A Phase 2 Study of Tovorafenib in Pediatric and Young Adult Patients Newly Diagnosed With High-Grade Glioma (HGG), Including Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG), Which Harbor Alterations in the Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) Pathway

The goal of this study is to determine the efficacy of the study drugs tovorafenib to treat pediatric and young adult patients newly diagnosed with a high-grade glioma (HGG), including DIPG, that have genetic changes in pathways (MAPK) that this drug targets.
The main question the study aims to answer is whether tovorafenib can prolong the life of patients diagnosed with HGG, including DIPG.

开始日期2026-11-01

申办/合作机构

Nationwide Children's Hospital

[+1]

CTIS2024-516896-34-00

/ Recruiting临床1/2期IIT

Phase I/II combination umbrella trial in progressive/relapsed/refractory pediatric low-grade glioma (pLGG) (EPILOGUE)

开始日期2026-06-17

申办/合作机构

Universitätsklinikum Heidelberg

NCT06965114

/ Recruiting临床1/2期IIT

A Phase 1 Study of Combination Tovorafenib (DAY101) and Rituximab Treatment in Relapsed or Refractory Classical Hairy Cell Leukemia and Phase 2 Randomized Study Comparing Tovorafenib (DAY101) and Rituximab With Cladribine and Rituximab for Front-Line Treatment of Classical Hairy Cell Leukemia

This phase I/II trial tests the safety, side effects, and effectiveness of tovorafenib in combination with rituximab in patients with classical hairy cell leukemia (cHCL) that has come back after a period of improvement (recurrent) or that has not responded to previous treatment (refractory) and compares the effect of tovorafenib and rituximab to current standard treatment of cladribine and rituximab in cHCL patients that have not yet received treatment. Tovorafenib blocks certain proteins made by the mutated BRAF gene, which may help keep cancer cells from growing. It is a type of kinase inhibitor. Rituximab is a monoclonal antibody. It binds to a protein called CD20, which is found on B cells (a type of white blood cell) and some types of cancer cells. This may help the immune system kill cancer cells. Cladribine damages the cell's deoxyribonucleic acid and may kill cancer cells. It is a type of antimetabolite. Giving tovorafenib in combination with rituximab may be safe and tolerable and more effective than cladribine with rituximab in treating patients with untreated, recurrent or refractory cHCL.

开始日期2026-05-29

申办/合作机构

National Cancer Institute

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项与 Tovorafenib 相关的文献（医药）

2026-12-31·CNS oncology

Practical management of BRAF inhibitors in glioma: toxicity and resistance

Review

作者: Ayanlaja, Abiola A. ; Bazer, Danielle ; Schreck, Karisa C.

BRAF inhibitors have advanced treatment for patients with BRAF-altered high and low-grade glioma (HGG and LGG, respectively). Clinically-available therapies are effective but require selection by mutation type and careful, proactive toxicity management to maximize patient quality of life and treatment duration. While pediatric LGG patients often experience durable responses, adults with LGG and patients with HGG frequently develop treatment resistance and disease progression while on treatment. Strategies to prevent or overcome resistant disease are under active preclinical and clinical investigation. This review serves as a primer to BRAF-altered therapy in glioma, outlines best practices for using available BRAF inhibitors, and highlights emerging therapeutic approaches aimed at improving outcomes in resistant disease. It serves as a forward-looking, practical guide for clinicians treating patients with BRAF-altered glioma.Article highlightsBRAF inhibitors are effective in both pediatric and adult low- and high-grade gliomas (LGG and HGG), but treatment should be tailored to the specific BRAF alteration (Table 1).Dabrafenib combined with trametinib is FDA-approved for BRAF V600E-mutant gliomas, while tovorafenib is approved for pediatric LGGs harboring BRAF V600 mutations or BRAF fusions.Proactive management, including anticipatory guidance and dose reduction for some patients, is essential to mitigate toxicity and avoid treatment interruptions.Tumor progression can occur during treatment interruptions or drug cessation; however, some patients may respond to BRAF inhibitor rechallenge.Emerging strategies focus on combination with other therapies including radiation, autophagy inhibitors, additional targeted agents, and others to overcome acquired resistance.Next-generation BRAF inhibitors-including paradox breakers, dimer disruptors, and protein degraders-are under clinical investigation (Table 2).

2026-07-01·JOURNAL OF NEURO-ONCOLOGY

Incidence and predictors of hemorrhage in pediatric low-grade glioma

Article

作者: Clymer, Jessica ; Harter, David H ; Grin, Eric A ; Frome, Spencer ; Segal, Devorah ; Dastagirzada, Yosef ; Turner, Joseph ; Hidalgo, Eveline Teresa ; Gardner, Sharon

PURPOSE:

Pediatric low-grade gliomas (pLGGs) typically have excellent long-term outcomes; intratumoral hemorrhage is a rare, potentially dangerous complication. Hemorrhage risk in the context of molecular alterations and targeted therapies remains poorly characterized. We analyzed the incidence, timing, and independent risk factors for hemorrhage in a large contemporary pLGG cohort.

METHODS:

We conducted a retrospective cohort study of 236 children with pLGG treated at a single center (2011-2025). Clinical, radiographic, and molecular variables were abstracted. The primary endpoint was spontaneous tumoral hemorrhage. Time-to-event analyses utilized Kaplan-Meier methods and Cox proportional hazards modeling; penalized regression mitigated overfitting given the event rarity.

RESULTS:

Twelve patients (5.1%) experienced hemorrhage over 2,234 person-years (incidence: 0.54/100 person-years). Hemorrhage typically occurred years after initial tumor diagnosis (median 6.4 years). The presence of a KIAA1549::BRAF fusion in the tumor had the strongest association with hemorrhage, persisting across multivariable models (approximately sixfold increased risk), although estimates were limited by low event number. MAPK inhibitor exposure (specifically binimetinib and tovorafenib) was associated with hemorrhage in univariate analysis but partially confounded by fusion status. CSF diversion independently increased risk at brainstem, optic pathway, and hypothalamic locations. No hemorrhages occurred among patients with underlying genetic syndromes, including neurofibromatosis type 1 and tuberous sclerosis.

CONCLUSION:

Hemorrhage in pLGG is an infrequent late complication associated with tumor biology. KIAA1549::BRAF fusion may identify a higher-risk subgroup, with MAPK inhibitor exposure and CSF diversion further modifying risk. These findings support biology-informed surveillance and personalized management strategies for at-risk children.

2026-07-01·JOURNAL OF NEURO-ONCOLOGY

Intratumoral and intracranial hemorrhage associated with MAPK-pathway targeted therapy: a systematic review and mechanistic synthesis

Review

作者: Calderon, Alejandra ; Abdelbaki, Mohamed S ; Damodharan, Sudarshawn

Abstract:

Purpose:

MAPK-pathway inhibitors including BRAF, MEK, and type II RAF inhibitors are now integral to treatment of pediatric low-grade glioma (pLGG), BRAF V600–mutant glioma, NF1-associated tumors, and melanoma brain metastases. Intratumoral and intracranial hemorrhage has emerged as a clinically relevant safety signal, but drug-specific incidence estimates, phenotypic definitions, and contributing mechanisms remain incompletely characterized. We systematically reviewed the evidence and synthesized contributing mechanisms.

Methods:

We performed a systematic review of PubMed/MEDLINE and Embase from database inception through May 2026, supplemented by FDA prescribing information, to identify studies reporting intratumoral or intracranial hemorrhage with MAPK-pathway targeted agents across tumor types. Results were synthesized narratively given heterogeneity in reporting definitions and study designs.

Results:

CNS hemorrhage signals were identified across agents. Dabrafenib-based regimens in melanoma brain metastases produced ICH rates of 6% (BREAK-MB monotherapy) and a fatal hemorrhage in 0.8% (COMBI-MB combination). In the phase 2 FIREFLY-1 trial of tovorafenib in BRAF-altered pLGG ( n = 137), any-site hemorrhage of any grade occurred in 42% of patients with grade 3–4 hemorrhage in 7 patients (5%) and, separately, one fatal grade 5 intratumoral hemorrhage; in the overlapping pooled FDA-label safety population ( N = 140), intratumoral hemorrhage specifically was reported in 9%. Combining BRAF inhibitors with stereotactic radiosurgery was associated with 3-fold higher odds of ICH versus radiosurgery alone (OR 3.16; 95% CI 1.43–6.96).

Conclusion:

MAPK-pathway inhibitors are associated with a consistent but heterogeneous CNS hemorrhage signal. Reported incidence varies by agent, population, and hemorrhage ascertainment method (active imaging-based surveillance versus clinical reporting), from < 1% symptomatic ICH with dabrafenib in adult melanoma to 9% intratumoral hemorrhage in the pooled pediatric tovorafenib safety population. Standardized definitions, CNS-specific CTCAE capture, and prospective imaging surveillance are needed to define true incidence and risk as MAPK-directed therapy expands in neuro-oncology.

Registration:

This systematic review was not prospectively registered in PROSPERO.

