High-dose Dexamethasone Plus Diammonium Glycyrrhizinate Enteric-coated Capsule Versus High-dose Dexamethasone in Treatment-naive Primary Immune Thrombocytopenia (ITP): a Multicentre, Randomised, Open-label Trial

The project was undertaking by Qilu Hospital of Shandong University in China. In order to report the efficacy and safety of diammonium glycyrrhizinate enteric-coated capsule plus high-dose dexamethasone for the treatment of adults with newly-diagnosed primary immune thrombocytopenia (ITP).

开始日期2021-08-21

申办/合作机构

山东大学

100 项与甘草酸二铵相关的临床结果

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100 项与甘草酸二铵相关的转化医学

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100 项与甘草酸二铵相关的专利（医药）

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项与甘草酸二铵相关的文献（医药）

2024-12-01·INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY

Diammonium glycyrrhizinate ameliorates alcohol-induced liver injury by reducing oxidative stress, steatosis, and inflammation

Article

作者: Wang, Xiaomei ; Xu, Fang ; Niu, Junqi ; Wang, Zhongfeng ; Gao, Xiuzhu

Alcohol-induced liver injury (ALI) is a serious global health issue. Diammonium glycyrrhizinate (DG), a pharmaceutical form of glycyrrhizic acid, has been reported to have anti-inflammatory and anti-oxidative stress properties. We investigated the potential hepatoprotective effects of DG against ALI and explored the mechanisms of it. In vivo, C57BL/6J mice were used to investigate the protective effect of DG on ALI induced by chronic plus binge alcohol exposure. In vitro, AML-12 cells were applied to evaluate the role of DDX5 in the hepatic protection of DG and explore the possible mechanism of STAT1 activation regulated by DDX5. The results showed that DG significantly alleviated liver injury, inflammation, and lipid deposition in hepatocytes. It also beneficially influenced oxidative stress dysregulation. RNA-seq expression in mouse liver tissue indicated that Dead-box helicase 5 (DDX5) might be a potential target of DG. Compared with the control group, the expression of DDX5 decreased significantly in the ethanol-fed group, while DDX5 was restored in the DG treatment group. In addition, the protective effects of DG against ALI were impaired by DDX5 deficiency. DDX5 inhibited the phosphorylation of signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) by recruiting the protein inhibitor of activated STAT1 (PIAS1) to STAT1. The protective effect of DG against ALI associated with oxidative stress, steatosis, and inflammation was probably via regulating the DDX5/STAT1 axis.

2024-08-01·TOXICON

Hepatoprotective effect of diammonium glycyrrhizinate and neuroprotective effect of piperazine ferulate on AmB-induced liver and kidney injury by suppressing apoptosis in vitro and in vivo

Article

作者: Huo, Jian ; Peng, Xiuhong ; Zhang, Suyu ; Zhang, Yanmin ; He, Xu ; Yang, Tianfeng

Amphotericin B (AmB) induced liver and kidney injury is often responsible for hepatic and renal dysfunction. Therefore, the protection strategy on liver and renal functions in patients treated with AmB should be emphasized. In this paper, diammonium glycyrrhizinate (DG) and piperazine ferulate (PF) were taken as the research object to study its hepatoprotective and neuroprotective effect on AmB-induced liver and kidney damage in vitro and in vivo. The microplate method and ELISA kits were employed for the biochemical detection in the serum and urine of mice. Flow cytometric analysis and western blotting analysis were conducted to study the mechanism of DG and PF. Our results confirmed the prevention capacity of DG and PF on AmB-induced liver and kidney injury through the alleviation of pathological changes and enzyme reducing action. Furthermore, DG and PF suppressed ROS-mediated mitochondrial apoptosis in AmB-treated mice and cells through Caspase pathway and Caspase-independent AIF pathway. In summary, DG and PF could protect AmB-induced hepatotoxicity and nephrotoxicity by disrupting oxidative stress and apoptosis.

2024-06-01·Shock (Augusta, Ga.)

DIAMMONIUM GLYCYRRHIZINATE INHIBITED INFLAMMATORY RESPONSE AND MODULATED SERUM METABOLISM IN POLY(I:C)-INDUCED PNEUMONIA MODEL MICE

Article

作者: Wang, Li ; Cai, Xuanlin ; Du, Wenjing ; Luo, Li ; Ma, Xiumin ; Cui, Huantian ; Cong, Shan ; Meng, Yan ; Sun, Jiao

ABSTRACT:

Currently, the coronavirus disease 2019 (COVID-19) is becoming a serious threat to human health worldwide. Therefore, there is a great need to develop effective drugs against viral pneumonia. Diammonium glycyrrhizinate (DG), derived from Glycyrrhiza glabra L., has been demonstrated with significant anti-inflammatory properties. However, the therapeutic effects and mechanisms of DG on pneumonia require further clarification. In this study, mice received intratracheal injection of polyinosinic–polycytidylic acid (poly(I:C)) to induce pneumonia and were treated with DG. First, we evaluated the therapeutic potential of DG on poly(I:C)-induced pneumonia. Second, the anti-inflammatory and antioxidative activities and the impact of DG on the toll-like receptor 3 (TLR3) pathway were investigated. Third, the mechanism of DG was analyzed through untargeted metabolomics techniques. Our results revealed that DG intervention decreased permeability and reduced abnormal lung alterations in poly(I:C)-induced pneumonia model mice. DG intervention also downregulated cytokine levels in bronchoalveolar lavage fluid. Moreover, DG treatment inhibited the activation of TLR3 pathway. Furthermore, untargeted metabolomics analysis revealed that DG intervention could modulate serum metabolites involved in amino and nucleotide sugar metabolism, fructose and mannose metabolism, tyrosine metabolism, and phenylalanine, tyrosine, and tryptophan biosynthesis pathways. In conclusion, our study showed that DG could ameliorate poly(I:C)-induced pneumonia by inactivating the TLR3 pathway and affecting amino and nucleotide sugar, fructose and mannose metabolism, as well as tryptophan, phenylalanine, and tyrosine biosynthesis.

