GSK-2646264

自发性风团和（或）血管性水肿反复发作超过6周以上，且每周发作至少两次者称为慢性荨麻疹，根据有无特定诱发因素，慢性荨麻疹分为CSU和慢性诱导性荨麻疹。CSU在慢性荨麻疹（chronic　urticaria，CU）占比约60%～90%。CSU导致的瘙痒和风团，常严重影响患者的生活质量，根据张建中等的调研数据显示，约57%的患者因CSU导致心理疾病，其中最常见的为睡眠障碍和焦虑。除此之外，CSU常合并过敏性鼻炎或结膜炎、湿疹、哮喘等过敏性疾病，给社会和个人造成沉重的负担。 目前国内外指南均推荐标准剂量、联合使用或加量的二代抗组胺药为CSU治疗的首选，但是仍有42.2%的患者病情在二代抗组胺药治疗1年后未得到有效控制。近年来，奥马珠单抗的联合应用使这部分患者病情得到有效的缓解。随着对CSU发病机制认识的不断深入，越来越多的新药和治疗手段不断涌现，本文就CSU的治疗进展作一综述。 发病机制 CSU的发病机制复杂，目前认为是一种由肥大细胞驱动的疾病。组胺和其他介质如血小板活化因子（Platelet-Activating Factor，PAF）和肥大细胞释放的其他细胞因子，会导致血管扩张和血浆外渗、感觉神经激活以及炎症细胞招募，从而参与CSU的病理生理过程。除此之外，嗜碱性粒细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞、T细胞、中性粒细胞也参与疾病的发生发展。 目前已知Ⅰ型和Ⅱb型两种自身免疫反应参与肥大细胞的活化，即针对自身抗原的IgE抗体和针对IgE及其受体的IgG自身抗体。除此之外，凝血级联反应和补体系统、神经免疫因素、维生素D和药物、遗传学因素、脂肪因子、肠道菌群等也与CSU的发生发展密切相关。针对这些发病机制，我们可特应性的阻断其相关酶或特异性受体，如表达在肥大细胞上的补体C5a受体、可由神经末梢释放的神经肽P物质、神经激肽A等激活的Mas相关G蛋白偶联受体X2等，从而阻止进一步的炎症反应。近年来研究还发现，布鲁顿酪氨酸激酶（Brutont　yrosine　kinase，BTK）作为肥大细胞、嗜碱性粒细胞和B细胞炎症反应的关键调节因子，在CSU病理生理中起着重要的作用，因此选择性抑制BTK以及BTK上游的相关酶如脾酪氨酸激酶，可抑制肥大细胞等相关效应细胞的活化。同时，CSU也被认为是一种2型炎症反应，针对促进2型炎症的细胞因子如胸腺基质淋巴生成素的靶向抑制，可减轻CSU的炎症反应。这些都可作为CSU治疗的潜在靶点。 治疗 治疗现状 标准剂量的第二代抗组胺药作为CSU的一线治疗，在使用标准剂量的第二代H1抗组胺药治疗1~2周后症状仍得不到有效控制时，推荐增加药物剂量至2~4倍进行治疗。 在某些情况下，也可以考虑联合第二种二代H1受体拮抗剂或其他药物，如H2受体拮抗剂，既往指南还提到可联合白三烯受体拮抗剂。 对病情仍未得到控制的患者，推荐使用奥马珠单抗300mg/4周治疗。真实世界的研究显示，CSU对奥马珠单抗应答率超过90%。 其他可选择的三线药物还有环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、羟氯喹、氨苯砜、雷公藤、糖皮质激素等。 治疗进展 生物制剂 1.布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Remibrutinib，Fenebrutinib，Rilzabrutinib） BTK是一种参与FcεRI介导的肥大细胞活化、嗜碱性粒细胞信号传导和B细胞功能的酶。BTK抑制剂可通过阻断胞内活化性信号分子减少CSU效应物质的合成和释放。Remibrutinib是一种新型的口服共价BTK抑制剂，对与CSU有关的BTK具有高选择性和效力。 一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量探寻Ⅱb期临床研究中发现，Remibrutinib在整个剂量范围内治疗CSU有效，具有快速起效和良好的安全性。 