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项与 Tovorafenib 相关的新闻（医药）

2026-09-01

·NeuroLab Precision

Nat Rev Clin Oncol 2026 | 破局胶质母细胞瘤：精准靶向治疗的全景图谱与未来范式

本次分享的综述于2026年8月发表在Nature Reviews Clinical Oncology（Q1/1区，IF 94.6），题目为 “Exploring the landscape of targetable alterations in patients with glioblastomas”，由美国哈佛大学医学院 Mass General Brigham 癌症中心 Patrick Y. Wen 教授以及丹娜-法伯癌症研究所 Elisa Aquilanti 等多国顶尖脑肿瘤专家团队联合领衔。本综述系统梳理了胶质母细胞瘤（GBM）可靶向改变的整体图景及临床转化瓶颈，指出尽管针对 IDH 和 BRAF 改变的靶向药已在低级别胶质瘤中取得突破，但 GBM 靶向治疗仍深受显著的瘤内异质性、通路冗余、细胞可塑性及血脑屏障（BBB）递送受限等核心屏障的制约。文章全面总结了跨越 RTK、下游信号通路、细胞周期失调、合成致死靶点、DNA 损伤修复、表观遗传及癌症神经科学（神经-肿瘤突触网络）等重大靶向类别的最新进展，并特别强调了染色体外 DNA（ecDNA）动态演变与肿瘤极速耐药的密切关系。针对未来破局之道，综述提出了利用聚焦超声（FUS）与对流增强递送（CED）突破 BBB，结合抗体偶联药物（ADC）与诊疗一体化（Theranostics）等新型疗法；同时呼吁全面推行外科“窗口期”临床试验（PK/PD 驱动验证）以及篮子、伞式与适应性平台试验（如 GBM AGILE），并融合液体活检与纳米孔术中快速诊断技术。该综述首次从分子机制、耐药演进、新型疗法到创新临床试验范式进行了全景式深度整合，为从“单基因驱动”迈向“基于通路/功能的精准联合治疗”指明了未来的战略方向。第一部分引言（Introduction）这段引言核心探讨了胶质母细胞瘤在靶向治疗领域面临的困境、对比低级别胶质瘤取得的突破，以及本篇综述的研究目的。现状与困境病症特点：胶质母细胞瘤是最常见且最致命的原发性恶性脑肿瘤。开发停滞：尽管分子特征研究取得了长足进步，且开展了大量靶向疗法试验，但开发出更有效疗法的进展依然非常有限。对比突破（低级别与特定类型胶质瘤）与其他胶质瘤相比，靶向分子变异在低级别胶质瘤中取得了重大突破，多款药物已获批上市： Vorasidenib：用于 IDH 突变型 2 级胶质瘤 Dabrafenib + Trametinib：用于 BRAF V600E 突变型疾病 Tovorafenib：用于 BRAF 基因改变的儿童低级别胶质瘤 Dordaviprone：用于 H3K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤（获得加速批准）瓶颈与挑战（胶质母细胞瘤为何难以攻克？）胶质母细胞瘤靶向治疗进展缓慢，主要受以下多重因素影响：驱动变异更复杂：相比低级别胶质瘤，其驱动基因改变更加繁杂，且缺乏高响应度的靶点。信号通路冗余：细胞内信号通路存在代偿机制，单一阻断容易被绕过。异质性与可塑性：肿瘤内部细胞差异大，且具有极强的表型转变能力。血脑屏障（BBB）：血脑屏障的存在限制了许多靶向药物在脑部的有效浓度。曙光与本综述的定位局部响应：尽管困难重重，仍有少数胶质母细胞瘤亚群患者对特定靶向治疗展现出了疗效。指南依据：欧洲神经肿瘤学会（EANO）在 2023 年发布并于 2025 年更新的指南中，明确了分子检测在选择胶质瘤靶向疗法中的作用。综述目的：在现有指南的基础上，重点探讨最具有潜力的可靶向变异，并深入分析提升现有疗法疗效、开发下一代高效分子靶向疗法的核心策略。第二部分：分子靶点概述（Overview of Molecular Targets）梳理本部分详细盘点了胶质母细胞瘤中主要的可靶向分子变异、现有临床试验的成败原因，以及最新的开发方向。文章引入了ESCAT分级体系（欧洲临床肿瘤学会分子靶点临床可行性量表），将靶点从 I 级（可直接用于临床决策）到 X 级（缺乏可行性证据）进行分级。目前除BRAF V600E (ESCAT IB)以及潜在的NTRK/FGFR 融合 (ESCAT IIB) 外，绝大多数靶点仍处于临床前或初级临床阶段。 Fig. 1 | 胶质母细胞瘤复发性基因改变全景 GBM 的基因组改变高度复杂且呈网络化分布，其中受体酪氨酸激酶（RTK，最常见为 EGFR、PDGFRA 和 FGFR）激活下游的 MAPK 与 PI3K–AKT 级联通路（罕见变异包括 ALK、ROS1、MET、RET 和 NTRK），配合BRAF、PI3K的激活突变及PTEN缺失，共同驱动癌基因信号转导；细胞周期失调则主要由CDKN2A的频繁缺失、CDK4/CDK6或 Cyclin D 的扩增以及RB1的功能缺失驱动；p53 通路改变常通过 MDM2 介导的抑制或TP53突变破坏细胞凋亡与 DNA 损伤修复（DDR）；MTAP基因共缺失会导致 5'-MTA 产物积聚并诱导肿瘤产生对 PRMT5 的依赖，同时缺氧诱导因子（HIF）信号上调 VEGF 促进肿瘤血管生成；面对放疗和替莫唑胺（TMZ）诱导的 DNA 双链断裂（DSB），肿瘤可通过同源重组（HR）或非同源末端连接（NHEJ）进行修复；而维持端粒稳定性则主要依赖TERT 启动子突变。一、受体酪氨酸激酶（RTK）类靶点 EGFR (ESCAT IIIa) 病理特征：高达57%的胶质母细胞瘤存在EGFR改变（多为胞外区突变及基因扩增），其中11%存在EGFRvIII特异性突变。治疗困境：传统小分子TKI及ADC药物（如Depatuxizumab mafodotin）在临床试验中均告失败。失败原因：血脑屏障（BBB）穿透力差、肿瘤内部存在极高的异质性（亚克隆特性），以及外染色体DNA（ecDNA）中EGFR表达的动态变化导致耐药。最新方向：开发具有高脑穿透力且兼顾野生型与突变型的全新抑制剂（如Silevertinib、ERAS-801）；脑室给药的EGFRvIII CAR-T疗法展现出令人鼓舞的初步结果。 VEGF 信号通路与抗血管生成 (ESCAT IIIa) 贝伐珠单抗（Bevacizumab，抗VEGF单抗）在复发患者中获FDA批准，主要体现在无进展生存期（PFS）改善、症状缓解及减少激素使用，但在初诊患者的总体生存期（OS）上未能获益。多靶点TKI（如 Cediranib、Sorafenib、Pazopanib）均宣告失败；Regorafenib（瑞戈非尼）在早期REGOMA试验中展现希望，但在三期GBM AGILE平台试验中未能在OS上胜出。病理特征：胶质母细胞瘤血管生成水平极高，主要由肿瘤缺氧及多种基因改变（如EGFR激活、PTEN缺失）驱动的VEGF分泌所致。治疗困境：最新方向：联合疗法。多靶点TKI安罗替尼（Anlotinib，靶向VEGFR/FGFR/PDGFR）联合替莫唑胺（TMZ）在复发患者中展现出潜力，目前正在一线治疗中进行评估。 FGFR 融合 (ESCAT IIB) 病理特征：FGFR1/3与TACC1/3发生的融合在胶质母细胞瘤中约占4%。该融合属于干线改变（Truncal event），在肿瘤复发时仍会保留。治疗进展：在早期泛靶点或特定抑制剂（如 Pemigatinib、Erdafitinib、Infigratinib）试验中观察到了长达1年以上的持久缓解，但整体客观缓解率（ORR）仍然较低（如Pemigatinib仅为8%）。目前针对FGFR-TACC融合复发患者的Erdafitinib II期试验正在招募中。罕见 RTK 改变 (ESCAT IIIA/IIB) NTRK / RET 融合：可直接使用跨瘤种批准的 NTRK 抑制剂（Larotrectinib、Entrectinib、Repotrectinib）或 RET 抑制剂。 MET 改变：MET 扩增占2-4%。MET抑制剂 Vebrelitinib（韦布利替尼）正在针对 PTPRZ1-MET 融合的异枸橼酸脱氢酶（IDH）突变高级别星形细胞瘤进行 II/III 期临床评估。改变类型：ALK、ROS1、MET、RET、NTRK 等改变发生率很低（小于2%），多见于儿童胶质瘤。用药策略：二、细胞内信号通路靶点 MAPK 信号通路 (BRAF V600E: ESCAT IB) 临床突破：BRAF V600E 突变虽然仅占约2%，但靶向该通路获得了巨大成功。Dabrafenib（达拉非尼）联合 Trametinib（曲美替尼）在 ROAR 试验中针对高级别胶质瘤取得了33%的ORR及持久缓解，于2022年6月获得FDA加速批准，用于所有 BRAF V600E 突变的难治性实体瘤。为何能成功？：BRAF V600E 多为肿瘤发生的干线驱动突变，肿瘤对其依赖度高；而EGFR突变等多为亚克隆改变。最新方向：开发不激活野生型BRAF的新型RAF抑制剂（如 Plixorafenib，毒性更低）以及高脑穿透力的 BRAF V600 靶向降解剂（PROTAC）。 PI3K–mTOR 信号通路 (ESCAT IIIa) 病理特征：约15%存在 PIK3CA/PIK3R1 突变，40%存在 PTEN 双等位基因失活。治疗困境：第一代 mTORC1 抑制剂（如西罗莫司、西罗莫司酯）失败，原因是未能抑制 mTORC2 导致反馈性通路激活；泛 PI3K 抑制剂（Sonolisib、Buparlisib）以及双重抑制剂 Paxalisib 均未能取得显著临床疗效。失败机制：血脑屏障穿透不足、对 p110β 亚型抑制不够，以及最新的小鼠模型研究发现的胰岛素反馈机制（Insulin feedback）。最新方向：同时靶向 mTORC1 和 mTORC2 的新型抑制剂（如 Sapanisertib）。细胞周期调节蛋白 (ESCAT IIIa) 病理特征：高达80%的患者存在 Cyclin D1-CDK4/6-RB 通路异常（如 CDKN2A/B 缺失占61%，CDK4 扩增占14%）。治疗困境：虽然 CDK4/6 抑制剂（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）入脑性较好，但在临床试验中均未取得生存获益。耐药机制：阻断 CDK4/6 会诱导 mTOR、MET 以及 TRKA-B 等通路的反弹激活（Rebound activation）。最新方向：开发入脑性更强的新型抑制剂（如 Crozbaciclib）及尝试联合阻断疗法。三、合成致死漏洞（Synthetic-Lethal Vulnerabilities） MTAP 缺失 (ESCAT IIIa) 作用机制：MTAP 基因邻近 CDKN2A，在胶质母细胞瘤中频繁发生缺失。MTAP 缺失会导致细胞内 MTA 累积，进而部分抑制 PRMT5，从而使肿瘤细胞对PRMT5 抑制剂产生极高敏感性（合成致死）。最新方向：针对 MTAP 缺失的复发胶质母细胞瘤，多项 PRMT5 抑制剂的临床试验正在展开。四、基因组完整性与 DNA 损伤修复（DDR） Fig. 2 | DNA 损伤修复（DDR）通路中的可靶向节点在胶质母细胞瘤的辅助治疗中，放疗（RT）主要诱导 DNA 双链断裂（DSB），激活 ATM 与 DNA-PK 协调 DNA 修复并诱导细胞周期阻滞与凋亡；而替莫唑胺（TMZ）则主要诱导 DNA 单链断裂（SSB），主要激活 ATR、CHK1 及 WEE1 通路来实施细胞周期阻滞并促进 DNA 修复。目前，这些关键 DDR 通路的节点均已开发出可靶向的临床药物，主要包括针对 ATM 的抑制剂（如 AZD1390）、针对 DNA-PK 的抑制剂（如 CC-115、nedisertib）、针对 ATR 的抑制剂（如 BAY1895344）、针对 WEE1 的抑制剂（如 adavosertib、zedoresertib）以及针对 PARP 的抑制剂（如奥拉帕利 olaparib、尼拉帕利 niraparib、帕米帕利 pamiparib 和维利帕利 veliparib）。该类药物通常与放射治疗（RT）及替莫唑胺（TMZ）联合使用，以阻断肿瘤细胞对治疗造成的 DNA 损伤进行修复。 ATM 抑制剂 (ESCAT IIIa)：ATM 是调控 DNA 双链断裂修复的核心激酶。口服高脑穿透性 ATM 抑制剂AZD1390 在 I 期临床中展现出良好的安全性与放疗增敏作用，目前已进入 GBM AGILE II/III 期试验。 DNA-PK 抑制剂 (ESCAT IV)：调控非同源末端重组修复。多靶点抑制剂 CC-115 因毒性过大失败；专一性抑制剂 Peposertinib 目前处于 I 期临床。 ATR / WEE1 抑制剂 (ESCAT IV / IIIa)：ATR 抑制剂 Elimusertib 展现出良好入脑性；WEE1 抑制剂 Adavosertib 因毒性过大终止，目前新型抑制剂 Zedosertib 正在进行 I/II 期试验。 PARP 抑制剂 (ESCAT IIIa)：虽然胶质母细胞瘤中 BRCA1/2 突变极少（小于5%），但 PARP 抑制剂具备强大的放化疗增敏效果。奥拉帕利（Olaparib）、维利帕利（Veliparib）、帕米帕利（Pamiparib）等多项试验已完成。 Niraparib（尼拉帕利）是目前入脑性最好的 PARP 抑制剂，正在针对 MGMT 未甲基化的初诊患者进行 III 期 Gliofocus 临床试验。新一代选择性 PARP1 抑制剂（如 Palacaparib）可避免抑制 PARP2 带来的血液学毒性。五、其他基因变异与表观遗传靶点高肿瘤突变负荷（TMB-H）与 MMR/POLE 缺陷原发性 TMB-H（约占2%）多由错配修复（MMR）蛋白缺失或 POLE/POLD1 突变引起（在40岁以下青年患者中占比可达12%），此类患者对免疫检查点抑制剂响应良好。继发性 TMB-H（通常在替莫唑胺治疗后复发时出现）虽然也能跨瘤种使用免疫检查点抑制剂，但临床疗效极其有限。 TERT 启动子突变 (ESCAT IV) 高达80%的胶质母细胞瘤存在 TERT 启动子克隆性突变。现有的端粒酶抑制剂（如 Imetelstat）在实体瘤中疗效不佳。最新开发方向包括靶向 GABP 转录因子的药物及 TERT DNA 疫苗。 MDM2 (ESCAT IV) MDM2 是 p53 的主要负调节因子。大多数胶质母细胞瘤保留野生型 p53。MDM2 抑制剂 Navtemadlin 在窗口期试验中虽能恢复 p53 功能，但无进展生存期极短（仅3.1个月），需进一步探索耐药机制及联合治疗方案。表观遗传靶点（HDAC 抑制剂） Vorinostat、Panobinostat 等组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂作为放疗增敏剂在临床试验中均告失败。但最新前沿研究发现，HDAC 抑制剂能激活肿瘤内的转座元件并增强抗原递呈，有望与免疫疗法形成联合。六、肿瘤神经科学靶点（Cancer Neuroscience Targets, ESCAT IV） Fig. 3 | 胶质母细胞瘤中的癌症神经科学（Cancer Neuroscience）治疗靶点神经元与 GBM 细胞之间存在复杂的突触及旁分泌功能交互：神经元的电生理活动会促进 ADAM10 介导的 Neuroligin 3（NLGN3）切割与释放，释放的 NLGN3 作为促分裂原激活肿瘤细胞内的癌基因信号通路；同时，神经元释放的谷氨酸会激活 GBM 细胞表面表达的 AMPA 受体（AMPAR）与 NMDA 受体（NMDAR），直接引发促瘤信号转导；此外，胶质母细胞瘤细胞之间还能通过含有 Connexin 43（CX43）缝隙连接的肿瘤微管（Tumour microtubes）以及隧道纳米管互相串联，形成高度连接的肿瘤细胞网络，从而促进肿瘤侵袭并抵御治疗。这是近年来脑肿瘤研究的核心突破领域。神经系统能直接驱动肿瘤生长与浸润，而肿瘤细胞也会反过来增强神经元兴奋性，形成正反馈循环。作用机制：突出连接与化学信号：肿瘤细胞与神经元之间可形成真正的突触连接；神经元活动会释放 NLGN3（由 ADAM10 酶剪切），激活肿瘤内的 PI3K 通路。肿瘤细胞网络：胶质母细胞瘤细胞可通过“微管/纳米管”互相连接，形成由 CX43 缝隙连接组成的细胞网络。网络内的起搏细胞（Pacemaker cells）触发钙离子波（Calcium waves），导致肿瘤对放化疗产生强耐药性。治疗手段与临床探索：抑制神经元过度兴奋/谷氨酸信号：评估抗癫痫药 Perampanel（AMPA受体阻断剂）、Gabapentin/Sulfasalazine/Memantine 联合方案（GLUGLIO试验）、Troriluzole 以及 NMDA 受体拮抗剂。阻断 NLGN3 释放：使用金属性蛋白酶 ADAM10 抑制剂。打碎肿瘤微管网络：使用Meclofenamate（美洛芬酸，CX43抑制剂）阻断缝隙连接（MecMeth 试验）；使用Senicapoc（钾通道拮抗剂）抑制起搏细胞的钙振荡。第三部分：基于信号通路的胶质母细胞瘤分型（Pathway-based Glioblastoma Classification）梳理本部分介绍了胶质母细胞瘤（GBM）分类学从“细胞身份”向“生物学通路”的演进。通过从单细胞和转录组数据中提取核心生物学特征，科学家建立了一套全新的功能性分型系统，并针对各分型找到了特异性的药物靶点与主调控激酶（Master Kinases）。一、分型系统的演进与建构传统与新方法的对比：传统分型：早期基于基因表达谱（如经典的 TCGA 分型：前神经型 Proneural、经典型 Classical、间充质型 Mesenchymal），试图重建细胞身份，但易受组织样本异质性影响。通路分型：基于生物学通路之间的相关性来降低表达差异，能够从单细胞或大块肿瘤（Bulk tumours）中提取出肿瘤内在的核心生物学状态。 scBiPad 分析框架：整合单细胞生物学通路解卷积（scBiPad）计算框架，首先在单细胞 RNA 测序数据中识别出内在的肿瘤细胞状态，随后推广应用于大块肿瘤表达谱，以预测患者的生存预后。该方法在多个独立的患者队列以及不同的组织处理、基因检测技术中得到了高度一致的验证。二、四大核心功能亚型基于通路的分型方法收敛为两大轴线、四大亚型：神经发育轴（Neurodevelopmental Axis）增殖/祖细胞型（PPR, Proliferative–Progenitor）神经元型（NEU, Neuronal）特征：微环境富含神经胶质细胞；主要对应传统 TCGA 中的前神经型（Proneural）。代谢轴（Metabolic Axis）线粒体型（MTC, Mitochondrial）糖解/多重代谢型（GPM, Glycolytic–Plurimetabolic）特征：微环境富含免疫细胞浸润；GPM 亚型与传统的间充质型（Mesenchymal）高度相似；而 MTC 亚型则是独立且正交（Orthogonally）分布于所有传统 TCGA 分型中。三、亚型特异性弱点与主激酶（Master Kinases）挖掘这种功能分型揭示了各亚型独特的可靶向治疗漏洞： MTC 亚型（线粒体型）的治疗突破：脆弱点：高度依赖氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation, OXPHOS）进行供能。