项与甘草酸二铵相关的新闻（医药）

2024-10-19

·米内网

知名中药企业遭停产！21个品种集采启动，550亿市场或生变，九州通、扬子江......11家药企火了

看点 view 本周，第十批国采启动报量，11家药企入围民营企业TOP500，大三甲原院长被提起公诉；药品市场迎变局，47个药品价格“跳水”，21个品种集采来袭；企业大新闻，百裕11.7亿美元出售抗肿瘤新药，药师帮斥资10亿元加码自有品牌业务，恒瑞、华东1类新药亮相......医药行业一周大事件，精彩不容错过！米内一周TOP榜米内数据20个中成药厉害了！25亿大品种领跑第十批集采550亿市场巨震，齐鲁、科伦发力中药新药爆发了！4200亿市场32款新药来袭药企动态恒瑞独家品种暴涨1208%，162款1类新药霸屏南京正大天晴拿下大涨732%注射剂首仿鲁南7类药物销售暴涨，20多款新药在路上审评药闻海思科出击，抢食20亿注射剂 15亿大品种，重庆药友制药获批了葵花药业入局23亿大品种第十批国采启动！550亿市场或生变第十批国采终于来了！10月16日，山西省药械集采网发布《关于报送第十批国家组织药品集中采购品种需求量的通知》，该通知也直接佐证了近期业内流传的“关于第十批国采报量通知及目录”，报量时间为10月18日-10月28日。据悉，第十批国采拟纳入62个品种、263个品规（以编号计），2023年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端合计销售规模接近550亿元；纳入门槛提升至7家及以上，38个品种符合申报资格企业数达10家及以上，其中西格列汀口服常释剂型竞争最为激烈，有30余家企业符合申报资格。（米内网整理）民营企业TOP500出炉！11家中国药企登榜近日，中华全国工商业联合会公布“2024中国民营企业500强”榜单。其中，医药医疗板块有11家药企成功登榜，上榜药企营收门槛超过300亿元，位居前列的有九州通医药集团股份有限公司（第55位）、扬子江药业集团有限公司（第143位）和修正药业集团（第167位），其2023年总营收分别达1501.4亿元、739.3亿元和677.3亿元。（中华全国工商业联合会） 2024中国民营药企排名严管医保药外配处方，医保局点名“5个必查” 10月16日，国家医保局发布《国家医疗保障局办公室关于规范医保药品外配处方管理的通知》（下文简称《通知》）提出，集中开展医保外配处方使用专项治理，并明确了五个“必查”项目：①纸质处方使用量大的必查；②单个处方开药剂量大的必查；③同一参保人重复超量开药的必查；④单体定点医疗机构纸质处方开方多的必查；⑤重点科室医保医师开方数量大的必查。此外，《通知》还指出，自2025年1月1日起，配备“双通道”药品的定点零售药店均需通过电子处方中心流转“双通道”药品处方，不再接受纸质处方等。（国家医保局） 21个品种集采来袭，覆盖18省52地市 10月15日，三明采购联盟发布《关于开展部分药品耗材产品信息采集工作的通知》，标志着新一批三明联盟集采提上日程。据悉，拟纳入本批集采的药品共21个，不乏七氟烷吸入剂、依西美坦口服常释剂型、环孢素口服常释剂型、甘露醇注射剂、白介素-11注射剂、甘露醇注射剂等，2023年在中国公立医疗机构终端销售额超10亿元的大品种。（三明采购联盟）延伸阅读：随着今年9月黑龙江全省的加入，目前三明采购联盟成员已扩容至全国18个省份、52个地级市和4个医改示范县，覆盖区域人口超过2亿人，从规模上看，是个不可小觑的采购联盟。国家发布重磅诊疗指南，多款GLP-1减肥药被提及为进一步提高肥胖症诊疗规范化水平，国家卫健委于10月17日发布了《肥胖症诊疗指南（2024年版）》，其中重点提到，减重药物的研发进展迅速，尤其是以胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）为基础的新型减重药物不断问世，减重效果也不断提升。目前国内共有5种药物获批用于成年原发性肥胖症患者减重治疗，GLP-1受体激动剂占据4个席位，包括利拉鲁肽、贝那鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽，但目前尚未有用于治疗遗传性肥胖症的药物获批上市。（国家卫健委）米内数据：近年来，GLP-1受体激动剂在中国公立医疗机构终端市场规模逐年扩容，2022-2023年销售额分别突破40亿元和70亿元，同比涨幅达117.9%和50%。