Fenebrutinib是一种高选择性、可逆的口服BTK抑制剂，一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究显示，在第8周时，每天两次200mg和每天150mg的Fenebrutinib组与安慰剂组相比，UAS7出现剂量依赖性改善，完全缓解患者比例分别达到了25%和39%，而安慰剂组这个比例为4%。BTK抑制剂rilzabrutinib的有效性和安全性目前正在Ⅱ期临床试验。 2.抗IgE单克隆抗体（Ligelizumab、UB221） Ligelizumab是一种新型人源化单克隆抗IgE抗体，它比奥马珠单抗更高的亲和力与IgE结合。 LigelizumabIIb期的临床研究结果显示，在12周时，高达44%的CSU患者的症状完全控制，相比于奥马珠单抗的26%，Ligelizumab显示出更优的效果。 但其三期临床试验效果不及奥马珠单抗。UB221是一种与CD23结合的抗IgE单克隆抗体，可下调CD23介导的IgE产生。它同样有比奥马珠单抗更高的IgE亲和力，目前还在进行Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。 3.脾酪氨酸激酶抑制剂（GSK2646264） 脾酪氨酸激酶（Spleent　yrosine　kinase，SYK）通过IgE信号通路介导过敏原诱导的肥大细胞脱颗粒，SYK抑制剂可导致IgE-FCεR1α复合物激活后的信号级联减少，从而导致肥大细胞释放的介质减少。 在一项研究灌注或局部给药GSK2646264对IgE介导的肥大细胞组胺释放的影响的离体人皮肤细胞实验中发现，GSK2646264可显著抑制IgE诱导的组胺释放，并呈剂量依赖性。 一项评估GSK2646264在健康志愿者、冷性荨麻疹和CSU患者中的Ⅰ期研究发现，该药耐受性良好，但由于招募的CSU患者数量较少，无法得出关于荨麻疹活动评分变化的结论。 4.抗唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-8抗体（Lirentlimab） 唾液酸结合免疫球蛋白样凝集（Sialic　acid-binding　immunoglobulin-like　lectin，Siglec）-8是一种在肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞上选择性表达的抑制性受体。它可通过与多种活化受体和关键信号分子的相互作用，在控制肥大细胞激活方面发挥核心作用。Lirentlimab是一种人源Siglec-8抗体，正在研究用于治疗涉及肥大细胞和嗜酸性粒细胞的过敏性和炎症性疾病。 一项开放标签的Ⅱa期临床试验中，在奥马珠单抗初治和奥马珠单抗难治性CSU患者中，第22周时疾病活动度下降（平均UAS7变化分别为-73%和-47%），UAS7缓解率（≥降低50%）分别为77%和45%。 这提示Lirentlimab在CSU的治疗中具有较好的前景。 5.CRTH2拮抗剂（AZD1981） 表达于Th2细胞上的趋化受体同源分子（chemoattractant　receptor　homologous　molecule　expressed　on　Th2cells，CRTH2）是一种前列腺素D2（PGD2）受体，表达于嗜碱性细胞、嗜酸性细胞和部分Th2细胞上。肥大细胞释放的PGD2通过与CRTH2结合，导致嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的活化和趋化。AZD1981是一种口服的选择性、可逆性的CRTh2拮抗剂。 一项单中心、随机、安慰剂对照研究显示，在治疗阶段，安慰剂组和治疗组荨麻疹活动度评分均有下降，但在治疗阶段结束后两组同时予以2周安慰剂洗脱，在洗脱期结束后，AZD1981组的荨麻疹活动度评分较安慰剂组显著降低。 此外，AZD1981还有效抑制PGD2介导的嗜酸性粒细胞形状改变，改变循环嗜酸性粒细胞的数量。 6.