针对性疗法：对氧化磷酸化抑制剂（如二甲双胍 Metformin）高度敏感。临床试验：临床试验 (NCT04945148) 正在探索二甲双胍联合标准放化疗的疗效。入组前必须通过基因表达谱筛选出高表达氧化磷酸化基因的MTC 亚型患者。其他亚型的 SPHINKS 算法破解： GPM 亚型的主激酶：PKCδ PPR 亚型的主激酶：DNA-PK NEU 亚型的主激酶：BRAF（特别是在肿瘤复发过程中的“神经元样进化/伪装”阶段尤为活跃）其他亚型（PPR、NEU、GPM）存在生物学程序冗余，直接找单一靶点极为困难。 SPHINKS 算法：利用基于网络的算法构建 GBM 激酶磷酸化位点相互作用组，结合多组学数据与机器学习，成功预测出驱动各亚型的关键主激酶（Master Kinases）：这些主激酶靶向策略已在临床前模型中得到验证，为未来基于功能亚型定制的精准临床试验提供了有力支撑。第四部分：应对靶向治疗取得成功所面临的障碍（Addressing barriers to the success of targeted therapies）梳理本部分深入剖析了胶质母细胞瘤（GBM）靶向治疗长期效果不佳的深层机制。核心瓶颈在于：绝大多数阻碍机制在过去仅停留在理论推测阶段，缺乏临床验证。文章强调，必须通过窗口期临床试验（Window-of-opportunity trials）和药代动力学/药效学（PK/PD）评估来破解这些障碍。一、复杂的生物学网络与靶点阻断失败信号通路代偿与非致瘾性：针对 RTK（EGFR、PI3K、mTOR）或 RB（CDK4/6）通路的抑制剂大多在临床中宣告失败。这通常是因为靶点抑制不充分、存在下游通路的代偿性激活、靶点属于亚克隆改变，或肿瘤缺乏对单一癌基因的依赖（无癌基因成瘾性）。 EGFR 突变异质性：GBM 中的 EGFR 突变类型与肺腺癌有本质区别（肺腺癌中响应良好的外显子19缺失或 L858R 突变在 GBM 中极少见），这解释了肺癌有效的 TKI 难以直接复刻至脑肿瘤。抗血管生成治疗的机制困境：血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（如贝伐珠单抗）未能转化为生存获益，主要与血管共用（Vessel co-option）机制有关——肿瘤细胞直接贴附并盗用原有的脑血管结构生长，从而避开了对新血管生成的依赖。二、异质性、冗余性与可塑性瘤间与染色体水平异质性：成人胶质瘤主要由 DNA 拷贝数改变驱动。染色体 7 号增益（含 EGFR、BRAF、MET 等癌基因）和 10 号缺失是其典型特征。染色体外 DNA（ecDNA）：常见于超半数的 GBM 患者中（包含 EGFR、CDK4、MDM2 等基因）。ecDNA 缺乏着丝粒和端粒，会导致有丝分裂时基因拷贝数的随机分配和快速扩增（可达每细胞 100+ 拷贝），使肿瘤能极其迅速地适应治疗压力（如在 TKI 压力下可逆性丢失 EGFR ecDNA）。新突破：2024年研究发现，ecDNA 阳性细胞存在高度的复制压力，对CHK1 抑制剂表现出特定的合成致死敏感性。瘤内异质性与空间动态：单个肿瘤内部不同区域的基因改变及分型存在巨大差异（50%–70% 的驱动突变为克隆性，但绝大多数 EGFR 突变及 vIII 变异属于亚克隆）。仅消除敏感克隆会为耐药克隆腾出生存空间。新一代策略采用双特异性 CAR-T（同时靶向突变型与野生型 EGFR）或具备旁观者效应（Bystander effect）的抗体偶联药物（ADC）来克服异质性。基因组可塑性（Plasticity）： GBM 细胞可在 4 种主状态（少突胶质前体样、星形胶质细胞样、神经前体细胞样、间充质样）之间自由切换。靶向抑制剂会诱导胶质母细胞瘤干细胞（GSC）向慢周期休眠状态转变。研究发现BET 蛋白家族（如 BRD2）是塑造间充质状态可塑性的核心因子，敲除 BRD2 可逆转间充质转变并提升放疗敏感性。三、肿瘤演化模型与干细胞耐药耐药演化模式：祖先演化（Ancestral evolution）：固有耐药的稀有亚克隆在治疗后持续存活并成为主流。分支/线性演化（Branching/Linear evolution）：治疗（如替莫唑胺）诱导肿瘤产生新的基因突变（如超突变表型）。应对策略：对未分化的祖细胞亚群采用分化诱导疗法（如 ASCL1 激活剂）；对后天获得性耐药的复发肿瘤采用DNA 损伤修复（DDR）阻断剂。胶质瘤干细胞（GSCs）的困境： GSCs 具有强大的自我更新能力和转录可塑性，是导致放化疗耐药和复发的根源。目前临床面临的核心瓶颈是缺乏特异且静态的标志物（CD133、CD15、CD44 仅为富集标志物而非绝对靶点），导致针对 NOTCH、WNT、Hedgehog 等干细胞通路的治疗方案难以取得临床实质突破。四、血脑屏障（BBB）的递送阻碍血脑屏障是绝大多数系统性给药失败的直接物理 barrier：理化性质与外排泵：只有脂溶性、小分子（<400–500 Da）药物能被动穿透。脑内内皮细胞高度表达ABC 外排转运蛋白（如 P-gp、BCRP），会将药物主动泵出脑外。空间异质性：肿瘤强化核心区的 BBB 虽已破坏，但边缘浸润区（复发的根源所在）的 BBB 依然完整。突破 BBB 的前沿技术：分子结构改造：减少极性表面积（如 Vorasidenib 针对 IDH 突变胶质瘤的设计）。受体介导的转运：利用 BBB 穿透肽（如 Angiopep-2 结合紫杉醇）。聚焦超声（FUS）联合微泡：经颅或植入式 FUS 诱导微泡振荡，实现无创、局部、可逆地打开 BBB，大幅提升阿霉素、卡铂、帕利他赛及替莫唑胺在脑内的浓度。对流增强递送（CED）：通过植入导管将药物直接高压灌注至肿瘤及周边脑组织。五、传统前瞻性模型不足与“窗口期试验”的崛起 Fig. 4 | 靶向疗法的外科“窗口期”临床试验设计外科窗口期试验利用患者确诊至预定手术切除之间的间隔期，实现候选药物在人体内的快速评估：在初始药物筛选阶段，多个候选药物（如靶向共同通路的不同药物）或不同剂量组在小型亚队列中与未治疗对照组并行评估，患者可在术前接受短期系统性给药（通常 1–2 周），或通过植入式微装置、多次瘤内注射等创新手段实现局部给药；随后，通过对比治疗组与对照组标本中的药代动力学（PK）和药效学（PD）生物标志物（作为主要终点），直接评估各药物的靶点结合与生物学活性；只有达到预设 PK 和 PD 效力阈值的药物或剂量，才能晋级至后续更大规模的正式 I–II 期试验，进一步评估常规安全性、耐受性与生存终点（如 OS）。临床前模型的预测失效：传统的患者来源异种移植模型（PDX）及体外细胞模型对 GBM 的临床疗效几乎缺乏预测价值（如很多在体外培养的 GBM 细胞会直接丢失包含 EGFR 的 ecDNA）。外科窗口期试验（Window-of-Opportunity Trials）：范式转移：减少对传统动物模型的过度依赖，转而推动在患者手术前短期给药、术中采集肿瘤组织进行 PK/PD 分析。临床价值：如 Gefitinib 和 Buparlisib 的窗口期试验直接证实了“虽然药物进入了脑组织，但肿瘤内部靶点/下游信号未被充分抑制”，为药物剂量调整及联合用药提供了最真实的临床依据。Vorasidenib 的成功研发正是跳过传统模型、直接依托窗口期试验的典型范例。第五部分：新型治疗方法（Novel Therapeutic Approaches）梳理本部分聚焦于突破胶质母细胞瘤（GBM）治疗瓶颈的三大前沿方向：抗体偶联药物（ADC）、诊疗一体化（Theranostics）以及液体活检（Liquid Biopsy）。一、抗体偶联药物（ADCs） ADC 药物由单克隆抗体、细胞毒性载荷（Payload）及连接子（Linker）组成。尽管早期针对 EGFR 的 ADC 药物（Depatuxizumab mafodotin）在复发患者中失败，但新一代 ADC 展现出了重要的中枢神经系统（CNS）治疗前景。乳腺癌/肺癌脑转移的借镜：靶向 HER2 的Trastuzumab deruxtecan (DS-8201)以及靶向 HER3 的Patritumab deruxtecan在肺癌和乳腺癌脑转移患者中取得了高达50%–73.3% 的颅内客观缓解率（ORR），证明了合理设计的 ADC 具备穿透并作用于脑部病灶的能力。下一代脑肿瘤 ADC 的优化方向：结构优化：通过优化连接子可切割性（Linker cleavability）、均一性以及提高载荷的药抗比（Drug-to-antibody ratio, DAR）。技术联合：结合聚焦超声（FUS）或对流增强递送（CED）以跨越血脑屏障。新兴潜力靶点：通过转录组、蛋白质组及免疫组化分析，HER3、B7-H3、Nectin 4 被确定为脑肿瘤中极具潜力的 ADC 靶点。目前正在进行临床探索的 GBM 靶点还包括：B7-H3、EGFR、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1 (GPC1)、半乳糖凝集素3结合蛋白 (LGALS3BP) 和 CD73。二、诊疗一体化（Theranostics）诊疗一体化将分子靶向成像与同源放射性核素治疗深度结合，实现“所见即所治”的个体化精准打击（通过 PET 影像筛选靶点阳性患者，再施加配对的放射性核素进行精准杀伤）。主要靶点与核素组合：胃泌素释放肽受体：¹⁷⁷Lu-NeoB 前列腺特异性膜抗原：¹⁷⁷Lu-PSMA P 物质/NK1 受体：²²⁵Ac-DOTA-Substance P（利用 Alpha 粒子进行强力杀伤） LAT1 靶点：靶向氨基酸转运蛋白 LAT1 的放射性核素疗法4-L-[¹³¹I]iodo-phenylalanine (¹³¹I-IPA)。生长抑制素受体 2 (SSTR2)：利用⁶⁸Ga-DOTA-PET显影筛选 SSTR2 表达患者，随后使用¹⁷⁷Lu-DOTATATE 进行肽受体放射性核素治疗（PRRT）。其他前沿靶点组合：三、液体活检（Liquid Biopsy）液体活检在非中枢神经系统肿瘤中已广泛应用于微小残留病灶（MRD）评估、早期复发监测及耐药突变追踪，但在胶质母细胞瘤中的应用仍面临灵敏度不足的挑战。检测标本来源对比：外周血（Blood）：由于血脑屏障阻隔，血浆中的循环肿瘤 DNA（ctDNA）浓度极低，目前敏感度达不到临床常规使用的标准。脑脊液（CSF）：脑脊液中的 ctDNA 丰度显著高于血液，约50% 的患者可在脑脊液中检测到 ctDNA。因此，通过连续采集脑脊液进行动态基因组监控是当前的研究重点。突破灵敏度瓶颈的新策略：外周血检测技术迭代：结合外显子组、微小 RNA（miRNA）、蛋白质组学和代谢组学进行多维检测。物理辅助释出（FUS 联合微泡）：利用聚焦超声（FUS）短暂打通血脑屏障，将脑内肿瘤的生物标志物（ctDNA/外显子）“释放”入外周血循环中，从而显著提升外周血液体活检的检测灵敏度与特异性（如正在进行的 NCT05383872 临床试验）。第六部分：创新临床试验设计（Innovative Trial Designs）梳理本部分探讨了精准医学时代下，脑肿瘤（特别是罕见分子亚型及胶质母细胞瘤）临床试验范式的革新。面对传统随机对照试验（RCT）在罕见靶点和 GBM 中的局限性，文章提出了多种新型试验架构与评估终点。一、围手术期“窗口期”试验与动态监控针对靶向药物在血脑屏障（BBB）穿透力和脑组织内靶点结合力（Target engagement）评估不足的问题，窗口期试验成为了核心破解方案：机制与目的：患者在肿瘤切除术前短期接受单药或联合药物治疗。手术获取的标本可直接用于检测药物在瘤内的药代动力学（PK）、药效学（PD）、靶点结合及对微环境的影响。纵向动态监测：结合序列脑组织或液体活检，实时追踪肿瘤在药物压力下的克隆演变与耐药机制。二、罕见亚型的试验设计挑战与突破在罕见分子突变人群中，以总生存期（OS）为终点的大型随机对照试验（RCT）往往因样本量不足或招募困难而难以实施：非对照试验与外部对照：单臂/非对照设计正被更多采纳，但需依赖高质量匹配的外部对照（External control）数据支持。持久的客观缓解率（Durable ORR）：已获监管机构认可作为加速审批的替代终点，尤其适用于复发性 GBM 的单臂试验，但需同时补充患者生活质量（QoL）改善或维持的直接证据。成功范例：针对儿童BRAF V600E 突变胶质瘤的 Dabrafenib 联合 Trametinib 试验证明，只要靶向治疗的临床获益显著，小样本 II 期试验同样可推动药物获批。三、肿瘤异质性与罕见靶点的新型临床试验架构为高效匹配靶点与药物，临床试验正在由传统单病种范式向新型平台范式转变：试验类型核心机制与特点典型代表 / 获批方向篮子试验 (Basket Trials) **肿瘤异质性/不限癌种（Tumour-agnostic）**：根据特定生物标志物（如*BRAF*V600E、*NTRK* 融合、MSI-H/dMMR）跨多个肿瘤类型测试同一疗法。以 ORR 为主要终点。 ROAR, NCI-MATCH, TAPUR 伞式试验 (Umbrella Trials) **单一病种/多靶点匹配**：在同一种肿瘤（如 GBM）中，通过分子检测将患者分流至针对不同靶点的治疗组。 Neuro Master Match N2M2 (NOA-20) 平台试验 (Platform Trials) **动态适应性设计**：建立共享对照组，允许动态淘汰无效药物并引入新药，采用适应性随机化分配患者。 GBM AGILE, INSIGhT四、终点创新与术中快速诊断技术的应用影像学评价终点革新：引入分子影像学评估（如PET RANO 1.0 标准），利用氨基酸 PET 影像克服传统 MRI 在伪进展与肿瘤复发鉴别上的局限性。超快速术中分子诊断：基于纳米孔（Nanopore）测序等技术，可在术后 24 小时内完成完整的分子分型与甲基化分类预测。临床价值：极大地缩短了从手术到启动靶向治疗的时间窗，使患者能够在术后早期（肿瘤负荷最小期）快速入组适应性试验，显著提升靶向治疗成功率。五、未来精准筛选的核心原则基于以往失败经验，未来的患者筛选策略必须建立在更加严格的标准之上：通路激活状态（Pathway Activation）；癌基因依赖性（Oncogenic Dependency）；基因改变的克隆性（Clonality）（优先选择克隆性驱动突变而非亚克隆变异）。第七部分：总结与未来方向（Summary and Future Directions）梳理作为整篇综述的总结章节，本部分系统归纳了数十年来胶质母细胞瘤（GBM）靶向治疗成效甚微的核心原因，并为未来的研发范式指明了清晰的方向。一、靶点选择与优先级的核心困境精准医学的前提是疗法与具有生物学相关性的靶点精确匹配，但 GBM 的靶点选择长期存在缺陷：缺乏双重临床前/早期临床验证：绝大多数试验未同时满足“在相关模型中有确凿抗肿瘤活性”以及“在早期临床中证明有效的靶点结合与通路阻断”这两项标准。癌基因依赖性（Dependency）存疑：经典通路（EGFR–MAPK、PI3K–mTOR、RB）的改变虽是明确的驱动突变，但是否为肿瘤生存所必需的“依赖靶点”尚不明确。动态丢失与异质性：由于缺乏复发时的活检标本，许多患者在入组时可能已丢失了目标突变（如依赖 ecDNA 的 EGFR 扩增）。此外，冗余通路激活和细胞可塑性会导致单药治疗迅速失效。生物标志物预测价值不足：以往依赖的单一基因突变/扩增（如 EGFRvIII）预测价值有限。未来方向：必须从单一基因组学扩充至转录组学与蛋白质组学，并从单药治疗转向基于实时分子和药效学（PD）生物标志物指导的通路联合治疗。二、药物开发与血脑屏障（BBB）的匹配缺陷老药新用（Repurposing）的局限：绝大多数在 GBM 中测试的药物并非专为脑肿瘤设计（如直接套用肺癌的 EGFR 抑制剂），既未针对 GBM 特有的胞外区突变进行优化，也缺乏穿透 BBB 的能力。递送与效能的混淆：虽然肿瘤强化区 BBB 破坏，但边缘浸润区 BBB 保持完整。药物穿透力不足导致瘤内浓度未达标，使得临床难以区分“试验失败是因为靶点无效”还是“因为药物根本没有递送到位”。未来硬性标准：新药研发必须优先考虑针对 GBM 生物学特性的优化；对于不能同时穿透强化区和非强化区脑组织的药物，在没有结合 BBB 突破策略（如 FUS/CED）前，不应推进至后续临床试验。三、缺乏专属的脑肿瘤药物研发管线 GBM 专属药物管线的匮乏是阻碍技术突破的工业界与临床瓶颈：研发投入极度不足：受限于发病率较低、预期的成功概率低、对毒性的过度担忧、BBB 穿透门槛以及窗口期试验的高昂成本，极少有药物在早期临床前阶段是专门为 GBM 设计的。早期临床试验排斥 CNS 患者：GBM 患者极难进入通用型新药的早期（Phase I/II）临床试验。这种系统性排斥可能导致某些对 GBM 实际上有效的药物因在其他癌种中无效而被提前放弃。以 ADC 药物为例：在 2002–2022 年间开展的数百项 ADC 临床试验中，针对 GBM 的专属队列占比不足 1%。尽管 GBM 高表达多种 ADC 潜力靶点，但迄今仅有 1 款 ADC（Depatuxizumab mafodotin）在 GBM 中完成过随机对照试验（RCT）。 Fig. 5 | 促进高效/广泛筛选的新型临床试验架构精准医学时代的新型试验范式极大提升了靶向药的测试效率：a. 不限癌种的篮子试验（Basket Trial）跨越不同肿瘤组织学类型，招募携带共同分子改变（如BRAFV600E）的各种癌症患者并给予统一靶向联合治疗（如 Dabrafenib 联合 Trametinib 的 ROAR 试验），以客观缓解率（ORR）为主要终点；b. 胶质母细胞瘤伞式试验（Umbrella Trial）则聚焦于 GBM 单一病种，通过分子分型将患者精准分流至对应的靶向治疗组（如匹配评估 EGFR 抑制剂/ADC、PI3K-mTOR 抑制剂、MDM2 抑制剂、CDK4/6 抑制剂或 RAF-MEK 抑制剂），评估 ORR、PFS 和 OS；c. 贝叶斯适应性平台试验（Platform Trial）以 GBM AGILE 为代表，采用适应性随机化与共享对照组，允许在同一框架下动态淘汰无效药物并引入新药，直接无缝对接新药申请（NDA）。第八部分：结论（Conclusions）梳理作为整篇综述的收尾，本段强调了精准医学在胶质母细胞瘤（GBM）中取得突破的希望与方向，总结出三大核心支柱：精准医学在 CNS 肿瘤中的可行性验证：其他实体瘤以及特定原发性脑肿瘤（如成功靶向IDH突变和BRAF 突变）的突破，已经充分证明了精准医疗在中枢神经系统（CNS）肿瘤中是行之有效的。创新试验范式的降本增效作用：围手术期窗口期试验与适应性平台试验（如 GBM AGILE 和 INSIGhT）等创新设计，能够极大加快药物筛选效率并降低临床开发成本。构建专属端到端研发管线的迫切性：必须建立覆盖“临床前研究—早期窗口期验证—后期临床试验”的脑肿瘤专属端到端（End-to-end）药物研发管线，这是加速有效疗法落地、最终改善 GBM 患者预后的根本途径。 Reference Aquilanti E, Touat M, French P, et al. Exploring the landscape of targetable alterations in patients with glioblastoma. Nat Rev Clin Oncol. Published online August 19, 2026. doi:10.1038/s41571-026-01190-7