最高奖励1亿元！全速推进创新药研发及临床应用 10月16日，成都市经济和信息化局发布的《促进生物医药产业高质量发展的若干政策措施（征求意见稿）》及其实施细则意见（下文简称《措施》）中表示，将真金白银支持创新药研发，特别对1类创新药、2类改良型新药和第三类医疗器械研发给予高额奖励，最高可达1亿元。此外，《措施》还明确，从加快创新药械入院、支持创新药械应用、探索医保付费支持机制、发展普惠型商业健康保险、扩大创新药械供给渠道等五个方面支持产品临床应用。（成都市经济和信息化局）进攻超260亿市场，恒瑞1类新药临床报喜 10月16日，恒瑞医药发布公告称，其子公司北京盛迪医药的1类新药SHR-6934注射液获批临床。该药物是一款治疗用生物制品，拟用于治疗心力衰竭，目前国内外尚无同类产品获批上市。米内网数据显示，2023年中国公立医疗机构终端心脏病治疗用药市场规模超过260亿元，同比增长11.12%。（米内网整理） 11.7亿美元！又一抗肿瘤新药成功“出海” 10月17日，百裕制药官网发布消息显示，公司与诺华就一款小分子抗肿瘤新药签订独家许可协议。根据协议，百裕制药将收到7000万美元首付款，以及可达11亿美元的开发、注册及商业化等各类里程碑付款和相应特许使用费。诺华将获得该款小分子创新药的全球独家开发及商业化权利。（公司官网）延伸阅读：百裕制药成立于2005年，致力于特色原料药、高端仿制药和创新药物研发，目前公司有5个新分类报产品种在审（含联合申报），包括盐酸美金刚片、硫酸镁注射液、盐酸多巴酚丁胺注射液等，涵盖神经系统药物、消化系统及代谢药、心脑血管系统药物等领域。最高94%！47个药品开始降价了 10月17日，四川省药械招标采购服务中心发布《关于公示部分药品降价的通知》。据梳理，此次共有32家企业、47个药品提交了降价申请，集采品种和联动降价品种占据主导。其中，甘草酸二铵注射液、富马酸丙酚替诺福韦片等降幅较大，均超过90%，而山东辉成药业的硫酸铝钾鞣酸注射液价格下降不足0.001%，为本次降幅最小的产品。（四川省药械招标采购服务中心）华东1类新药亮相！1800亿市场再起风云 10月16日、19日，华东医药接连发布公告，旗下2款1类新药获批临床。其中，HDP-101为新型ADC药物，拟用于B细胞成熟抗原（BCMA）阳性克隆性血液学疾病（如复发/难治性多发性骨髓瘤）；HDM2006片为口服HPK1蛋白降解靶向嵌合体药物，拟用于治疗晚期实体瘤。米内网数据显示，2023年中国公立医疗机构终端抗肿瘤和免疫调节剂市场规模超过1800亿元。（米内网整理）药师帮10.35亿收购一块医药，加码自有品牌业务 10月15日，药师帮发布公告称，已就收购一块医药100%股权签署交易协议，收购总对价为10.35亿元，其中现金对价为4.20亿元，股份对价为6.15亿元。此次收购将进一步增强药师帮的上游供应链和商业化服务的能力，加速自有品牌业务的发展，是药师帮持续践行“向上走”战略，深化产业布局、提升市场竞争力的关键一步。（华夏时报）延伸阅读： 2024半年报数据显示，药师帮上半年实现营收88.14亿元，同比增长10.6%；经调整净利润为9141.1万元，同比增长30.3%；总GMV达238.3亿元，同比净增超17.9亿元，其中自有品牌“乐药师”产品GMV达2.2亿元，同比增长94%。截至今年6月，“乐药师”品种数已突破170个、累计采购客户数超30万家。知名中药企业被暂停生产 10月17日，安徽省药监局发布的一则暂停生产通知书中表示，在对亳州市惠康堂中药科技有限公司的常规检查中，发现其质量保证系统不能有效运行，中药饮片质量安全存在风险隐患。根据《中华人民共和国药品管理法》及《药品生产监督管理办法》的相关规定，安徽省药监局已对该企业采取暂停中药饮片生产的风险控制措施。（安徽省药监局）卸任十年！大三甲原院长被提起公诉 10月14日，中国检察网发布消息称，贵州检察机关已依法对王小林涉嫌受贿案提起公诉，目前案件正在进一步办理中。据悉，王小林曾任原贵阳医学院党委委员、副院长，原贵阳医学院附属医院党委副书记、院长，2014年12月起卸任。今年3月，卸任十年的王小林被查。王小林被指违规从事营利活动，靠医吃医，将公权力当作攫取私利的工具，利用职务便利为他人在企业并购重组和承接医疗设备、器械耗材、药品采购项目等方面谋取利益，并非法收受巨额财物等。（中国高检网）注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

