约3057美元一路跌至不到4美元。3）产品卖不动。其三款基因疗法产品上市后销售额均不温不火，未达到预期水平。此次收购协议公布后，大部分人也认为三款产品大概率不能在2027年12月前达到连续12个月内累计销售额超过6亿美元的条件，协议中提到的“每股6.84美元的或有价值权利”很难被触及。 在蓝鸟卖身消息传开后不久，福泰紧跟其后宣布了结束与Verve Therapeutics（Verve）合作关系的消息。从Verve官网得知，被结束的项目为一项针对肝病的新型体内基因编辑项目。而至于福泰作出合作终止决定的原因，公告指出，这主要是因为开发组合中的优先事项发生变化。这句话背后的无奈与妥协是目前很多Biotech都在面对的，即在融资困难的情况下，为了生存，弃车保帅。 没有金刚钻，别揽瓷器活。无论是蓝鸟的卖身，还是福泰的断臂，都一定程度上与运营资金有关。二者还是已经有相关产品上市的公司，可想而知该领域其他公司的处境只会更难。 基因疗法的春天在哪儿？ 过去这几年，整个行业都在经历寒冬，但基因疗法或许更惨，它在北极。 一篇发布在Nature Biotechnology上的文章指出，过去这几年整个细胞与基因疗法（CGT）领域都显著遇冷。 图片来源：Nature Biotechnology 上图中，a图为2020~2024年CGT领域交易情况。可以看到，a图的重要拐点出现在2022年。2022年，交易总金额虽与2021年几乎持平，但总体交易数量显著变少。这意味着单笔交易金额在上涨。从侧面反映出，当时买方出手已经开始相对谨慎，优质资产得到关注。而2023年相较2022年，交易数量有轻微上涨，但交易总金额却几乎砍半。到2024年，无论是交易数量还是总金额均处于低值。 b图为同时间段CGT领域的融资情况。融资数量和融资金额正相关。2022年，融资数量和融资总金额均断崖式下跌。之后情况逐年变差。 2025年的基因疗法会好起来吗？或许不会。就在2月初，STAT News资深遗传学领域记者Jason Mast在采访了75位投资者、高管、分析师和科学家后得出一个结论：The CRISPR companies are not OK。 这里需要简单对基因疗法领域的技术分类做个介绍。目前，基因编辑技术主要分为锌指核酸酶（ZFN）、转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN）和CRISPR/Cas9三种（三种技术的优缺点见下）。其中，因设计原理的简便性和成本上的考量等，大部分入局基因疗法的公司倾向于发展CRISPR/Cas9（蓝鸟和福泰的产品都是技术此技术研发，也是该技术领域首批获批上市的产品）。因此，Jason Mast的这篇文章虽只针对做CRISPR技术的公司，但事实上涵盖了该领域大部分公司。 图片来源：前瞻产业研究院 至于基因疗法目前经历的质疑，除此前经常提及的生产过程复杂，昂贵，商业化难的问题外，另一个问题便是技术上的隐藏风险。一个需要思考的问题是，我们目前对人类基因的探索结果是否是最终真相，而基于目前已有理论基础而建立的基因编辑技术若出现隐藏风险，我们是否有解决办法和能力。FDA曾就福泰的产品开会讨论相关问题，但最终认为风险较小。当时一部分支持产品上市的观点认为，就像医学中的大多数事情一样，都是在用其他并发症来换取主要问题的治疗。 小结 蓝鸟与福泰的案例是多方面因素影响下的结果，并不意味着产品本身疗效的价值，或者整个赛道的潜力。 基因编辑作为直接对生物体遗传物质进行改造的疗法，其研发和突破具有深远影响。有数据显示，全球约7000种罕见病中，80%由单基因突变引起，95%无有效疗法。仅从临床治疗空白的角度看，基因编辑技术，尤其是CRISPR/Cas9技术系统，在治疗这些单基因突变引起的罕见病方面展现了巨大的潜力。 当下，我们看到的是，创新药领域已有暖风过境，不知基因疗法能否等来它的春天？ 参考资料来源： 1.公司官网 2.The CRISPR gene editing revolution loses its mojo | STAT 3.其他公开资料 封面图来源：AI 往期推荐 第二轮美国医保谈判开启，已有七家药企同意参加 查处"政治遗产"？疫苗药企迎来“至暗时刻”！ 一代传奇K药：大劫降至 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击，查看更多精彩!