2026-08-30

·药理毒理开发

豁免开展生殖毒性的“一万种理由”

本文系统分析了FDA/EMA已上市药物中豁免开展生殖毒性研究的案例，共计统计了65种药物。从豁免理由分析，大致分为6大类，分别是指导原则明确的豁免类别（晚期肿瘤对生育力、围产期毒性的豁免）、证据权重分析、技术可行性（如无药理学相关动物种属或ADA原因）、人群适配（如用于老年或儿科人群）、暴露有限（如局部给药，外周暴露有限）、研究价值丧失（如EFD预实验已看到明确致畸或联用的药物具备明确致畸性），如下图所示。 65个案例的具体信息和豁免情况详述如下： 1、Zynyz · 商品名/通用名：Zynyz/retifanlimab · 药物类型：生物药（抗PD-1单克隆抗体） · 适应症：成人转移性或复发性局部晚期默克尔细胞癌（MCC）单药治疗 · 生殖毒性研究：未开展（生育力与早期胚胎发育、胚胎胎仔发育EFD、围产期PPND均未开展） · 未开展的理由：依据ICH S9，晚期肿瘤药无需开展生殖毒性研究。另基于机制和文献证据权重生殖风险评估，PD-1/PD-L1通路阻断可能导致流产/死胎风险增加及子代免疫介导疾病风险 · 监管结论：EMA接受。FDA也接受，认为按ICH S6(R1)/S9替代路径的权重评估可接受，并在说明书中反映胚胎-胎仔毒性风险 2、Zynlonta · 商品名/通用名：Zynlonta/loncastuximab tesirine（抗CD19 ADC，载荷为PBD二聚体SG3199） · 药物类型：生物药（抗体偶联药物ADC） · 适应症：成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤（≥2线系统治疗后，含DLBCL NOS、低度淋巴瘤转化而来DLBCL、高级别B细胞淋巴瘤） · 生殖毒性研究：部分开展——正式的生殖毒性试验（生育力与早期胚胎发育、EFD、PPND）均未开展；但按ICH S6(R1)在13周食蟹猴重复给药毒性试验中评估了生殖器官（器官重量+病理），雄性见明显睾丸毒性 · 未开展的理由：载荷为强遗传毒性物，按ICH S9/S6(R1)无需开展，预期本身即有胚胎-胎仔毒性/致畸性（申请人立场） · 监管结论：FDA接受，仅补充说明13周猴研究中一高剂量雌性未见新鲜黄体、与药物关系不确定；标签含胚胎-胎仔毒性警告及避孕时长要求 3、Ziihera · 商品名/通用名：Ziihera/zanidatamab-hrii（ZW25） · 药物类型：生物药（HER2双特异性抗体，IgG1样） · 适应症：成人既往治疗、不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+）胆道癌（BTC） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND均未开展；专门生育力研究被认为无需开展） · 未开展的理由：基于HER2类产品效应（文献提示羊水过少、肺发育不全、骨骼异常、新生儿死亡）的权重评估认定胚胎-胎仔毒性，无需新开DART研究（申请人立场） · 监管结论：FDA接受，标签含胚胎-胎仔毒性警告，育龄女性需避孕至末次给药后4个月 4、Unloxcyt · 商品名/通用名：Unloxcyt / cosibelimab-ipdl（CK-301，TG-1501） · 药物类型：生物药（全人源抗 PD-L1 IgG1 单克隆抗体，Checkpoint Therapeutics） · 适应症：不适用根治性手术或放疗的成人转移性（mCSCC）或局部晚期（laCSCC）皮肤鳞状细胞癌 · 未开展的理由：以基于文献的发育与生殖毒性风险评估替代 DART 研究，依据 ICH S6(R1)/S9 抗肿瘤药物非临床评价原则；cosibelimab 仅与人和猴 PD-L1 高亲和力结合，小鼠不结合，猴为唯一药理相关种属。FDA 立场：在 2022-07-28 Pre-BLA Type B 会议上 FDA 明确表示可采用证据权重法评估生殖风险，且非临床研究足以支持 BLA · 监管结论：FDA 接受。同意以 WOE/文献评估替代 DART 研究批准上市；label 警示与注意事项（W&P）中列入胚胎-胎仔毒性，8 Use in Specific Populations 含妊娠、哺乳、避孕建议（FDA 仅做格式微调后同意） 5、Trodelvy · 商品名/通用名：TRODELVY / sacituzumab govitecan-hziy（IMMU-132） · 药物类型：生物药（ADC，抗体偶联药物，抗 Trop-2 抗体连接拓扑异构酶抑制剂 SN-38） · 适应症：转移性三阴性乳腺癌（mTNBC），既往至少接受过两线转移性疾病治疗 · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；依据 ICH S9） · 未开展的理由：申请人未开展，FDA 审评员认可依据 ICH S9 对晚期癌症适应症无需开展。理由为晚期肿瘤患者人群按 ICH S9 可豁免生殖发育毒性研究，且 SN-38 具遗传毒性、作用于快速分裂细胞，预期有致畸/胚胎致死风险 · 监管结论：FDA 接受；标签 8.1 写明"There were no reproductive and developmental toxicology studies conducted with sacituzumab govitecan"，并基于作用机制+遗传毒性组分加 embryo-fetal toxicity 警示（女性避孕 6 个月、男性 3 个月） 6、Tivdak · 商品名/通用名：TIVDAK / tisotumab vedotin-tftv（HuMax-TF-ADC） · 药物类型：生物药（ADC，抗组织因子 TF 抗体连接 MMAE） · 适应症：复发或转移性宫颈癌（化疗后疾病进展的成人患者） · 生殖毒性研究：部分开展（①猴 13 周重复给药毒性中评估生殖器官毒性；②引用 MMAE 载荷在大鼠的 GLP EFD+TK 研究；tisotumab vedotin 本身的专门 EFD 未开展；生育力/早期胚胎发育、PPND 未开展 · 未开展的理由：申请人未开展专门研究，FDA 认可按 ICH S9 晚期癌人群无需开展，并以载荷 MMAE 数据外推 · 监管结论：FDA 接受；标签基于 MMAE 动物数据（大鼠 0.2 mg/kg 致畸、胚胎致死、胎盘转运）警示胚胎-胎儿毒性，女性避孕 2 个月、男性 4 个月 7、Tecvayli · 商品名/通用名：TECVAYLI / teclistamab-cqyv · 药物类型：生物药（双特异性抗体，BCMA×CD3 T 细胞重定向双抗） · 适应症：复发/难治多发性骨髓瘤（既往≥4 线治疗，含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 抗体） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展） · 未开展的理由：根据ICH S5(R3) 和S6(R1) 及FDA肿瘤相关指南，申请人以 WOE 方案替代，目标人群+BCMA 靶点生物学（BCMA 基因敲除小鼠数据）+作用机制+抗体转运文献，并指出 BCMA 在人生殖器官无基因/蛋白表达，on-target 风险低。而且，啮齿类无 teclistamab 结合、猴 5 周重复给药毒性因中和性 ADA 而信息有限，故生殖毒性研究不能提供更有意义的信息 · 监管结论：FDA 接受；标签基于 MoA（T 细胞激活/细胞因子释放、可经胎盘转运）警示胎儿危害，女性避孕 5 个月（按半衰期，FDA 将申请人提议的 3 个月改为 5 个月） 8、Talvey · 商品名/通用名：TALVEY / talquetamab-tgvs · 药物类型：生物药（双特异性抗体，GPRC5D×CD3 T 细胞重定向双抗，IgG4 基于） · 适应症：复发/难治多发性骨髓瘤（既往≥4 线治疗） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；采用证据权重 WOE 评估） · 未开展的理由：多发性骨髓瘤多为老年患者、育龄女性罕见；GPRC5D无已知胚胎功能影响，且在正常组织表达受限、生殖组织低/无表达；无可比交叉反应的药理相关动物种属；猴毒性研究中生殖器官无不良影响 · 监管结论：FDA 接受WOE评估；USPI 纳入胚胎-胎儿毒性警示（可能经胎盘转运、T 细胞激活/细胞因子释放风险），女性避孕 3 个月（按半衰期 20.5 天的 5 倍取整） 9、Sarclisa · 商品名/通用名：SARCLISA / isatuximab-irfc（SAR650984） · 药物类型：生物药（单抗，CD38 导向溶细胞性 IgG1κ 人源化嵌合抗体） · 适应症：复发/难治多发性骨髓瘤（联合泊马度胺+地塞米松） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展） · 未开展的理由：EFD 采用证据权重 WOE 评估，缺少合适的药理学相关动物种属，且提供CD38 敲除动物文献（胎仔 CD38+免疫细胞耗竭、骨密度下降）、CD38 在体液免疫/胎母免疫耐受/早期胚胎发育中的作用、IgG 胎盘转运文献。另外，猴 3 周重复给药毒性，未见生殖器官不良影响的专门记录 · 监管结论：FDA 接受；标签基于 MoA+WOE 警示胎儿危害，女性避孕至末次给药后至少 5 个月（按半衰期约 28 天覆盖 5 个半衰期）；因可能耗竭胎儿免疫细胞，建议暴露新生儿/婴儿推迟接种活疫苗 10、Rybrevant · 商品名/通用名：Rybrevant / amivantamab-vmjw · 药物类型：生物药（双特异性人源 IgG1 单抗，低岩藻糖基化） · 适应症：EGFR 外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC） · 生殖毒性研究：未开展（以证据权重 WOE 替代，未用临床候选药本身开展任何 DART 研究） · 未开展的理由： 1）生育力：未开展专门研究。以猴 3 个月重复给药毒性（120 mg/kg/周 IV）中生殖器官未见不良影响替代；2）EFD：未用 amivantamab 开展。以 WOE 评估替代——EGFR/MET 基因敲除小鼠文献、lazertinib（小分子 EGFR 抑制剂）大鼠 EFD 及生育力研究、zalutumumab（抗 EGFR 单抗）食蟹猴 EFD 研究；3）PPND：未开展 · 监管结论：FDA 同意豁免，理由为晚期肿瘤适应症+仅食蟹猴为相关种属，按 ICH S5(R3)/S6 及 FDA 肿瘤指南采用 WOE。此为 FDA 与申请人协商一致的立场。标签据此写入胚胎-胎仔毒性警告，并要求育龄女性治疗期间及末次给药后3个月有效避孕、哺乳期禁用 11、Ronapreve · 商品名/通用名：Ronapreve / casirivimab + imdevimab（新冠中和抗体鸡尾酒组合） · 药物类型：生物药（两种抗 SARS-CoV-2 刺突蛋白人源 IgG1 单抗组合） · 适应症：12岁及以上、≥40 kg 人群的 COVID-19 治疗（不需吸氧、进展高风险者）及暴露后预防 · 生殖毒性研究：无专门生育力研究；以食蟹猴 4 周重复给药毒性（Study R10933-TX-20064）中睾丸、附睾、卵巢、子宫、阴道宏观/微观检查未见变化替代评估。EFD / PPND均未开展 · 未开展的理由：两抗体针对外源性靶点 SARS-CoV-2，按 ICH S6(R1) 无需开展专门生殖发育毒性研究，组织交叉反应亦未见与生殖/胚胎组织交叉反应。此理由在报告中为申请人阐述、CHMP 评估认可 · 监管结论：EMA/CHMP 接受 12、Regkirona · 商品名/通用名：Regkirona / regdanvimab · 药物类型：生物药（抗 SARS-CoV-2 刺突蛋白 RBD 重组人源 IgG1 单抗，Celltrion） · 适应症：不需吸氧、有进展为重症风险的成人 COVID-19 确诊患者 · 生殖毒性研究：未开展。仅有重复给药毒性研究，报告中未见生殖器官评估的明确结论 · 未开展的理由：此类针对病毒蛋白的抗体不太可能引起生殖发育毒性，符合 ICH S6(R1)） · 监管结论：EMA/CHMP 接受 13、Polivy · 商品名/通用名：POLIVY / polatuzumab vedotin（泊洛妥珠单抗） · 药物类型：生物药（ADC：抗 CD79b 人源化 IgG1 单抗链接 MMAE） · 适应症：复发/难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL） · 生殖毒性研究：部分开展 o生育力：未开展专门的生育力/早期胚胎发育（FEED）研究 oEFD：未对 ADC 本身开展专门 EFD 研究，但提交了 MMAE（SGD-1010）在大鼠的 GLP EFD+TK 研究 o围产期（PPND）：未开展 · 未开展的理由： o生育力：基于 ICH S9：晚期肿瘤适应症无需专门生育力研究；但重复给药毒性已提示雄性生育力损害风险——睾丸生精小管变性 oEFD：基于阳性遗传毒性及对快速分裂细胞的影响，按 ICH S9 无需专门 EFD 研究；申请人仍自愿提交了 MMAE 的 EFD 数据 · 监管结论：FDA 接受。认定无需额外非临床研究即可批准，并依据 MMAE EFD 阳性结果（着床前后丢失、胚胎致死、畸形：吐舌、无颌、肢体旋转不良、腹裂）及胎盘转运证据，在说明书中加入胚胎-胎儿毒性警告及避孕建议（女性治疗后至少 3 个月、男性 5 个月） 14、Ordspono · 商品名/通用名：Ordspono / odronextamab · 药物类型：生物药（CD20×CD3 双特异性抗体） · 适应症：单药治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）及复发/难治性 DLBCL（NOS，含惰性淋巴瘤转化及高级别 B 细胞淋巴瘤），既往至少两线全身治疗后 · 生殖毒性研究：部分开展 o生育力：未开展专门研究，但在 16 周食蟹猴重复给药毒性研究中评价了生育力终点（雄性睾丸测量与精液分析、雌性月经周期）及生殖器官病理学，至 1 mg/kg/周 IV 未见药物相关影响 oEFD：未开展 o围产期（PPND）：未开展 · 未开展的理由：申请人认为，晚期肿瘤中 EFD 研究价值有限；猴中 B 细胞耗竭导致机会性感染/提前安乐死，若开展 EFD 研究预期出现类似情况干扰结果解读；故以文献+已有非临床数据的风险评估替代 · 监管结论：EMA 接受。CHMP 明确表示，孕晚期抗体转运致新生儿 B 细胞减少、细胞因子释放危及妊娠维持风险，并建议哺乳期限制使用 15、Niktimvo · 商品名/通用名：NIKTIMVO / axatilimab-csfr（原 SNDX-6352） · 药物类型：生物药（CSF-1R 阻断性抗体，IgG4 单抗） · 适应症：≥40 kg（成人与儿科）患者经至少两线系统性治疗失败的慢性移植物抗宿主病（cGVHD） · 生殖毒性研究：部分开展 o生育力：未开展专门生育力研究；在 13 周性成熟食蟹猴重复给药毒性研究中评价生育力终点（雌性动情周期/月经周期规律性与生殖道形态，雄性精子参数与生殖道形态），均未见 axatilimab 相关影响 oEFD：未开展。以文献证据权重（WoE）评估替代 o围产期（PPND）：未见 · 未开展的理由：申请人立场——CSF-1/CSF-1R 在生殖功能中作用重要（Csf1op/Csf1op 和 Csf1r-/- 基因缺陷小鼠显示激素水平、交配行为、精子数、排卵、着床、胎盘功能、动情周期、泌乳受影响），故采用 WoE 方案。文献显示 CSF-1/CSF-1R 完全缺失模型有胚胎致死、新生儿存活/产后生长受限、多器官畸形、不孕等表现，提示妊娠期用药潜在发育风险。而猴 13 周毒性研究生殖终点阴性提示对人体生殖功能影响可能性低 · 监管结论：FDA 认可 WoE 方案并批准。FDA 评估补充综述了 CSF1/CSF-1R 突变小鼠（围产期死亡、不孕、动情周期延长、泌乳腺发育障碍）、Csf1rKO 大鼠（幼年雌雄不孕、生殖器官不发育、精子严重减少、卵巢缩小/黄体缺失）及母胎界面巨噬细胞耗竭与自发性早产关联的文献，结论为 axatilimab 对生殖和胚胎-胎仔发育存在潜在风险。基于 5 个半衰期要求育龄女性末次给药后 30 天避孕；接受"动物研究未见生育力不良影响"的表述但增加了一句啮齿类 CSF-1R/CSF-1 靶向敲除致不孕的说明 16、Monjuvi · 商品名/通用名：Monjuvi / tafasitamab-cxix（MOR208） · 药物类型：生物药（单抗，CD19导向溶细胞性抗体，Fc优化IgG） · 适应症：联合来那度胺治疗不适合ASCT的复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL） · 批准/审评时间：2020年7月31日加速批准（审评完成2020/7/30） · 生殖毒性研究：部分开展 o生育力：并入13周食蟹猴重复给药毒性研究（MOR208P008），生殖道组织病理+雌性月经周期评估，无药物相关变化（未交配） oEFD：未开展；围产期（e)PPND：未开展 o替代材料：申请人提交了基于证据权重（WOE）的生殖发育风险评估 · 未开展的理由：申请人立场：按ICH S9并与FDA事先达成一致，因联合用药来那度胺为已知致畸/胚胎致死药物而无需开展EFD/ePPND。WOE评估引用CD19敲除小鼠等文献支持CD19非胚胎发育所必需 · 监管结论：FDA接受。 17、Lunsumio · 商品名/通用名：Lunsumio / mosunetuzumab · 药物类型：生物药（双特异性抗体，CD20导向CD3 T细胞衔接双抗） · 适应症：两线及以上系统治疗后复发/难治滤泡性淋巴瘤（成人） · 生殖毒性研究：部分开展 o生育力：并入26周食蟹猴慢性毒性研究（Study 16-1815），生殖器官重量/大体/镜检（含精子发生、月经周期），无药物相关影响（未交配） oEFD：未开展； o围产期ePPND：未开展 · 未开展的理由：提交基于证据权重（WOE）的发育风险评估（依据ICH S6(R1)），引用同公司已获批抗CD20抗体（利妥昔单抗、奥妥珠单抗、奥瑞珠单抗）数据，再加上抗体早孕期胎盘转运低、MOA等数据，提示致畸风险低，申请豁免灵长类EFD/围产期研究并获FDA书面同意 · 监管结论：FDA接受。FDA评估认可WOE方法（符合ICH S6(R1)），主要生殖风险为新生儿B细胞耗竭，已写入label。母体B细胞长期耗竭致机会性感染可能导致胎儿丢失、CRS可能有害于妊娠 18、Lynozyfic · 商品名/通用名：Lynozyfic / linvoseltamab-gcpt（REGN5458） · 药物类型：生物药（双特异性抗体，人IgG4型BCMA导向CD3 T细胞衔接双抗） · 适应症：接受过至少4线治疗（含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单抗）的复发/难治多发性骨髓瘤 · 批准/审评时间：2025年7月（审评完成2025/7/1，PDUFA 2025/7/10；为二类再提交后批准） · 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD、围产期动物研究） · 未开展的理由：申请人提交基于证据权重（WOE）的生殖发育毒性风险评估，综合药物药理作用、靶点表达与生物学、重复给药毒性研究中的发现。