带量采购申请上市

2024-08-27

·精准药物

选择性CDK抑制剂的临床研究进展

CDK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞周期调节及细胞转录过程中发挥关键作用。CDK活性的失调与肿瘤的发生发展密切相关，以CDK为靶点设计抗肿瘤药物是一大研究热点。0在上一篇文章中，我们总结了泛CDK抑制剂的临床研究进展。泛CDK抑制剂由于治疗窗狭窄，许多相关的临床试验已被终止。因此，选择性CDK抑制剂的开发至关重要，本文总结了选择性CDK抑制剂的设计策略、构效关系和治疗应用。 CDK1抑制剂 CDK1选择性抑制剂可以可逆地阻断细胞周期的G2/M期，并在早期有丝分裂中实现细胞同步化。图：Avotaciclib的设计策略、化学结构和CDK抑制活性 Avotaciclib(BEY1107, 18)是一种可口服的CDK1抑制剂，目前正处于I/II期临床试验中，作为单一治疗药物或与吉西他滨联合用药，用于治疗局部晚期或转移性胰腺癌(NCT03579836)。这种化合物不仅可以控制癌细胞的细胞分裂，还可以通过消除癌症干细胞的靶向机制来克服抗癌药物的耐受性。当与细胞毒性药物吉西他滨联合使用时，avotaciclib有望克服吉西他滨新出现的耐药性。 CDK2抑制剂 CDK2/细胞周期蛋白E复合物在视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白磷酸化和G1/S期过渡中起重要作用。CDK2/细胞周期蛋白A复合物在S期的DNA合成和G2/M期过渡中CDK1/细胞周期蛋白B的活化中起重要作用。PF-07104091(19)是一种口服可利用的CDK2抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。在人类卵巢癌细胞模型(OVCAR3, OV5392)中，化合物19(25, 75和175mg/kg, 一天两次, po)可以以剂量依赖性的方式诱导肿瘤减小。此外，19和一线药物帕博西尼的联合给药在乳腺癌细胞模型中表现出协同作用。辉瑞公司于2020年开始一项化合物19的I/II期临床试验，以评估化合物19的安全性和耐受性，并在小细胞肺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌或乳腺癌患者中测试化合物19作为单一治疗药物的最大耐受剂量(NCT04553133)。图：PF-07104091(19)和zotiraciclib(20)的结构和CDK抑制活性 Zotiraciclib(TG02,20)是一种独特的具有大环结构的分子。大环的构象有利于在与蛋白质结合时呈现出关键的药效团。此外，具有碱性氮的大环与CDK2活性位点入口处的酸性残基Asp86形成盐桥，这也解释了化合物20的高活性。作为一种高效口服的CDK2抑制剂，化合物20可以穿透血脑屏障，降解MCL-1和Myc癌蛋白。Myc蛋白的过表达是人HGG和弥漫性内生型桥脑胶质瘤(DIPG)的特征之一。2021年1月，完成了化合物20的Ib期临床试验(HHSN261200800001E)。此外，化合物20和替莫唑胺联合用于治疗复发性HGG患者显示出良好的耐受性和疗效。FDA和欧洲药品管理局(EMA)已批准化合物20作为孤儿药用于治疗胶质瘤。化合物20目前正在进行两项独立的I期临床试验，用于治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)和DIPG(NCT03904628, NCT03224104)。 CDK4/6抑制剂近年来，乳腺癌的发病率和死亡率持续上升。通过确定肿瘤的雌激素受体(ER)，黄体酮受体(PR)和HER2状态，乳腺癌可分为不同亚型。CDK4和CDK6是HR+/HER2-型乳腺癌发生和发展的重要驱动因素。CDK4/6是包括ER在内的多种促进生长的信号通路的常见下游靶标。在ER+乳腺癌中，雌激素信号传导导致ER-细胞周期蛋白D1-CDK4/6通路的活性增加，驱动细胞从G1期进入S期，最终导致不受控的细胞增殖。CDK4/6抑制剂可抑制CDK4/6与细胞周期蛋白D之间复合物的形成，阻断ATP结合，从而切断上游生长信号，阻止G1期向S期的过渡。目前由FDA批准的CDK抑制剂都是CDK4/6抑制剂：辉瑞的帕博西尼(PD-0332991, 21)，诺华的瑞博西尼(LEE011, 22)，礼来的阿贝西利(LY-2835219,23)和G1 Therapeutics的曲拉西利(G1T28,24)。CDK4和CDK6的ATP结合结构域表现出很高的结构相似性，这些结构域之间的差异仅在于Glu144(CDK4)和Gln149(CDK6)。这四种抑制剂都是ATP竞争性抑制剂，可以与激酶的ATP结合域结合。吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮衍生物25是一种CDK4/6抑制剂，优化其结构得到化合物26(PD0183812)。该化合物具有良好的CDK4/6活性，但其对CDK亚型的选择性未达到预期。对母核C-2处氨基取代的研究显示，2-氨基吡啶取代化合物的选择性优于苯胺基取代物。