抗KIT单克隆抗体（巴佐利单抗） KIT受体及其配体干细胞因子（stem　cell　factor，SCF）是肥大细胞分化、成熟和凋亡的重要调节因子。巴佐利单抗是一种人源化抗体，可抑制SCF激活KIT。 一项正在进行的I期临床试验结果显示，接受静脉注射巴佐利单抗治疗的CSU患者在第8周时，荨麻疹活动评分出现剂量依赖性改善。 另一项纳入41例荨麻疹患者的开放标签试验结果显示，接受一剂静脉注射巴唑利单抗（3mg/kg），随访12周后，患者耐受性良好，能显著、快速、持久地消耗皮肤肥大细胞和循环胰蛋白酶，显著改善疾病控制和生活质量。 然而，目前仍然缺乏超过12周的长期安全性数据。 7.抗胸腺基质淋巴生成素单克隆抗体（Tezepelumab） 胸腺基质淋巴生成素（thymic　stromal　lymphopoietin，TSLP）是一种促进Th2型炎症的细胞因子。研究表明CSU患者血清TSLP水平升高，提示其在CSU发病机制中发挥作用。Tezepelumab是一种人单克隆抗体，可阻断TSLP的活性，已在美国被批准用于哮喘和嗜酸性粒细胞疾病。 一项评估tezepelumab、奥马珠单抗和安慰剂在成人CSU患者中的疗效的II期临床研究目前正在进行中，但尚未发表结果。 辅助治疗 1.自体血清治疗 自体血清治疗（autologous　serum　therapy，AST）是一种简单的体内皮内临床疗法，可使CSU患者对其血液循环中表达的促炎信号产生耐受/脱敏反应。因为它是由患者自身血液循环产生的，所以没有排斥反应或疾病传播的风险。 最近一项自体血清治疗（ast）治疗（+ve）和（-ve）CSU患者的安全性和有效性比较研究纳入了200例（自体血清治疗+ve和-ve）CSU患者，在不同的时间间隔（从基线到第8周）给予自体血清治疗结果显示，在第4、8、12周的随访中，两组患者的UAS7和DLQI评分均出现明显下降（自体血清治疗阳性和自体血清治疗阴性），这表明无论自身反应性如何，AST在两组均有良好的疗效。 2.光疗 多项研究表明NBUVB在CSU中的有效性，但确切机制尚不清楚。NBUVB对全身免疫应答、NK细胞活性、淋巴细胞增殖以及Th1和Th2细胞因子的产生具有抑制作用。 Sheikh等人的研究表明，NBUVB可以作为CSU患者抗组胺药的有效辅助治疗。 联合使用比单独使用抗组胺药更能降低UAS评分。 3.粪便菌群移植 肠道微生物群的失衡被认为是几种慢性疾病（包括炎症性肠病和代谢性疾病）的发病机制之一。 一项研究通过宏基因组测序和短链脂肪酸代谢组学来评估人类CSU粪便微生物移植、肺炎克雷伯菌、人玫瑰菌和体内代谢物的影响。研究发现CSU患者肠道菌群多样性低，短链脂肪酸含量低，但肠道肺炎克雷伯菌含量高，与血液短链脂肪酸水平呈负相关，与疾病活动性高有关。这揭示了肠道菌群与CSU之间的联系。 一项随机临床试验对益生菌治疗CSU疗效进行了评估，干预组给予抗组胺药（西替利嗪）和益生菌（femilac胶囊），对照组给予抗组胺药（西替利嗪）和安慰剂，每天两次，连续8周。治疗第8周时，两组患者UAS7问卷平均得分均降低，且干预组分明显高于对照组，但生活质量差异无统计学意义。该研究结果表明，益生菌与抗组胺药联合使用可显著改善荨麻疹的活动性，但不能改善患者的生活质量。 另一病例报道为伴有腹痛和食物过敏的荨麻疹患者，经过多次供体和多疗程的粪便微生物群移植治疗，其症状得到了完全和持续的改善。粪便菌群移植已成为治疗CSU的有前景的治疗策略。 小结 目前，国内外针对CSU发病机制和新型药物的研究正处于快速发展阶段，也有许多新疗法正在临床试验阶段，我们期待更多针对不同靶点的新药和治疗新手段出现，为CSU的治疗提供更多更有效的治疗手段。但也需要更多的研究来评估这些新兴药物和治疗方式的有效性和安全性。 参考文献： [1] 周思婕,周培媚.慢性自发性荨麻疹治疗进展[J].中国麻风皮肤病杂志,2025,41(04):298-302. 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