本品由于T细胞激活/细胞因子释放的药理学风险及B细胞耗竭可由机制推定，label以警示与避孕建议管控 · 监管结论：FDA接受。FDA同意无需研究，但要求label含胚胎-胎毒性警示（与同类BCMAxCD3产品一致）。Label建议有生殖可能的女性治疗期间及末次给药后3个月有效避孕、停止哺乳期3个月 19、Loqtorzi · 商品名/通用名：LOQTORZI / toripalimab-tpzi · 药物类型：生物药（单抗，PD-1阻断抗体） · 适应症：联合顺铂+吉西他滨一线治疗转移性/复发性局部晚期鼻咽癌（NPC）；单药治疗铂类进展后NPC · 生殖毒性研究：未开展（无正式生育力交配研究、EFD、围产期研究）。生育力终点并入4周和26周食蟹猴GLP重复给药毒性研究（生殖器官重量、大体及镜检，无不良影响） o替代材料：经FDA与TopAlliance讨论后提供基于证据权重（WOE）的机制风险评估（引用小鼠同种异体妊娠模型及抗PD-1临床病例文献） · 未开展的理由：已有公开信息表明抗PD-1抗体可致胎儿损害，无需再开展生殖毒性研究；FDA补充认为在NHP中开展抗PD-1妊娠研究对人类风险评估无参考价值 · 监管结论：FDA接受。FDA认可WOE评估。胚胎-胎毒性风险及避孕建议写入label。FDA指出食蟹猴是唯一相关种属，但妊娠动物研究不能预测人类胎儿不良事件发生率 20、Leqembi · 商品名/通用名：LEQEMBI / lecanemab（BAN2401，lecanemab-irmb） · 药物类型：生物药（人源化 IgG1 单抗，抗 Aβ 原纤维） · 适应症：早期阿尔茨海默病（轻度认知障碍及轻度痴呆期 AD，确认淀粉样蛋白病理） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；仅在 4/39 周猴重复给药毒性中评估生殖器官，未见不良影响） · 未开展的理由：理由与目标患者人群年龄相关。申请人声明 lecanemab 用于 50 岁及以上成人 AD 患者；FDA 于 2012-11-06 End of Phase 2 会议上主动告知申请人无需开展生殖发育毒性研究（除非适应症扩展至更年轻人群）——该立场为监管机构（FDA）立场，申请人遵照执行。另外，交叉反应研究中显示与人体胎盘、睾丸、子宫有胞浆结合（非膜结合，认为无临床相关性） · 监管结论：FDA 接受，认定非临床数据足以支持批准 21、Kisunla · 商品名/通用名：KISUNLA / donanemab-azbt（LY3002813） · 药物类型：生物药（人源化 IgG1 单抗，靶向 N 端焦谷氨酸化 Aβ（AβN3pE）） · 适应症：早期症状性阿尔茨海默病（轻度认知障碍/轻度痴呆期，确认淀粉样病理） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未提交；申请人向 BLA 提交了一份生殖安全性综合评估文献综述） · 未开展的理由：基于 AD 患病人群年龄，一般不要求。该立场由 FDA 于 2020-07-20 Type C 会议书面答复中明确告知申请人（监管机构立场），申请人遵照执行。另外，毒理学研究以猴（脱靶）和 PDAPP 转基因鼠+鼠源替代抗体 mE8c（靶向）评估，均未见不良影响。 · 监管结论：FDA 接受，认定非临床数据足以支持批准（"adequately support the approval of donanemab-azbt"） 22、Keytruda Qlex · 商品名/通用名：KEYTRUDA QLEX / pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph（MK-3475A，皮下注射复方；MK-5180 为 berahyaluronidase alfa） · 药物类型：生物药（PD-1 单抗 + 内切糖苷酶组合产品） · 适应症：与静脉 pembrolizumab（BLA 125514）一致的全部实体瘤适应症（成人和 ≥12 岁儿科患者） · 生殖毒性研究：部分开展——针对 MK-5180（berahyaluronidase alfa）已开展全套：生育力及早期胚胎发育（FEED，大鼠，至 18 mg/kg/日 >15,000 倍人剂量未见不良影响，仅见精子形态异常轻微统计学增加）；EFD（大鼠 + 兔）；PPND（大鼠，NOAEL 18 mg/kg/日 >9,000 倍，未见致畸）；针对 pembrolizumab 本身和 MK-3475A 复方：未开展 · 未开展的理由：Pembrolizumab 基于作用机制可致胎仔损害。根据ICH S9，不需开展生育力和早期胚胎发育研究。申请人和 FDA立场一致 · 监管结论：FDA 接受。MK-5180 各项生殖研究在临床相关剂量下未见不良生殖/发育毒性（兔 EFD NOAEL 0.99 mg/kg/日，>700 倍临床暴露；≥2.88 mg/kg 仅见胎仔发育延迟等，为 >2,500 倍人剂量）；胚胎-胎仔毒性、避孕（治疗期间及末次给药后 4 个月）与哺乳警告直接沿用 KEYTRUDA（IV）说明书 23、Kimmtrak · 商品名/通用名：KIMMTRAK / tebentafusp-tebn · 药物类型：生物药（双特异性融合蛋白：亲和力增强 TCR（靶向 gp100 peptide-HLA-A*02:01）+ 抗 CD3 scFv） · 适应症：不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（HLA-A*02:01 阳性） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；申请人以文献WOE评估替代动物实验） · 未开展的理由：因靶点为人特异性，无法在非临床种属开展 EFD 研究）。另外，申请人据此推断妊娠期用药不会损害胚胎-胎仔发育或妊娠维持 · 监管结论：FDA 不认可申请人的"无风险"结论：认为该分子量大小的生物药可透过胎盘，基于作用机制可能对发育中胎仔造成损害（尤其皮肤、内耳、眼），据此在说明书 Warnings and Precautions加入妊娠期用药风险警示；但未要求补做动物生殖毒性研究，批准照常 24、Keytruda · 商品名/通用名：KEYTRUDA / pembrolizumab（MK-3475，SCH 900475） · 药物类型：生物药（人源化 IgG4 PD-1 阻断单抗） · 适应症：伊匹木单抗治疗后进展的不可切除或转移性黑色素瘤（原研 BLA 首个适应症） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；申请人以科学文献评估替代，未做产品特异性动物生殖实验） · 未开展的理由：依据 ICH S9/S6，监管机构同意以非产品特异性文献评估替代，申请人与 FDA 双方协商一致。另外，猴 EFD 研究因 PD-1 抑制相关高流产率叠加猴自发流产率 >20% 可能"无法解释"（uninterpretable）而放弃 · 监管结论：FDA 接受（认为进一步的胚胎-胎仔发育研究"not warranted at this time"）。文献显示 PD-1 通路阻断在同种异体妊娠模型中具有流产效应（胎仔丢失符合免疫排斥模式），说明书据此载入基于作用机制的胚胎-胎仔毒性警告及避孕/哺乳建议 25、Kadcyla · 商品名/通用名：Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1） · 药物类型：生物药（抗体偶联药物 ADC：曲妥珠单抗 + 微管抑制剂 DM1） · 适应症：单药用于既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌 · 生殖毒性研究：未开展（T-DM1 本身未开展任何新的生殖发育毒性研究；仅引用曲妥珠单抗 Herceptin 在食蟹猴的 3 项历史研究支持标签：EFD 研究、晚期妊娠毒性/胎盘转运/乳汁分泌研究、雌性月经周期生育力研究，均为曲妥珠单抗数据而非 T-DM1 数据） · 未开展的理由：依据 ICH S9，结合 DM1 基因毒性及对快速分裂细胞的毒性，豁免生殖发育毒性研究。另外，既往食蟹猴重复给药毒性中可见生殖器官重量下降（附睾、前列腺、睾丸、精囊、子宫）。申请人与 FDA 双方立场一致 · 监管结论：FDA 接受。理由：T-DM1 很可能比曲妥珠单抗毒性更强、曲妥珠单抗临床已知有生殖毒性（羊水过少/无羊水）、DM1 基因毒且对快速分裂细胞有毒，符合 ICH S9；标签按胚胎-胎仔毒性（妊娠期用药 D 类/相应警示）处理 26、Inmazeb · 商品名/通用名：Inmazeb（atoltivimab、maftivimab、odesivimab-ebgn，REGN-EB3） · 药物类型：生物药（三种抗埃博拉病毒糖蛋白人 IgG1 单抗组合） · 适应症：扎伊尔埃博拉病毒（Zaire ebolavirus）感染的治疗 · 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD、PPND 研究；非临床仅有大鼠 3 周重复给药毒性 + 人/大鼠成体及人胎儿组织交叉反应性研究；另对胎儿组织交叉反应性做了后续探索性竞争阻断试验） · 未开展的理由：药物靶向外源性病毒抗原、按 ICH S6(R1)通常只需短期重复给药研究，重复给药毒性中生殖器官无异常、MOA 不提示生殖风险 · 监管结论：FDA 接受。胎儿组织交叉反应性研究中宫颈/肺/眼/胸腺膜染色经竞争阻断试验判定为非特异性结合 27、Jemperli · 商品名/通用名：Jemperli（dostarlimab-gxly，TSR-042） · 药物类型：生物药（抗 PD-1 人源化 IgG4 单抗） · 适应症：dMMR 复发或晚期子宫内膜癌（既往含铂方案治疗后进展），加速批准 · 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD、PPND 专项研究；仅提供文献综述评估；猴 3 个月重复给药毒性中生殖器官无明显异常，但多数动物未性成熟） · 未开展的理由：PD-1/PD-L1 阻断可能破坏母胎界面免疫耐受；药物仅对非人灵长类有活性，猴自发性流产率高、需大量动物方可获得可解释结果，遵循 3R 原则；且按 ICH S9 肿瘤适应症通常不要求生育力评估 · 监管结论：FDA 接受。文献数据（抗 PD-L1 抗体小鼠模型致流产率升高、PD-L1 敲除鼠表现）足以支持风险描述；标签载明可致胎儿危害、建议有生育潜力女性治疗期间及末次给药后至少 4 个月有效避孕（半衰期约 25 天） 28、Evusheld · 商品名/通用名：Evusheld（tixagevimab + cilgavimab，组合单抗 AZD7442） · 药物类型：生物药（两种长效 IgG1 单抗组合，含 YTE/TM Fc 修饰） · 适应症：成人 COVID-19 的暴露前预防（prophylaxis of COVID-19 in adults） · 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD、PPND 研究） · 未开展的理由：依据 ICH S6(R1)，靶点为病毒蛋白（外源性靶点），组织交叉反应性研究未见与人/胎儿组织结合，且重复给药毒理研究中生殖器官未见异常，故预期对胎儿/哺乳婴儿无影响。此为申请人立场，且 CHMP（监管机构）明示"acceptable" · 监管结论：EMA（CHMP）接受该理由，未要求补做生殖毒性研究。 29、Exdensur · 商品名/通用名：Exdensur（depemokimab） · 药物类型：生物药（抗 IL-5 IgG1 单抗，经 Fc 工程化改造，FcRn 结合力约为 mepolizumab 的 13 倍，超长效） · 适应症：2 型炎症重度哮喘的附加维持治疗（add-on maintenance treatment for severe asthma with type 2 inflammation，≥12 岁） · 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD/ePPND 的 in vivo 研究），采用证据权重（WoE）+ in silico 模型替代 · 未开展的理由：依据同类抗 IL-5 类单抗（mepolizumab ePPND 研究等）无生殖/发育毒性、基因修饰动物及一般毒理研究未见生殖器官影响，并用基于 mepolizumab ePPND 数据校准的 in silico 模型模拟显示 depemokimab 延长半衰期不会导致胎儿暴露显著蓄积（<2 倍）。此为申请人立场，CHMP 讨论后接受 · 监管结论：EMA（CHMP）接受该理由 30、Epkinly · 商品名/通用名：Epkinly（epcoritamab，GEN3013/DuoBody-CD3×CD20） · 药物类型：生物药（靶向 CD20×CD3 的 IgG1 双特异性 T 细胞衔接抗体） · 适应症：成人复发/难治弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL，含惰性淋巴瘤转化及高级别 B 细胞淋巴瘤，≥2 线系统治疗后） · 生殖毒性研究：未开展（无生育力/早期胚胎发育研究、无 EFD、无 PPND in vivo 研究），采用WOE风险评估 · 未开展的理由：依据 ICH S9 肿瘤药物豁免；猴 EFD 研究被豁免的理由是猴体内高免疫原性风险 · 监管结论：FDA 接受该理由，通过 WOE 评估+说明书管理风险：有生育潜力女性治疗期间及末次给药后 4 个月需有效避孕；哺乳期避免哺乳（末次给药后 4 个月）。 31、Emrelis · 商品名/通用名：Emrelis / telisotuzumab vedotin-tllv · 药物类型：生物药（ADC：c-Met 单抗 + MMAE 载荷） · 适应症：经治的局部晚期/转移性 EGFR 野生型非鳞状 NSCLC（c-Met 高表达） · 生殖毒性研究：部分开展——ADC 本身未开展生育力、EFD、PPND 研究；仅提供：①重复给药毒性中生殖器官评估（猴 4周 GLP：≥3 mg/kg 卵巢/子宫毒性，可逆；大鼠 2周非GLP：≥6 mg/kg 睾丸生殖细胞退变）；②引用 MMAE 载荷的大鼠 EFD 研究（经Adcetris/Tivdak 申报资料）。MMAE 大鼠 EFD 显示致畸+胚胎致死（0.2 mg/kg，约2倍临床暴露），且有胎盘转运证据 · 未开展的理由：依据 ICH S9，晚期肿瘤适应症无需开展 · 监管结论：FDA 接受。MMAE 为基因毒性物质且影响快速分裂细胞，符合 ICH S9；相关毒性已列入说明书，建议女性治疗中及末次给药后2个月、男性4个月有效避孕；标签含可能损害生育力警告 32、Enflonsia · 商品名/通用名：Enflonsia / clesrovimab-cfor（MK-1654） · 药物类型：生物药（重组人 IgG1 单抗，抗 RSV 融合蛋白 F 抗原位点 IV，含 YTE Fc 突变延长半衰期） · 适应症：预防新生儿和婴儿（出生时或进入首个 RSV 季节时）的 RSV 下呼吸道疾病 · 生殖毒性研究：未开展（体内 DART 研究均未开展：无生育力、无 EFD、无 PPND）；替代证据：2周 GLP 大鼠重复给药毒性中无生殖毒性体征 + GLP 组织交叉反应性研究（成人/儿童/新生儿组织）无脱靶结合 · 未开展的理由：申请人立场，依据 ICH S6(R1)，针对外来靶点（病毒蛋白）的生物药一般无需 DART 研究；FDA 认可，另指出该药不用于有生殖潜能女性，适应症人群为新生儿/婴儿 · 监管结论：FDA 接受。监管历史中2016年 PIND 会议时 FDA 即同意非临床毒理学研究足以支持开发至3期 33、EMPLICITI · 商品名/通用名：Empliciti / elotuzumab · 药物类型：生物药（人源化 IgG1 单抗，靶向 SLAMF7） · 适应症：联合来那度胺和地塞米松治疗既往接受过1-3线治疗的多发性骨髓瘤 · 生殖毒性研究：未开展（无生育力、无 EFD、无 PPND、亦无重复给药毒性和安全药理学研究）；申请人基于 SLAMF7 组织分布和公开文献提交了生殖发育毒性风险评估作为替代 · 未开展的理由：申请人立场，缺乏药理学相关动物种属；FDA 认可，另引用 ICH S9——晚期肿瘤用药一般不要求。Elotuzumab 为 IgG1 可能透过胎盘；SLAMF7 表达于子宫/宫颈浆细胞和免疫母细胞，但对体内生殖的影响未知；文献提示 SLAMF7 基因缺陷小鼠表型健康，提示其不参与胚胎-胎儿发育 · 监管结论：FDA 接受，非临床审评结论为支持批准；风险信息以说明书警示/联合来那度胺胚胎-胎儿风险提示管理 34、Elrexfio · 商品名/通用名：Elrexfio / elranatamab（PF-06863135） · 药物类型：生物药（双特异性抗体：BCMA 导向 CD3 T 细胞衔接器） · 适应症：复发/难治多发性骨髓瘤（既往≥4线治疗，含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 单抗） · 批准/审评时间：2023年8月（审评完成 2023-08-09，PDUFA 2023-08-19；加速批准，Project Orbis） · 生殖毒性研究：未开展专门的生殖/发育毒性研究（无生育力、EFD、PPND）； · 未开展的理由：申请人立场，依据 ICH S9 设计毒理学方案，晚期肿瘤适应症。替代：①3个月猴重复给药毒性中性成熟动物生殖器官评估（仅见非不良性附睾轻度单核细胞浸润，雌性生殖器官无发现），生殖器官浸润/炎症发现因发生率低、程度轻微且受 ADA 形成和细菌感染混杂，无法对生育力影响下结论②基于文献（BCMA/CD3/细胞因子在生殖发育中的作用）、非临床和临床数据的证据权重（WOE）风险评估——识别出胎儿损害风险 · 监管结论：FDA FDA 认可 WOE 评估——B 细胞耗竭及细胞因子释放（CRS）可能经炎症信号紊乱导致不良妊娠结局，风险已写入说明书。建议有生殖潜能女性治疗中及末次给药后4个月有效避孕 35、Elahere · 商品名/通用名：ELAHERE / mirvetuximab soravtansine-gynx（IMGN853） · 药物类型：生物药——抗体偶联药物（ADC）：抗叶酸受体 α（FRα）单抗 + DM4（maytansinoid 微管抑制剂）毒素 · 适应症：FRα 阳性、铂耐药卵巢癌（晚期癌症适应症） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；仅开展了 DM4 及 S-methyl-DM4 的体内/体外遗传毒性试验，微核试验阳性） · 未开展的理由：申请人立场：依据 ICH S9，基于 DM4 对活跃分裂细胞的预期不良影响及晚期癌症适应症，未开展专门生殖毒性研究。药物针对活跃分裂细胞且具有遗传毒性，预期可致畸和/或胚胎死亡，无需动物研究证实。