随后，将母核替换为喹唑啉，得到化合物27a，27b，吡啶环被苯环取代，并在C-4处引入甲基，得到高选择性化合物27c-f，但新化合物的活性仍然不高。在母核的C-3处引入乙酰基团得到27g-i，这些化合物表现出非常好的活性和选择性。进一步优化，在C-2侧链上引入哌嗪、高哌嗪、4-羟基哌啶和吗啉等不同含氮烷烃，得到化合物21，对耐药CDK4/6表现出抑制活性。21在多种肿瘤类型中表现出临床活性，包括套细胞淋巴瘤，乳腺癌和脂肪肉瘤。21与他莫昔芬联合用药对ER+/HER2-乳腺癌的治疗具有协同作用。此外，21与芳香酶抑制剂(阿那曲唑和来曲唑, NCT02942355, NCT05190094)或选择性ER降解剂(氟维司群, NCT02738866, NCT04318223)的联合用药已在II/III期临床试验中进行了评估，表现出一定的临床优势。图：帕博西尼(21)和SHR-6390(28)的设计策略、化学结构、结构修饰和CDK抑制活性用哌啶环取代哌嗪环得到了SHR-6390(28)。与21相比，口服化合物28消除了ER+和HER2+型乳腺癌对内分泌治疗的耐药性和HER2-靶向抗体的耐药性。此外，28与内分泌治疗相结合，对ER+乳腺癌表现出协同抗肿瘤活性。21和CDK6的共晶结构表明，嘧啶环与铰链区的氨基酸相互作用，并与Val101形成两个氢键。环戊基和疏水袋中的多种氨基酸残基形成疏水相互作用。4位甲基占据Phe80形成的狭长疏水腔。哌嗪环延伸到溶剂区域，并在ATP结合位点的溶剂暴露区域与氨基酸残基Asp102和lle19形成极性相互作用。CDK6的晶体结构表明，左侧的氨基嘧啶形成两个氢键，酰胺羰基形成一个氢键。环戊基在疏水口袋中形成疏水相互作用。哌嗪延伸到溶剂区形成盐桥。虽然23的结构发生了重大变化，但23与CDK6的共晶结构表明其关键结合特性与之前批准的CDK4/6抑制剂基本相同。氨基嘧啶仍然形成两个氢键，并且吡啶仍然存在。蛋白与21和22中的羰基形成的氢键丧失，但与咪唑形成新的氢键。化合物23中的异丙基可以模仿化合物21和22中的环戊基，产生疏水作用。对22的酰胺取代基进行环化，与吡咯并[2, 3-d]嘧啶母核形成三环，环戊烷取代基变为环己烷，得到化合物24，推测其结合模式与22相似。图：帕博西尼(21)，瑞博西尼(22)，阿贝西利(23)和CDK6的相互作用化合物22和23被批准为HR+/HER2-转移性乳腺癌的一线治疗药物，它们与非甾体芳香酶抑制剂(阿那曲唑和来曲唑)，他莫昔芬或戈舍瑞林等药物的联合用药正处于研究阶段。此外，它们作为单一疗法以及与化疗药物联合用药用于治疗其他肿瘤(包括黑色素瘤、晚期实体瘤、淋巴瘤和神经母细胞瘤)的临床研究也在进一步开展。化合物24是FDA批准的第一种“突破性疗法”，旨在改善接受化疗的癌症患者的预后。24可以在化疗前预防性地暂时阻断骨髓细胞的G1期，这将显著减少化疗药物对骨髓细胞的杀伤，从而保护骨髓细胞和免疫系统。贝达药业在化合物23的苯并咪唑母核中并入一个饱和环烷烃，得到候选化合物BPI-16350(29)，正在进行I期临床试验(NCT03791112)，用于治疗晚期实体瘤患者。此外，研究人员开发了GLR-2007(30)，用于治疗对标准临床疗法反应不佳的晚期复发性或难治性实体瘤，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和GBM。目前正在进行I/II期临床试验，用于治疗晚期实体瘤(NCT04444427)。该药物已被批准作为孤儿药用于恶性胶质瘤的治疗，并且通过了治疗胶质母细胞瘤的快速通道审核。对30进行进一步修饰，得到lerociclib(G1T38, 31)。化合物31与氟维司群联合用药的研究处于I/II期临床实验，用于治疗内分泌衰竭后HR+/HER2-局部进展性或转移性乳腺癌患者(NCT02983071)。ON-123300(32)是CDK4/6和AMPK相关蛋白激酶5(ARK5)的双重抑制剂，用于晚期癌症的潜在治疗。化合物32的I期临床试验已经启动，用于治疗复发性癌症或对至少一种先前治疗耐药(包括对批准的第二代CDK4/6抑制剂耐药的转移性HR+/HER2-乳腺癌)的晚期癌症患者(NCT04739293)。FLX-925(33)是一种新型的双重抑制剂，靶向FMS样酪氨酸激酶-3(FLT-3)和CDK4/6，处于早期临床研究中，用于治疗复发性或难治性AML。一项评估化合物33治疗复发或难治性AML患者的安全性、药代动力学、药效学的I期临床研究正在进一步开展中(NCT02335814)。图：化合物29-33的结构和CDK抑制活性此外，正处于临床试验中的化合物34-41的结构尚未公开。 CDK7抑制剂 CDK7同时参与转录和细胞周期的调节，在许多类型的癌症中过表达，还与侵袭性临床病理特征和预后不良相关。已进入临床试验的几种选择性CDK7抑制剂在许多临床前模型中显示出良好的抗癌效果，包括AML，前列腺癌，肝癌，胃癌，宫颈癌，胰腺癌，结直肠癌，神经母细胞瘤，NSCLC和SOX-2扩增的肺鳞状细胞癌。吡唑并嘧啶衍生物samuraciclib(ICEC0942，42)可逆地结合CDK7的ATP结合位点(IC50=40nM)，并在一系列癌症中表现出抗增殖活性，包括AML，小细胞肺癌(SCLC)和TNBC。吡唑并[1, 5-a]嘧啶母核与铰链区Leu83的主链之间存在两个氢键相互作用，哌啶环的氮原子与Asn132之间形成第三个氢键，前面的片段也与Asp145之间存在静电接触。