FRα 基因突变与人神经管缺陷等出生缺陷相关，进一步支持致畸风险推定 · 监管结论：FDA 接受（依据 ICH S9 晚期癌症豁免原则），通过说明书管理风险：胚胎-胎仔毒性列入 Warnings and Precautions，要求育龄女性治疗期间及末次给药后 7 个月有效避孕，治疗期间及末次给药后 1 个月内禁止哺乳 36、Datroway · 商品名/通用名：DATROWAY / datopotamab deruxtecan-dlnk（Dato-DXd） · 药物类型：生物药——抗体偶联药物（ADC）：抗 TROP2 IgG1 单抗 + DXd（拓扑异构酶 I 抑制剂）毒素 · 适应症：EGFR 突变局部晚期/转移性非小细胞肺癌（既往 EGFR-TKI 及化疗后）（晚期癌症适应症） · 生殖毒性研究：未开展（生育力 FEED、EFD、PPND 均未开展）；以大鼠/猴重复给药毒性研究中的生殖器官毒性 + DXd 遗传毒性数据替代 · 未开展的理由： o申请人立场：依据 ICH S9 未开展任何生殖发育毒性研究。DXd 具遗传毒性且对快速分裂细胞有毒性，可致胎儿伤害 o监管机构立场（FDA）：FDA 同意。DXd 遗传毒性且对活跃分裂细胞有毒性，生殖毒性研究无必要。FDA 另行进行 Trop2 文献评估，Trop2 表达于滋养层细胞、胎盘及胚胎多种组织，耗竭可致胚胎-胎仔毒性 · 监管结论：FDA 接受（ICH S9 豁免）；重复给药毒性发现写入标签：大鼠 200 mg/kg 见睾丸/附睾不可逆退行性改变、卵巢闭锁卵泡增加，提示可能损害男性与女性生育力；说明书含胚胎-胎仔毒性 Warning，女性避孕 7 个月、男性避孕 4 个月，治疗期间及末次给药后 1 个月禁止哺乳 37、Darzalex · 商品名/通用名：DARZALEX / daratumumab · 药物类型：生物药——全人源抗 CD38 IgG1κ 单克隆抗体 · 适应症：多发性骨髓瘤（既往治疗进展后的单药治疗，孤儿药适应症） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展） · 未开展的理由： o申请人提出、监管机构（CHMP）接受：Daratumumab 仅与黑猩猩 CD38 交叉反应，生殖毒性试验在黑猩猩中不可行；曾考虑在食蟹猴用替代抗体（HuMab-CD38），但贫血和ADA限制了给药剂量和持续时间） o患者群体考量：多数患者已过生育年龄，故认为此类研究对上市许可并非必要 · 监管结论：EMA/CHMP 接受，非临床总体结论为"considered sufficient for the proposed cancer indication"；无额外非临床研究要求 38、Darzalex · 商品名/通用名：DARZALEX / daratumumab · 药物类型：生物药——人源抗 CD38 IgG1κ 单克隆抗体（CDC/ADCC/ADCP、诱导凋亡等多机制） · 适应症：多发性骨髓瘤（既往至少三线治疗含 PI 和 IMiD 或双难治患者） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND） · 未开展的理由： o监管机构立场（FDA 审评备忘，与申请人评估一致）：缺乏药理学相关种属——仅黑猩猩相关但不可行；依 ICH S9 晚期癌症适应症此类研究无必要；患者群体总体已过生育年龄 o替代评估方法：采用基于 CD38 表达、潜在胚胎/胎仔暴露和 CD38 敲除小鼠数据的权重证据法撰写标签 · 监管结论：FDA 接受，无因未开展 DART 研究的批准阻碍；风险通过说明书管理：妊娠提示 DARZALEX 可能致胎仔骨髓/淋巴样细胞耗竭及骨密度降低（依据 CD38 KO 小鼠出生时骨密度降低、5 个月恢复；其他靶向白细胞单抗在猴中的可逆白细胞减少数据），建议育龄女性治疗期间及停药后 3 个月有效避孕 39、Danyelza · 商品名/通用名：Danyelza / naxitamab-gqgk（Hu3F8） · 药物类型：生物药（抗 GD2 人源化单克隆抗体，IgG1） · 适应症：与 GM-CSF 联用治疗难治/复发高危神经母细胞瘤（骨/骨髓病变），主要儿科人群 · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展） · 未开展的理由： o申请人立场：考虑到目标患者人群，动物生殖发育研究不太可能提供与适应人群相关的有意义的安全性数据，故未开展 o监管机构立场：目标人群为儿科肿瘤患者，年龄主要≤5岁，FDA 认为传统生殖毒性研究不必要，未要求开展 EFD 研究 · 监管结论：FDA 接受（同意不开展），但要求 PMR（上市后要求）在相关动物种属中进一步探索 naxitamab 给药至少 2 个周期的毒性（聚焦神经发育影响），并在说明书中加入胚胎-胎儿毒性警示（IgG1 可通过胎盘、可结合神经外胚层来源正常细胞的 GD2） 40、Cyramza · 商品名/通用名：Cyramza / ramucirumab（IMC-1121B） · 药物类型：生物药（人 IgG1 单克隆抗体，VEGFR2 拮抗剂） · 适应症：既往化疗后晚期胃癌/胃食管交界处腺癌（首次获批），后续扩展至 NSCLC、结直肠癌、肝细胞癌 · 生殖毒性研究：未开展（无生育力专项研究、无 EFD、无 PPND）；以文献为基础的评估替代 · 未开展的理由： o申请人立场：依据 ICH S9/S6(R1)——EFD 研究对"已明确具有发育毒性类别"的药物非必需；晚期癌症药物生育力和围产期研究通常不需要，生育力评估以一般毒性研究中生殖器官的影响为基础；另引用 VEGF/VEGFR2 生物学文献支持。生育力影响依据 39 周猴毒性研究（卵巢卵泡矿化） o监管机构立场（FDA 原文）：食蟹猴是唯一相关种属，FDA 事先同意可用非产品特异性文献评估替代，但要求纳入 VEGF 通路抑制对胎儿发育影响的文献及鼠替代抗体 DC101 数据 · 监管结论：FDA 接受。文献评估结论：VEGFR2 信号对维持妊娠和胚胎血管生成至关重要，VEGFR2 抑制延长卵泡期、降低激素水平，VEGFR2抑制可致妊娠丢失和胎儿畸形，故妊娠期不用除非获益大于风险；EFD 研究"not warranted at this time" 41、Columvi · 商品名/通用名：Columvi / glofitamab-gxbm · 药物类型：生物药（CD20×CD3 双特异性 T 细胞衔接抗体，2:1 结构） · 适应症：经过两线及以上系统治疗后复发/难治弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL，非特指型及由滤泡性淋巴瘤转化者），加速批准 · 生殖毒性研究：未开展（生育力/EFD/PPND 均未开展）；提交了基于证据权重（WoE）的生殖发育风险评估报告 · 未开展的理由： o申请人立场：依据 ICH S6(R1) 采用证据权重评估，基于本品非临床/临床数据及同类抗 CD20 抗体（rituximab、obinutuzumab、ocrelizumab、mosunetuzumab）已知风险，妊娠风险主要来自细胞因子释放和感染，致畸风险低 o监管机构立场：FDA 认可按 ICH S6(R1) 的 WoE 方法评估，主要生殖风险为母体和新生儿 B 细胞耗竭及感染风险，引用 obinutuzumab 穿过胎盘、乳汁分泌及婴儿 B 细胞完全耗竭等数据 · 监管结论：FDA 接受。USPI 含胚胎-胎儿毒性 Warning/Precaution；基于半衰期（6.1 天）将避孕和停止哺乳时间定为末次给药后 1 个月（FDA 曾将申请人提出的 2 个月缩短为 1 个月） 42、Cyramza · 商品名/通用名：Cyramza / ramucirumab · 药物类型：生物药（人 IgG1 单克隆抗体，VEGFR2 拮抗剂） · 适应症：晚期胃癌/胃食管交界处腺癌（单药及联合紫杉醇二线治疗） · 生殖毒性研究：未开展（生育力/EFD/围产期均未提交；遗传毒性和致癌性亦未提交） · 未开展的理由： o申请人立场/监管讨论：依据 ICH S9，适应症为晚期胃癌，故未开展生殖发育毒性研究。 o风险评估依据：基于作用机制和文献推定 VEGF 信号抑制可损害生育力、胎盘发育、胎儿及出生后发育；另 39 周猴毒性研究中见雌性生殖器官毒性——卵巢和子宫重量降低 · 监管结论：EMA/CHMP 接受。生殖发育毒性列入 RMP"重要潜在风险"，风险最小化措施为 SmPC 4.6 措辞（妊娠期不推荐、避孕至末次给药后 3 个月、哺乳期停药至少 3 个月），PRAC 认为措施充分 43、Blenrep · 商品名/通用名：BLENREP / belantamab mafodotin（GSK2857914） · 药物类型：生物药——抗体偶联药物（ADC）：抗 BCMA（B 细胞成熟抗原）人源化 IgG1 单抗，连接子-载荷为 cys-mcMMAF（微管抑制剂 MMAF） · 适应症：复发/难治多发性骨髓瘤（既往接受过≥4 线治疗，含抗 CD38、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂） · 生殖毒性研究：未开展（生育力/EFD/PPND 均未开展） · 未开展的理由： o申请人立场： Belantamab mafodotin 为针对快速分裂细胞的细胞毒（遗传毒性）药物，预期具有胚胎/胎仔毒性和致畸性，无需开展 DART 研究，符合 ICH S9（抗肿瘤药非临床评价）指导原则 o补充依据：体外人淋巴细胞微核筛查试验阳性，与 cys-mcMMAF 结合微管蛋白、破坏微管（影响快速分裂的胚胎组织）的药理作用一致 o虽未开展专门的生育力研究，重复给药毒性研究（大鼠/猴）显示雄性睾丸生精小管变性（不可逆）和雌性卵巢黄素化非排卵卵泡等生殖器官毒性， · 监管结论：FDA 接受。标签含胚胎-胎仔毒性警告及避孕建议（女性治疗后 4 个月、男性 6 个月，哺乳避让 3 个月，依据 FDA 肿瘤药生殖毒性指导原则） 44、Bizengri · 商品名/通用名：BIZENGRI / zenocutuzumab（MCLA-128） · 药物类型：生物药——双特异性 IgG1 抗体（依赖性抑制 Format），同时靶向 HER2 与 HER3，阻断 NRG1-HER3 信号（首个 NRG1 融合靶向药） · 适应症：携带 NRG1 基因融合的晚期不可切除或转移性 NSCLC 或胰腺腺癌（PDAC），既往系统治疗后进展（加速批准） · 生殖毒性研究：未开展（生育力/EFD/PPND 均未开展，代之以文献权重证据 WOE 评估） · 未开展的理由： o申请人依据该药物的作用机制，采用基于文献的WOE对MCLA‑128潜在生殖毒性开展评估；该评估方式与美国FDA行业指南《肿瘤药物：生殖毒性试验及说明书标签建议》中所述的替代研究方法相一致 o鉴于MCLA‑128的靶点特异性，NHP被认为是开展生殖毒性研究唯一具有药理学相关性的物种。公开文献数据表明，靶向HER2和/或HER3的抗体可产生胚胎毒性；同时结合FDA最新发布的指南《缓解新冠疫情导致非人灵长类动物供应受限的非临床研究考量》，无需采用非人灵长类动物获取MCLA‑128生殖毒性的补充数据，且该类研究也不符合伦理要求 o补充：食蟹猴重复给药毒性研究（5 周与 13 周，最高 100 mg/kg）中生殖器官与组织未见不良影响；HER2/HER3 对胚胎心脏、血管、神经元发育至关重要（基因敲除小鼠孕中期死亡等文献证据） · 监管结论：FDA 接受；FDA 要求在标签中增加胚胎-胎仔毒性黑框警告，并建议有生育潜能女性治疗期间及末次给药后 2 个月内有效避孕 45、Beyfortus · 商品名/通用名：Beyfortus / nirsevimab（尼塞韦单抗），AstraZeneca/Sanofi · 药物类型：生物药——重组人源化 IgG1κ 单克隆抗体，靶向 RSV 融合前 F 蛋白（外源性靶点） · 适应症：预防新生儿及婴儿首个 RSV 季节的 RSV 下呼吸道疾病；以及至 24 月龄仍易患重症 RSV 疾病儿童的第二个 RSV 季节 · 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD、PPND/ePPND 研究） o未开展的理由：根据 ICH S6 (R1) 指导原则，作用于外源性靶点的生物制品通常无需开展 DART 研究。此外，食蟹猴 4 周重复给药毒性研究中未观察到雄性或雌性生殖毒性。组织交叉反应研究未见脱靶结合现象。最后，nirsevimab的适应症不涵盖具有生育潜能的女性人群 · 监管结论：FDA 接受 46、Beovu · 商品名/通用名：Beovu / brolucizumab（布罗卢西单抗），Novartis · 药物类型：生物药——抗 VEGF-A 单链抗体片段（scFv，约 26 kDa），玻璃体内注射 · 适应症：新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD） · 生殖毒性研究：未开展（无生育力研究、EFD、PPND/ePPND；生育力仅以重复给药毒性研究中的生殖道组织病理学间接评估） · 未开展的理由： o申请人依据患者人群为 ≥50 岁 AMD 患者、玻璃体内给药后全身暴露极低——引用 Phase 2 临床 PK 数据、以及抗 VEGF 作用机制的风险评估来替代 DART 研究；相关讨论在 2016-01-15 的 Type C 会议中进行 o依据 ICH S6 (R1) 指导原则：“当非人灵长类动物（NHP）为唯一相关物种时，可通过重复给药毒性试验中对生殖系统（脏器重量及组织病理学检查）的评价，评估药物对雌雄动物生育力的潜在影响”。组织学检查未发现与给药相关的异常改变，睾丸及卵巢重量亦未见异常变化核心豁免逻辑：适应症人群（老年人）+ 极低全身暴露 + 机制明确的获益-风险考量 · 监管结论：FDA（P/T）接受，非临床研究足以支持AMD适应症，但明确指出若为全新作用机制的 NME，该非临床研究并不充分；标签 8.1 基于抗 VEGF 机制警示胚胎发育风险，要求育龄女性治疗期间及末次给药后 1 个月内有效避孕 47、Bavencio · 商品名/通用名：Bavencio / avelumab（阿维鲁单抗），Merck Serono（EMD Serono）/Pfizer · 药物类型：生物药——人 IgG1 单克隆抗体，抗 PD-L1（具有 ADCC 活性） · 适应症：成人转移性梅克尔细胞癌（mMCC）单药治疗（孤儿药，附条件上市） · 生殖毒性研究：未开展（无生育力研究、EFD、PPND/ePPND） · 未开展的理由： o申请人/监管共识立场：晚期癌症适应症按 ICH S9 免除 DART 研究；已知 PD-L1 阻断在小鼠妊娠模型中致胎仔丢失，直接构成胚胎-胎儿毒性风险警示，无需再以动物实验证明 o生育力：尚未开展avelumab的生育力研究。猴 1 个月及 3 个月重复给药毒性试验中，雌性生殖器官未观察到明显异常。本研究所用雄性猴多数尚未性成熟，因此无法就药物对雄性生殖器官的影响得出明确结论 · 监管结论：EMA（CHMP）接受；"Embryo-foetal toxicity"列入 RMP 重要潜在风险，通过 SmPC 4.6/5.3 警示管理（建议治疗期及末次给药后至少 1 个月有效避孕、哺乳期禁用） · 备注：本品属"未开展生殖毒性研究"的典型抗肿瘤免疫检查点抑制剂案例，理由为 ICH S9（晚期癌症）+ 机制已知风险（PD-L1 维持母胎耐受）+ 以标签警示和 RMP 风险管理替代 48、Anktiva · 商品名/通用名：Anktiva / N-803/ALT-803，ImmunityBio · 药物类型：生物药——IL-15 超级激动剂融合蛋白（IL-15 突变体与可溶性 IL-15Rα sushi 结构域/IgG1 Fc 融合），膀胱内灌注给药 · 适应症：与 BCG 联用治疗 BCG 无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）伴原位癌（CIS） · 生殖毒性研究：未开展（无生育力研究、EFD、PPND/ePPND；以WOE书面评估替代） · 未开展的理由： o申请人立场：膀胱解剖屏障+高分子量/低等电点+临床 PK 证实无全身吸收（低于定量限），故无需动物 DART 研究；同时以文献证据提示 IL-15 升高对生育/胚胎植入/妊娠维持的潜在风险 o监管立场：FDA 认可本品无显著全身暴露（低于定量限）。但基于其作用机制，若发生全身暴露，妊娠期女性使用 Anktiva 可能会对胎儿造成伤害 o事前沟通确认：FDA 书面回复确认，基于膀胱内给药途径、有限的药物暴露以及目标受试人群（NMIBC），采用WOE书面评估方式开展EFD风险评估是妥当的。（2020-09-29 Type B 非临床会议） · 监管结论：FDA 接受 WOE 替代方案并批准；标签基于 IL-15 机制警示"若发生全身暴露可能致胎儿伤害"，建议育龄女性有效避孕 · 备注：本品是"以证据权重书面评估替代 DART 研究"并事先获得 FDA 书面确认的典型案例，核心理由为膀胱内给药无全身暴露 + 肿瘤适应症（ICH S9） 49、Alhemo · 商品名/通用名：Alhemo（concizumab-mtci，BLA 761315） · 药物类型：生物药——人源化 IgG4 单克隆抗体（TFPI 拮抗剂） · 适应症：血友病 A/B（伴抑制物）的常规预防出血 · 生殖毒性研究：部分开展——未开展专门的 DART 研究（无 EFD/PPND）；但生育力评估被纳入 26 周食蟹猴慢性毒性研究（性成熟雌雄猴，剂量达 9 mg/kg/day SC），生殖器官组织病理学评估纳入 4/13/26/52 周重复给药毒性研究 · 未开展的理由：血友病为 X 连锁隐性遗传，约 99% 患者为男性，临床开发仅在男性中进行，故未开展专门生殖发育毒性研究。文献资料显示，小鼠 TFPI 基因失活可致胚胎致死，但小鼠与人类器官形成期 IgG 胎盘转运不同，临床相关性未知；TFPI 对维持人类正常妊娠可能关键（复发性流产关联）。生育力终点（月经周期、睾丸指标、精子计数/活力/形态）均未见明显影响 · 监管结论：FDA 接受。标签基于作用机制加 IgG 可通过胎盘的一般知识。未要求补充 DART 研究 50、Xolremdi · 商品名/通用名：XOLREMDI / mavorixafor（X4P-001） · 药物类型：化药；小分子 CXCR4（C-X-C 趋化因子受体4）拮抗剂，阻断 CXCR4-CXCL12 相互作用 · 适应症：≥12 岁 WHIM 综合征（疣-低丙种球蛋白血症-感染-骨髓滞留综合征）患者，增加循环成熟中性粒细胞和淋巴细胞 · 生殖毒性研究：未开展（正式的生育力与早期胚胎发育研究、确证性 EFD 研究、PPND 研究均未开展；仅有一项低暴露的大鼠初步生殖毒性研究，未见胎仔发育毒性证据；雄性生育力风险由 39 周犬重复给药毒性研究中的睾丸毒性代替支持） · 未开展的理由：申请人立场（WOE评估）：CXCR4/SDF-1信号对哺乳动物胚胎-胎仔发育至关重要（基因敲除小鼠胚胎致死、造血/心血管/神经系统严重畸形），故任何该机制药物均可推定存在显著发育风险，开展体内生殖毒性研究不会提供额外有用信息 · 监管结论：FDA 接受，未要求补做生殖毒性研究；风险通过说明书管理（基于机制可致胎害，避孕至末次给药后 3 周；未开展生育力研究但犬在临床暴露下见睾丸曲细精管变性/萎缩） · 备注：本项目未开展 DART 研究的核心逻辑——机制推定+罕见病高未满足需求 + 文献证据权重评估 51、Rapiblyk · 商品名/通用名：RAPIBLYK（landiolol hydrochloride，盐酸兰地洛尔，ONO-1101），NDA 217202，申请人 AOP Orphan Pharmaceuticals · 药物类型：小分子化药——超短效选择性 β1 肾上腺素受体阻滞剂，静脉注射 · 适应症：室上性心动过速（含房颤、房扑）成人患者的短期心室率控制 · 生殖毒性研究：部分开展/引用文献替代（申请人自身未开展任何新的 DART 研究；引用已发表文献：大鼠 FEED 生育力研究、大鼠及兔 EFD 研究、大鼠围产期/哺乳期研究，均来自日本 Onoact（ONO-1101）产品） · 未开展的理由：505(b)(2) 依赖已上市参比产品（日本 Onoact）的公开非临床数据，DART 毒性依据已发表文献评价，未自行开展；此做法事先获得 FDA 审评部门同意 · 监管结论：FDA 接受。