化合物42良好的药代动力学特性使得该化合物成为有希望的临床候选药物。与他莫昔芬联合用药时，42完全阻断ER+异种移植瘤的生长，目前正在进行I/II期临床试验，用于治疗乳腺癌和前列腺癌(NCT03363893)。图：选择性CDK7抑制剂42-45的结构和CDK抑制活性由于在ATP结合口袋外存在半胱氨酸和赖氨酸残基，也开发了许多共价CDK7抑制剂。共价结合的CDK抑制剂通常活性和选择性更高，治疗效果更长久，严重的副作用也更少。THZ1(43)含有N-苯基嘧啶-2-胺母核，丙烯酰胺与附近的Cys312不可逆结合，芳香部分嵌入CDK7内部，这表明43的吲哚环旋转，使其指向而不是位于开放的核苷酸结合口袋深处。化合物43可以在体外和体内抑制许多类型的肿瘤，如骨肉瘤、食管鳞状细胞癌、成人T细胞白血病、MYCN扩增的神经母细胞瘤、黑色素瘤和SCLC，但43在体内的半衰期短(在小鼠血浆中为45分钟)，限制了临床开发。图：CAK-THZ1的结合模式(CAK：由CDK7、细胞周期蛋白H和MAT1组成的复合物) 由化合物43衍生的CDK7抑制剂SY-1365(44)，活性，选择性和代谢稳定性均有所改善。44的1, 3-环己烷二胺母核改善了形状互补性和疏水性，因此表现出比43更高的活性和选择性。化合物44通过增加酰胺连接子周围的空间位阻来限制弹头的构象，已进入I期临床试验，用于治疗卵巢癌和乳腺癌(NCT03134638)。然而，Syros医药最近宣布停止44的临床开发，优先推进一种新型选择性的非共价CDK7抑制剂SY-5609(45)。除氨基嘧啶铰链结合区外，(S)-3氨基哌啶环的碱性氮可与CDK7的ASP97形成盐桥，CDK7的ASP97是CDK家族中是保守的。用三氟甲基取代可提高活性，但略微降低选择性。因此，在吲哚环的C-6处引入氰基以向P环突出，得到的化合物选择性更高，这可能是利用了与其他CDK的P环的差异导致的。此外，为了改善药代动力学性质，由于其强氢键和高稳定性，引入了氧化膦部分。在化合物中引入偕二甲基可增加亲脂性，调节理化性质和渗透性，并提高口服生物利用度和选择性。结合模式表明哌啶6位可以为非保守的Val100提供更好的载体，因此C-6位引入偕二甲基，得到化合物45。化合物45与氟维司群的联合用药在卵巢癌，TNBC和ER+乳腺癌的临床前模型中显示出抗肿瘤活性。2020年初启动了一项化合物45治疗晚期实体瘤患者的I期试验(NCT04247126)。此外，XL-102(AUR-102, 46, 结构未公开)是Exelixis早期临床开发的口服共价CDK7抑制剂，用于治疗实体瘤，正在进行一项I期临床研究(NCT04726332)。 CDK8/19抑制剂 CDK8及其旁系同源CDK19(97%同源性)可调节RNA PolI I的活性，在一些癌症中观察到CDK8/CDK19过表达。最新研究表明，CDK8和CDK19也可能在细胞重编程中发挥作用。CDK8/CDK19的靶向抑制可以激活自然杀伤(NK)细胞的抗癌作用。SEL120-34A(47)是一种新型可口服的苯并咪唑三环类的CDK8/19抑制剂，在AML的原位异种移植模型中，化合物47抑制肿瘤生长，缓解脾肿大并促进部分骨髓恢复。2020年，该化合物被FDA授予孤儿药资格，用于治疗AML。此外，正在开展一项评估47在转移性或晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和疗效的I/II期研究(NCT05052255)，47用于治疗AML或高风险MDS患者的试验正处在Ib期阶段(NCT04021368)。BCD-115(48)也是一种CDK8/19抑制剂，已进入治疗ER+/HER2-局部进展性和转移性乳腺癌的I期临床试验(NCT03065010)。图：选择性CDK8/19抑制剂的结构和CDK抑制活性 CDK9抑制剂研究人员通过基于黄酮碱类泛-CDK抑制剂的修饰开发了一些选择性CDK9抑制剂，旨在提高选择性，降低胃肠道毒性和改善口服生物利用度。TP-1287(49)是化合物1的一种口服生物可利用的磷酸盐前药，可有效抑制CDK9。化合物49靶向并结合CDK9，这种结合降低了CDK9靶基因的表达，例如抗凋亡基因MCL-1，并在G1期诱导细胞周期停滞和CDK9过表达癌细胞中的细胞凋亡。一项多中心的I期剂量递增研究表明，49可导致磷酸化RNA PolI I水平的剂量依赖性降低，这与CDK9抑制的结果一致。化合物49给药后，在一名肉瘤患者中观察到局部响应，一名肾细胞癌(RCC)患者和两名膀胱癌患者的病情趋于稳定，基于这些可观的结果，49可作为单一疗法进行进一步的临床开发(NCT03604783)。图：选择性CDK9抑制剂49-51的设计策略 IIIM-290(50)是另一种新型可口服的选择性CDK9抑制剂。黄酮碱类化合物SAR的研究发现，在母核C-2位进行修饰，可以实现更高的选择性性和活性。化合物50是通过2, 6-二氯苯乙烯基取代C-2上的2-氯苯基得到的，这提高了其对CDK9的选择性，抑制活性也增加10倍。 C-2位苯乙烯环上卤素取代基的类型和位置与CDK9的选择性和抑制活性密切相关。氯取代比氟取代显示出更有效的活性。与对位取代相比，氯的邻位取代活性更高。