推荐的输液剂量下临床生殖毒性风险极小，不要求额外上市后非临床研究 52、Qfitlia · 商品名/通用名：QFITLIA（fitusiran），NDA 219019，申请人 Alnylam（赛诺菲合作开发） · 药物类型：非传统小分子——GalNAc 偶联的 siRNA 寡核苷酸药物，靶向抗凝血酶（antithrombin, AT）mRNA，皮下注射（按任务分类为化药，实际为寡核苷酸类药物） · 适应症：血友病 A/B（含抑制剂型）成人和≥12 岁儿童患者的出血预防治疗 · 生殖毒性研究：部分开展（仅雄性生育力及早期胚胎发育研究：雄性大鼠给药 16 周后与未给药雌鼠交配，作为 26 周重复给药毒性研究 AT3-NCD14-009 的一部分；未开展雌性动物 EFD、PPND 及雌性生育力研究） · 未开展的理由：申请人立场认为目标人群几乎全为男性。因血友病为 X 连锁隐性遗传、99% 患者为男性，有生育能力女性接受本药的可能性极低，故仅在雄性动物中评估生育力 · 监管结论：FDA 接受 53、POSLUMA · 商品名/通用名：POSLUMA（flotufolastat F 18，rhPSMA-7.3），NDA 216023，申请人 Blue Earth Diagnostics · 药物类型：放射性诊断药物（microdose radiopharmaceutical，18F 标记的 radiohybrid PSMA 靶向配体），PET 显像用；非传统治疗性小分子 · 适应症：疑似转移的前列腺癌男性患者的 PSMA 阳性病灶 PET 显像（定位原发灶/复发灶） · 生殖毒性研究：未开展（申请豁免并获得 FDA 批准；无 FEED/EFD/PPND） · 未开展的理由：申请人主动请求豁免，监管机构认可，放射性诊断药单次亚药理剂量给药，且放射性药物对胎儿的固有辐射风险已在说明书中充分描述，豁免合理。本品的豁免逻辑：基于单次使用适应症、目标人群为老年男性及微剂量） · 监管结论：FDA 接受并正式授予豁免；非临床仅需一项扩展单次给药毒性研究（NOAEL 10 mg/kg，约 971 倍临床剂量安全系数） · 备注：本品为"放射性诊断药物（微剂量）DART 豁免"的典型案例；理由三要素：微剂量（NMT 100 µg）、单次给药、辐射风险已由说明书覆盖 54、ORSERDU · 商品名/通用名：ORSERDU / Elacestrant（RAD1901） · 药物类型：化药，口服选择性雌激素受体降解剂（oral SERD，ER 拮抗剂） · 适应症：绝经后女性或成年男性 ER+/HER2-、ESR1 突变的晚期/转移性乳腺癌（既往内分泌治疗进展后） · 生殖毒性研究：部分开展（仅大鼠 EFD 研究；生育力/早期胚胎发育 FEED 与围产期发育 PPND 均未开展） · 未开展的理由：依据 ICH S9，晚期癌适应症无需专门的生育力和围产期研究；生育力损害可由机制（ERα 通路）及重复给药毒性研究中雌雄生殖器官病变（Leydig 细胞减少、睾丸生精小管变性萎缩、卵巢/子宫阴道萎缩）推知 · 监管结论：FDA 接受 · 备注：大鼠 EFD 显示 elacestrant 具胚胎致死性和致畸性（≥3 mg/kg/天胚胎死亡，≥10 mg/kg/天畸形，约 0.1 倍人 AUC），据此说明书含胚胎-胎仔毒性 Warning 及避孕建议（治疗期间及末次给药后 1 周） 55、Ojemda · 商品名/通用名：OJEMDA / Tovorafenib（DAY101） · 药物类型：化药，口服泛 RAF 激酶抑制剂（II 型 RAF 抑制剂，靶向 BRAF 融合/重排及 BRAF V600 突变） · 适应症：6 个月及以上复发/难治性儿童低级别胶质瘤（LGG），含 BRAF 融合/重排或 BRAF V600 突变 · 生殖毒性研究：部分开展（大鼠剂量范围摸索性 EFD 研究，非正式确证性研究；大鼠雌雄生育力及早期胚胎发育 FEED 研究）；未开展确证性 EFD 及 PPND 研究 · 未开展的理由：大鼠剂量范围摸索性 EFD 中所有剂量组（≥37.5 mg/kg/天，约 0.8 倍人体暴露）均出现 100% 着床后丢失/整窝吸收，胚胎毒性信号明确，故无需进一步研究。FDA 明确认可不需确证性 EFD/PPND（依据 ICH S9 抗癌药原则） · 监管结论：FDA 接受。胚胎-胎仔毒性已作为 Warning 写入说明书 · 备注：FEED：雄鼠至 150 mg/kg/天对交配、生育力、精子无影响；雌鼠各剂量（≥37.5 mg/kg/天）妊娠数、黄体、着床、活胚数减少，着床后丢失增加，雌性生殖 NOAEL <37.5 mg/kg/天。FDA 建议有生殖潜能女性使用非激素避孕（治疗期间及停药后 28 天，因 t1/2 约 48 小时且为 CYP3A 诱导剂可削弱激素避孕药效），男性治疗期间及停药后 2 周避孕 56、Lumisight · 商品名/通用名：LUMISIGHT / Pegulicianine（代码 LUM015） · 药物类型：化药——光学荧光显像剂（Optical Imaging Agent）：近红外荧光花菁染料（Cy5）+ 淬灭基团（QSY21）+ PEG（20 kDa）构成的蛋白酶激活探针，非治疗性小分子诊断药物 · 适应症：成人乳腺癌患者乳房肿瘤切除术（lumpectomy）中，配合 Lumicell DVS 荧光成像系统辅助术中检测术腔内癌组织 · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 等均未开展，文献中也无相关研究） · 未开展的理由：申请人主动申请豁免 DART 研究；FDA 认为理由充分——单次/偶发给药、半衰期短（5–7 小时）、目标人群 70–80% 已过生育年龄、一般毒理研究中未见生殖器官毒性，且相对于已知辅助化疗的胚胎-胎仔毒性风险，本品对生殖健康/胎儿的风险极小。（申请人申请豁免 + 监管机构认可豁免理由，双方立场一致） · 监管结论：FDA 接受豁免申请并批准上市 57、Komzifti · 商品名/通用名：KOMZIFTI / Ziftomenib（代码 KO-539） · 药物类型：化药——Menin-KMT2A（menin-MLL）相互作用抑制剂，表观遗传调节剂，抗肿瘤药 · 适应症：伴 NPM1 突变的复发/难治性急性髓系白血病（AML）成人患者（600 mg 每日一次） · 生殖毒性研究：部分开展——仅小鼠 EFD（剂量范围摸索 KO-TOX-0017 + 正式研究 KO-TOX-0018）；未开展生育力研究、未开展 PPND、未开展幼龄动物研究、未开展第二种属（兔）确证试验 · 未开展的理由：抗癌药适用 ICH S9，生育力/PPND/幼龄动物研究均无必要；正式 EFD 已阳性（致畸），无需第二种属确证；13 周犬毒理中生殖器官毒性已足以支持生育力警示 · 监管结论：FDA 完全接受申请人立场；基于 EFD 阳性结果和作用机制在说明书加入胚胎-胎仔毒性警示（黑框风险范畴），并因犬生殖器官不可逆病变建议男性停药后继续避孕 3 个月（FDA 提议） · 关键结果：小鼠 EFD 中 60 mg/kg/天见腭裂等外观畸形及肋骨/颅骨/椎骨畸形，各剂量组均有骨骼畸形，最低剂量暴露约为人 600 mg QD 的 0.3 倍，判定为致畸剂（3 倍人暴露水平即见不良发育结局） 58、IZERVAY · 商品名/通用名：Izervay / avacincaptad pegol sodium（ARC1905，Zimura） · 药物类型：化药（PEG 化 2'-氟代 RNA 适配体/寡核苷酸，合成核酸适配体，非生物药）；补体 C5 抑制剂，玻璃体内（IVT）注射 · 适应症：治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）继发的地图样萎缩（GA） · 生殖毒性研究：部分开展 o生育力与早期胚胎发育（FEED）：未开展（豁免） o胚胎-胎仔发育（EFD）：已开展（大鼠+ 兔，IV 给药，NOAEL 均为 1.2 mg/kg/day） o围产期发育（PPND）：未开展（豁免） · 未开展的理由：包括①目标人群（GA/AMD，多 ≥50 岁）基本无生殖能力；②IVT 给药全身暴露极低，预计不分布到生殖组织；③慢性毒性研究未见生殖器官不良影响；④EFD 研究阴性；⑤同类 C5 抑制剂/适配体上市产品无生殖发育毒性证据。该豁免在 2021-09-08 Type C 会议上与 FDA 讨论并获得同意后正式提交豁免申请 · 监管结论：FDA 接受豁免 59、Hyrnuo · 商品名/通用名：HYRNUO / sevabertinib（BAY 2927088） · 药物类型：化药小分子；HER2 靶向酪氨酸激酶抑制剂（对 HER2 外显子 20 插入突变及激活点突变高效抑制，口服抗肿瘤药） · 适应症：成人不可切除或转移性 NSCLC（伴 HER2 外显子 20 插入突变等）——2025-08-08 加速批准 · 生殖毒性研究：部分开展（已开展：大鼠 EFD 预试验+确证性研究、ReproTracker 体外 hiPSC 分化试验；未开展：专门的生育力/早期胚胎发育研究、兔 EFD、PPND） · 未开展的理由： o生育力研究：ICH S9，治疗晚期肿瘤的药物，专门生育力研究无需开展；以重复给药毒性研究中生殖器官的称重/病理检查替代 o兔 EFD：兔无法达到有效暴露量，不适用作 EFD 第二种属；以大鼠 EFD + ReproTracker 体外试验补充，符合 FDA 肿瘤药生殖毒性试验指南 oPPND：同 ICH S9，晚期肿瘤药不要求 PPND） · 监管结论：FDA 接受，加速批准；标签含胚胎-胎仔毒性警告 · 备注：大鼠 EFD 未见致畸（NOAEL 3 mg/kg/天，仅母体及胎仔体重轻度下降）；但 ReproTracker 体外试验将 sevabertinib 判为致畸原（干扰心肌/肝细胞分化，MYH6 0.2-1 µM 起抑制）；FDA 评估了其对口服避孕药的 CYP 诱导影响 60、Hernexeos · 商品名/通用名：HERNEXEOS / zongertinib（佐仑替尼，BI 1810631） · 药物类型：化药小分子；HER2（ERBB2）酪氨酸激酶域突变选择性激酶抑制剂（口服抗肿瘤药；非造影剂/放射性药物） · 适应症：成人不可切除或转移性非鳞状 NSCLC，肿瘤伴 HER2 激活突变（既往系统治疗后） · 生殖毒性研究：部分开展（已开展：大鼠和兔 EFD——各含非 GLP 剂量探索 + GLP 确证研究；未开展：专门生育力/早期胚胎发育研究、PPND） · 未开展的理由： o生育：治疗晚期肿瘤药物按 ICH S9 不需要专门生育力研究；以 91 天大鼠一般毒理研究中生殖器官病理发现替代，并在标签注明可能损害男性生育力 oPPND：同属晚期肿瘤药按 ICH S9 惯例未要求 · 监管结论：FDA 接受，建议批准；标签含胚胎-胎仔毒性警告及避孕 2 周建议（按 5 个半衰期） · 备注：大鼠 EFD 60 mg/kg（约 19X 人体暴露）见泌尿系统发育迟缓、肾积水，FDA 将 NOAEL 定为 30 mg/kg（与申请人认定的 60 mg/kg 有分歧）；≥90 mg/kg 着床后丢失增加、100% 胎仔死亡（270 mg/kg）；兔 EFD 至 120 mg/kg（2.4X）无胚胎-胎仔不良发现，因母体毒性无法提高剂量；一般毒理见睾丸空泡化（≥10 mg/kg，恢复期不可逆）等生殖器官改变 61、Gomekli · 商品名/通用名：GOMEKLI / mirdametinib（PD-0325901） · 药物类型：化药小分子；MEK1/MEK2 激酶抑制剂（口服抗肿瘤药） · 适应症：≥2 岁儿童及成人 1 型神经纤维瘤病（NF1）伴无法完全切除的症状性丛状神经纤维瘤（PN） · 生殖毒性研究：部分开展（已开展：大鼠雌雄生育力与早期胚胎发育 GLP 确证研究、大鼠和兔 EFD 剂量探索研究；未开展：确证性 EFD、PPND） · 未开展的理由：申请人立场，且经 FDA 事先同意。鉴于剂量探索研究中已见显著胚胎-胎仔毒性，且 MEK 为胚胎发育所必需，确证性 EFD 和 PPND 研究无需开展 · 监管结论：FDA 接受，建议批准；标签含胚胎-胎仔毒性警告，女性避孕 6 周、男性避孕 3 个月（半衰期 28 小时，药物具胚胎致死及致非整倍体性） · 备注：生育力研究 NOAEL 1 mg/kg/天（交配、生育、妊娠指标无影响）；兔 EFD 低至 0.3 mg/kg（约等于临床剂量 2 mg/m²，BSA 折算）即见着床后丢失和胎仔体重下降；大鼠一般毒理 1 mg/kg 起见雌性生殖器官改变，标签 13.1 注明可能损害生育力 62、Grafapex · 商品名/通用名：GRAFAPEx / treosulfan（曲奥舒凡） · 药物类型：化药小分子；双功能烷化剂（细胞毒性抗肿瘤药，为 DNA 烷化/交联剂） · 适应症：联合氟达拉滨作为 ≥1 岁儿童及成人 AML 或 MDS 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）前的预处理方案 · 生殖毒性研究：未开展（专门生育力研究、EFD 研究、PPND 均未开展；以一般毒理学和幼年动物毒理学中生殖器官发现替代） · 未开展的理由：ICH S9 原则，治疗晚期肿瘤患者的药物不需要专门生育力研究。基于其烷化剂/基因毒性机制及同类药物已知生殖毒性，标签直接列入胚胎-胎仔毒性警告，无需动物 EFD 研究证实；FDA 曾要求提交体外 DNA 烷化/断裂研究以表征其基因毒性及潜在的生殖发育毒性风险 · 监管结论：FDA 接受，建议批准（Approval） · 备注：treosulfan 为基因毒性物质（洋葱根尖染色体畸变试验阳性，环氧化物代谢物活性更强）；一般毒理见生殖器官毒性（睾丸/附睾增大且不可逆、卵巢剂量依赖性萎缩），7 个月 Wistar 大鼠研究见剂量依赖性雌雄生育力损害（精子发生停滞、黄体和卵泡缺失）；幼年大鼠见雄性生殖器官缩小、阴道开口延迟 1.8 天；标签为胚胎-胎仔毒性警告 63、FRUZAQLA · 商品名/通用名：FRUZAQLA / fruquintinib（HMPL-013） · 药物类型：化药——小分子激酶抑制剂（选择性 VEGFR-1/-2/-3 抑制剂，VEGFR2 IC50 约 0.5-35 nM） · 适应症：成人转移性结直肠癌（mCRC），既往经氟尿嘧啶/奥沙利铂/伊立替康、抗 VEGF 及（RAS 野生型时）抗 EGFR 治疗后 · 生殖毒性研究：部分开展——仅开展大鼠 EFD 研究（Study 8449387，GD6-17，0/0.025/0.1/0.25 mg/kg）；未开展生育力（FEED）与围产期（PPND）研究，未开展兔 EFD · 未开展的理由：晚期肿瘤适应症按 ICH S9 可免生育力、PPND；EFD 结果阳性：≥0.1 mg/kg 约 0.5×临床剂量出现血管/骨骼畸形，据此以避孕和禁哺乳替代进一步 DART 研究。标签建议育龄女性治疗中及末次给药后 2 周内有效避孕、哺乳期避免哺乳（基于 42 小时半衰期与毒性特征） · 监管结论：FDA 接受。 64、DEFENCATH · 商品名/通用名：DEFENCATH（taurolidine 1.35% + 肝素 5,000 USP Units/5 mL 导管锁溶液，CorMedix） · 药物类型：化药组合（药械组合产品）；taurolidine 为广谱抗菌的抗感染剂（其抗菌活性源于甲醛前体代谢物），肝素为抗凝成分；属导管局部使用、非全身给药 · 适应症：降低经中心静脉导管接受长期血液透析的肾衰竭患者导管相关血流感染（CRBSI）的发生率（经 LPAD 有限人群抗菌药物路径批准） · 生殖毒性研究：未开展（全部豁免：生育力、EFD、PPND 均未开展） · 未开展的理由：该产品为导管锁溶液，透析后注入导管腔内并于下次透析前抽出，不用于全身给药，按说明书使用时各组分临床暴露量可忽略，因此 FDA 豁免了全部生殖与发育毒性研究 · 监管结论：FDA 接受 · 备注：这是"因局部用药/无全身暴露而完全豁免 DART"的典型案例（与 ICH S3A/S5 局部用药原则一致），理由由监管机构在审评中明确认可 65、Dawnzera · 商品名/通用名：DAWNZERA（donidalorsen，研发代号 ISIS 721744；Ionis Pharmaceuticals） · 药物类型：化药（按 NDA 申报的小分子类）；GalNAc 偶联反义寡核苷酸（ASO），靶向血浆前激肽释放酶（PKK）mRNA，经 RNase H1 介导降解 PKK mRNA 从而减少 PK 蛋白生成 · 适应症：预防性治疗遗传性血管性水肿（HAE）发作 · 生殖毒性研究：①小鼠联合生育力与胚胎-胎仔发育研究——donidalorsen（1/4/10 mg/kg/周 SC）及小鼠药理学替代物 ISIS 722059（4 mg/kg/周）；②小鼠联合生育力与发育毒性研究——未偶联母体化合物 ISIS 546254 及其小鼠替代物 ISIS 482584；③兔 EFD 研究——使用母体化合物 ISIS 546254（与 donidalorsen 序列相同）；④小鼠 PPND 研究（donidalorsen + 替代物 ISIS 722059）。所有研究均未见生殖/发育不良影响 · 未开展的理由（部分豁免）：兔 EFD 未使用 donidalorsen 本品开展，因母体化合物（未偶联 ASO，序列与本品一致）已有兔 EFD 数据，FDA 在 EOP2 会议上同意豁免 donidalorsen 本品的兔 EFD。另因小鼠 PKK 基因序列与本品不完全匹配（非药理学相关种属），生育力/发育研究采用小鼠替代物 ISIS 722059 开展 · 监管结论：FDA 接受 · 备注：属于已开展完整 DART（部分以替代物/母体化合物桥接）案例；未开展部分（本品兔 EFD）的豁免系 FDA 在 EOP2 会上主动同意，理由为序列相同的母体化合物已有数据药理毒理开发1-7群已满，想进8群的加微信，目前已300多人，备注姓名+企业名称+专长领域。比如王**+A企业+注册或毒理。名额有限，已经在1-7群的朋友就不要跨群了。另外，新建了GLP毒理专题负责人交流群，只有同时满足GLP机构+专题负责人两个条件的，方可入群。目前300多人，还有名额。