结合模式表明，50占据了CDK9的ATP结合腔，色原酮母核，羟基哌啶和氯取代的苯乙烯是与CDK9的ATP结合位点结合的关键片段。化合物50在多个异种移植模型中显示出优异的药代动力学性质、口服生物利用度和有效的抗癌活性，在胰腺癌模型活性最好。目前已提交了50的IND申请，正在进行一项治疗局部进展性或转移性胰腺癌患者的I/II期临床试验(TENDER no.:12(318)/2021-P)。将三氟甲基引入化合物2苯环的对位，得到voruciclib(P1446A-05, 51)。51作为单一疗法或与KRAS抑制剂(索托拉西布和阿达格拉西布)联合用药已在KRAS突变的癌细胞系显示出初步活性。2014年，暂停了51治疗复发或难治性CLL患者的临床研究(NCT02117336)。目前51正处于另一项I期临床试验中，以评估其在复发或难治性B细胞恶性肿瘤和标准疗法治疗后的AML患者中的安全性和初步疗效(NCT03547115)。在药物设计中，砜基亚胺可以丰富结构多样性，提高代谢稳定性，优化理化性质以及引入氢键受体/供体。具有砜基亚胺基团的Atuveciclib(BAY-1143572,52)是第一个进入临床开发的口服选择性CDK9抑制剂。化合物52在小鼠和大鼠的多个异种移植瘤模型显示出单药治疗的良好疗效。已经完成了两项I期临床试验，评估52在晚期恶性肿瘤(NCT01938638)和晚期急性白血病(NCT02345382)患者中的安全性，耐受性，药代动力学和最大耐受剂量。将三嗪替换为吡啶，得到BAY-1251152(53)。与52相比，53表现出更好的活性(生化IC50=3nM, 细胞IC50=29nM)，一项针对晚期癌症患者的I期剂量递增研究表明，53表现出可控的安全性、靶标药效学活性和抗肿瘤活性(NCT02635672)。图：选择性CDK9抑制剂52-55的结构和活性 AZD4573(54)是一种高选择性(选择性>10倍)的CDK9抑制剂，可抑制MCL-1并诱导血液癌细胞凋亡。研究发现，末端苯环被杂环取代时，物理和化学性质得到改善，但活性丧失。将卤素引入吡啶环以补偿失去的活性，所得化合物54在活性和理化性质之间实现了总体平衡。54可导致MM，AML和非霍奇金淋巴瘤(NHL)异种移植瘤模型小鼠的肿瘤持续消退。正在进行一项治疗晚期血癌患者的I/II期临床试验(NCT04630756)。 KB-0742(55)是一种可口服的选择性CDK9抑制剂，对CDK9(IC50=6nM)的选择性超过50倍。在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)细胞模型中，55可以通过抑制CDK9活性来降低癌基因Myc的表达。该化合物具有较长的血浆半衰期，并表现出剂量依赖性的靶标抑制活性，在体内模型也表现出良好药效。正在进行一项I期临床试验，用于治疗复发或难治性实体瘤或NHL患者(NCT04718675)。 GFH009(56, 结构未公开)是有效的CDK9抑制剂，选择性达到100倍以上，正在进行一项I期临床试验，评估56在血液系统恶性肿瘤(AML，CLL，SLL和淋巴瘤)患者中的安全性和耐受性(NCT04588922)。选择性CDK抑制剂的设计 CDK选择性抑制剂的设计需要考虑一些关键的结构特征。开发CDK1的选择性抑制剂，需要考虑配体与LYS89之间的静电相互作用。对于CDK2抑制剂，与GLU81和LEU83的氢键相互作用是保持活性的关键。由PHE80、VAL64、HIS84和GLN85组成的疏水口袋的存在有利于疏水相互作用和π-π堆积。对于CDK4/6的选择性抑制剂，需要与THR99/10产生极性相互作用，并且与保守铰链残基HIS92和VAL101的氢键相互作用也是必需的。对于CDK9抑制剂的开发，与ASP167和CYS106的强氢键相互作用十分必要。CDK9结合位点中的一些非保守区域，包括疏水区域和溶剂暴露区域，为设计选择性CDK9抑制剂提供可能。靶向CDK12的铰链区域，DFG基序和C端延伸区域是发现高活性和选择性CDK12抑制剂的可行方法。总结泛CDK抑制剂存在治疗窗窄的明显不足，选择性CDK抑制剂通过靶向特定的CDK亚型，安全性更高。但是由于不同CDK亚型的ATP结合口袋非常保守，因此发现ATP竞争性和高选择性CDK抑制剂面临重大挑战。选择性CDK抑制剂的发展依托于母核骨架和结构特征上的创新。目前，已经有四种CDK4/6抑制剂获批，其他的许多CDK抑制剂也处于临床研究阶段，具有巨大的应用潜力，期望未来在选择性CDK抑制剂的开发中取得更大的突破。参考文献 [1]Zhenfeng Shi, Lei Tian, Taotao Qiang, et al. From Structure Modification to Drug Launch: A Systematic Review of the Ongoing Development of Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors for Multiple Cancer Therapy. J. Med. Chem. 2022, 65, 9, 6390-6418. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期临床2期临床终止

2024-07-04

·药渡

2024中国药企研发管线和销售额排名

来源：药渡撰文：天际微步编辑：哦呼数据表明，近年来全球的生物医药产业格局发生较大变化，中国正在快速崛起，从过去药物的跟随式和仿制式产品研发，已经逐渐成为具有创新药物研发实力的国家，在临床试验数量、创新药物数量等很多方面仅次于美国这一创新药强国。根据艾昆纬人类数据科学研究所的数据，在过去十年间，来自中国本土公司的临床试验启动数量占比从十年前的3%上升至2023年的28%，仅次于美国的34%。而在这背后有一批领先性的药企或者机构正在带领着中国生物医药产业实现快速超越。因此，本文盘点一下截至目前（2024年6月底）中国药物研发管线数量排名TOP10的企业/机构，来看看最具药物产品研究开发能力的企业；同时也从市场端盘点一下药物销售额排名领先的企业，展示最具市场销售能力和市场价值的“药企一哥”。这些排名前列的机构和药企将是医药行业的风向标，可重点关注其最新动态了解行业方向。 01 中国药物研发管线数量排名据公开数据整理，从药物发现到批准上市的各个阶段，中国科学院拥有的药物管线数量排名第一，共计336个。其中，批准上市的药物仅5个，多数药物处于临床前（254个）。中国科学院作为科研机构，大部分药物是旗下各个研究所与药企合作开发，比如中国科学院上海药物研究所与上海绿谷制药合作，开发的针对非小细胞肺癌的谷美替尼已在2023年获批上市。中国医药集团排名第二，拥有从药物发现到上市阶段的药物管线数282个，虽然排名第二，但中国医药获批的上市药物数量是最多的，达到185个，还有6个正在申请上市。从适应症看，明显专注在感染类药物（191）研发，其次是神经系统药物（34个）。江苏恒瑞医药排名第三，药物管线数量总计281个，其中获批上市42个。上市产品数不及中国医药集团，但在研管线远超后者，未来潜力巨大。适应症上集中在肿瘤药物（166个），其次是内分泌与代谢疾病药物（67个）。作为最早转型做创新药的企业之一，恒瑞医药这些年一直在大力投入研发，拓展管线，研发管线数量也能在全球药企排行榜中入列。其次是上海复星高科技集团有限公司（复星医药母公司）162个在研管线，排名第四，专注在肿瘤药物（73）、感染药物（37）、血液及淋巴系统药物（30）；中国生物制药150个在研管线，排名第五，主要是肿瘤药物（81）、免疫系统药物（37）；中国药科大学148个管线，排名第六，主要是肿瘤药物（90）……后几名的管线总数都低于200个。从排行榜看，中科院为首的科研机构以及中国医药集团、恒瑞医药、上海复星等龙头仍然引领着国内的创新药发展格局。仅从企业排行来看，中国医药集团、上海恒瑞医药和上海复星医药的药物管线数量位居全国TOP3。图1. 中国药物管线数量排名TOP10（来源：药渡，数据截至2024年6月25日） 02 中国药物销售收入表现排名根据最近美国Pharm Exec杂志发布的2024年全球制药50强企业排名，从2023年的处方药销售额看，有4家中国药企入选了全球TOP50之列。其中，云南白药以5519百万美元的销售额排名全球33位、中国的第一位TOP1。紧随其后的是中国生物制药，2023年药物销售额4433百万美元，排名全球38位，其安罗替尼、甘草酸二铵肠溶胶囊（天晴甘平）是最畅销的品种，与此同时从前述药物管线数量分析看，中国生物制药也在布局众多在研管线，研发能力较强。排名第三的是上海医药，药物收入4226百万美元，排名全球42位，其畅销药物包括丹参酮、参麦注射液与硫酸羟氯喹片。而拥有众多药物研发管线的恒瑞医药以3232百万美元的收入排名全球48位，中国的第四位，畅销药物包括卡瑞利珠单抗、吡咯替尼等。值得注意的是，云南白药的研发管线数量并不多，并未进入前十之列，之所以有如此高的销售额收入，或是因为作为一家百年老字号，其过往所研发的多款主打产品仍然畅销。表1.处方药销售额排名领先的中国药企(来源：公开资料整理) 03 总结综合药物管线数和销售数据分析来看，有较强药物研发实力的企业并不一定就会有更佳的销售表现，同样销售收入较佳的药企不一定具有更强研发能力。但根据前述分析，中国生物制药、恒瑞医药2家企业明显能兼具产品研发实力和市场销售能力，不仅管线布局数量领先，销售表现也良好，发展前景明显。参考资料： https://m.baidu.com/bh/m/detail/ar_9353568094846285647。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 FDA 2024上半年批准抗肿瘤新药不及格也发毕业证？罕见病DMD基因疗法怎么批 “减肥神药”致意外怀孕？GLP-1有望治疗多囊卵巢综合征点击下方关注，聚焦医药创新一手资讯

上市批准申请上市

100 项与甘草酸二铵相关的药物交易

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