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2026-08-07

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针对脑肿瘤临床痛点，实现从常规 CDX 到跨越血脑屏障原位肿瘤和脑转移模型的升级

◆ 核心要点摘要脑肿瘤建模的第一约束是血脑屏障（BBB）：皮下 CDX 仅作初筛，颅内原位模型才能确认药物暴露与真实疗效。分子分型（IDH / MGMT / EGFRvIII / BRAF / MET / H3 K27M）直接决定细胞系与靶点模型的选择。近 3 年脑穿透型靶向药集中获批（vorasidenib、tovorafenib、伯瑞替尼、dordaviprone），临床前必须匹配“可入脑”模型。云桥璞瑞已建立覆盖 11 种脑胶质瘤细胞系，脑肿瘤模型体系覆盖 CDX / 颅内原位 / 脑转移（BBB 完好）/ 同基因，配套 SOC 与 BBB 暴露评价数据。选型原则：按“药物类型 → 靶点/分子特征 → 模型类型”分层，多模型互补。一、脑肿瘤简述与分子分型脑肿瘤是一类异质性强、治疗预后极差的恶性肿瘤群，其中胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）约占所有恶性原发性脑肿瘤的 48% 左右，是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤。尽管标准治疗（最大范围安全切除 + 放疗 + 替莫唑胺 + 肿瘤电场治疗 TTFields）不断优化，新诊断 GBM 的中位总生存期仍仅约 14–16 个月，临床需求仍远未满足。脑肿瘤的病理与分子分型高度复杂，且直接决定治疗路径。2021 年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类（WHO CNS5）以分子特征为核心，将成人型胶质瘤主要分为 IDH 突变型星形细胞瘤、IDH 突变且 1p/19q 共缺失少突胶质细胞瘤、IDH 野生型胶质母细胞瘤三类。关键分子标志物包括 IDH1/2 突变、MGMT 启动子甲基化（预测替莫唑胺疗效）、TERT 启动子突变、EGFR 扩增 / EGFRvIII 重排、PTEN 缺失、TP53 等。分子特征已成为胶质瘤分类与预后判断的首要依据，而 EGFRvIII、BRAF V600E 等则指向可成药的靶向方向。二、近 3–5 年获批新药与突破性进展脑肿瘤治疗格局正被分子分型驱动的精准靶向与免疫治疗重塑。临床进展的意义不只是“选择更多”，更在于它改变了临床前研究要回答的问题——从单纯观察肿瘤体积抑制，扩展到 BBB 穿透性、颅内微环境、免疫浸润与联合机制验证。 2.1 IDH1/2 突变：vorasidenib 改写低级别胶质瘤路径 2024 年 8 月，FDA 批准脑穿透型双 IDH1/2 抑制剂 vorasidenib（VORANIGO）用于 12 岁及以上、携带易感 IDH1/2 突变的 2 级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤（术后），是脑肿瘤领域首个靶向代谢酶突变的口服小分子[1]。其成药前提正是稳定透过 BBB。 2.2 BRAF 异常：儿童低级别胶质瘤靶向进入标准路径 dabrafenib + trametinib（Novartis）于 2023-03-16 获 FDA 批准用于 1 岁及以上、BRAF V600E 突变儿童低级别胶质瘤[3]；tovorafenib（OJEMDA）于 2024-04-23 获 FDA 加速批准，用于 6 月龄及以上、复发/难治 BRAF 融合或重排、或 V600 突变儿童低级别胶质瘤，为 FDA 首个专门获批用于复发/难治 BRAF 融合或重排 pLGG 的系统性疗法[2]。二者均为可过 BBB 的小分子。 2.3 MET 融合：伯瑞替尼打开脑胶质瘤 MET 靶向 2024-04-23，NMPA 批准鞍石生物伯瑞替尼（万比锐）肠溶胶囊用于携带 PTPRZ1-MET 融合基因的 IDH 突变型高级别星形细胞瘤，为全球首个获批的脑胶质瘤 MET 靶向小分子[4]。该药可穿透 BBB；在复发胶质瘤单臂研究中，中位 OS 由历史对照的 3.38 个月延长至 6.31 个月（非随机对照试验），是“脑穿透型小分子”路线的又一印证。 2.4 H3 K27M：dordaviprone 填补弥漫性中线胶质瘤空白 2025-08-06，FDA 加速批准 dordaviprone（Modeyso）用于 1 岁及以上、H3 K27M 突变的弥漫性中线胶质瘤，为该人群首个系统性疗法[5]。这一获批说明，按 H3 K27M 等分子标志物定义的罕见胶质瘤人群，正在进入以分子分型和脑内暴露为前提的系统治疗阶段。 2.5 免疫治疗瓶颈：血脑屏障与特殊免疫微环境中枢神经系统具有特殊免疫微环境（传统上曾被称为“免疫豁免”器官）。GBM 免疫检查点抑制剂 III 期研究（CheckMate 143/498/548）均未达到主要终点，低突变负荷、免疫抑制微环境、髓系细胞主导、T 细胞浸润不足与 BBB/BTB 递送限制是核心障碍。但这并不意味着所有免疫治疗失败，而是提示 GBM 需要新的递送策略及联合治疗；CAR-T、溶瘤病毒等颅内局部疗法正在早期临床快速推进，但“机制创新必须叠加递送创新”已成共识。三、常见脑肿瘤临床前模型种类及特点脑肿瘤药物评价的核心约束是血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）——药物必须先进入大脑，才谈得上疗效。据此，脑肿瘤临床前模型主要按以下大类组织，各有适用边界。 3.1 人源 CDX 模型：早期药效筛选主力，但不能替代颅内验证将人源脑肿瘤细胞系接种于免疫缺陷小鼠皮下，是脑肿瘤药物研发中常用的早期药效模型，具有成瘤稳定、周期较短、成本相对较低和便于肿瘤体积监测等优势，适合候选药物的初筛、剂量探索、药效评价及机制研究。但皮下 CDX 的核心局限在于肿瘤位于脑外，缺乏脑内解剖环境及脑肿瘤特异性微环境，因此无法直接回答药物能否进入 CNS、能否达到有效的脑内暴露，以及在颅内环境中是否仍具有药效。因此，皮下 CDX 更适合作为早期筛选模型，其结果不能替代颅内原位模型对脑内暴露和疗效的进一步验证。 3.2 颅内原位模型：高临床相关性，验证颅内暴露与疗效将脑肿瘤细胞、GSC 或患者来源肿瘤组织接种于脑实质内，可在颅内解剖位置上重现肿瘤与脑组织、脑血管及局部微环境之间的相互作用，并在一定程度上模拟脑肿瘤相关 BBB/BTB 改变。与皮下 CDX 相比，颅内原位模型具有更高的脑部临床相关性，是评价脑肿瘤药物颅内药效、脑内暴露及药物递送的重要临床前模型。需要注意的是，颅内接种本身可能造成局部组织和血管屏障扰动，且肿瘤形成后 BBB/BTB 的完整性也具有明显的时空异质性。因此，原位模型并不能简单等同于“完整 BBB 模型”，在评价 BBB 穿透性时仍应结合药物脑/血浆暴露、组织分布及屏障完整性指标进行综合判断。 3.3 脑转移模型：模拟血行播散与脑定植，评价 BBB/BTB 相关药物递送通过颈动脉注射、左心室注射等方式建立实验性脑转移模型，可模拟肿瘤细胞经循环系统到达脑部并形成脑转移灶的过程。部分早期脑转移灶可以保留较完整的 BBB 特征，但随着转移灶进展，肿瘤细胞及肿瘤血管会进一步重塑 BBB/BTB，因此不同病灶的屏障通透性存在明显异质性。该类模型特别适合研究肿瘤细胞跨越脑血管屏障、脑内定植和转移灶形成，并可进一步评价药物在不同阶段脑转移灶中的脑内暴露及抗肿瘤疗效。需要注意的是，颈动脉或左心室注射等实验性模型主要用于研究脑部定植和脑转移形成过程，并不能完全重现临床自发性转移的全过程。 3.4 同基因模型：免疫完整背景下的 IO 与联合治疗 POC 将小鼠或大鼠同源胶质瘤细胞接种于免疫健全的同品系动物，可保留相对完整的宿主免疫系统和肿瘤免疫微环境，是研究脑肿瘤免疫生物学及免疫治疗的重要模型。典型模型如 GL261 等，可用于 PD-1/PD-L1、CTLA-4 抑制剂以及免疫联合治疗的体内概念验证。对于人源 CAR-T、双抗等依赖人源靶点或人源免疫系统的疗法，同基因模型通常更适合作为机制和免疫微环境层面的 POC，后续仍需结合人源化模型或其他人源模型进行验证。 3.5 患者来源与人源化模型：兼顾分子异质性与人源免疫评价患者来源 PDX、GSC/PDOX 等模型能够在一定程度上保留患者肿瘤的组织学及分子特征，对于 IDH 突变、H3 K27M 等天然稳定细胞系相对稀少的分子背景，具有重要价值。在此基础上进一步构建人源化免疫模型，可将患者来源肿瘤与人源免疫系统结合，用于评价抗体、ADC、双抗、CAR-T 等依赖人源免疫系统的治疗策略。近年来已有患者来源 GBM 与人源化小鼠结合的研究，用于分析人源免疫细胞浸润及免疫治疗反应。四、云桥璞瑞脑肿瘤模型体系布局作为已服务超过 180 家生物医药企业的临床前 CRO，云桥璞瑞的原位肿瘤模型库规模约 100 种，覆盖 >17 种肿瘤类型。云桥璞瑞的实验室已通过 AAALAC 国际认证，配备 SPF 级小动物实验室（笼位数 >2500）和配套的小动物活体成像系统（IVIS Spectrum 3D），支持脑肿瘤模型的多模态影像评价（荧光、生物发光）。云桥璞瑞在脑肿瘤临床前评价领域积累了系统化的模型资源与技术经验。其肿瘤药理平台已建立包含 11 种脑胶质瘤相关细胞系的 CDX 模型库，并在此基础上延伸至原位模型、脑转移模型和同基因模型，形成从体外筛选到体内验证的完整评价链条。云桥脑肿瘤模型体系以人源 CDX 为基础，覆盖胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤等主要人源脑肿瘤类型，并辅以小鼠/大鼠同基因胶质瘤模型承接免疫评价。五、应用场景与模型选择建议脑肿瘤模型选择应坚持“药物类型 → 靶点/分子特征 → 模型类型”的分层路径。下面两层可直接指导选型，并标注云桥体系中可用的对应模型。 5.1 第一层：按药物类型分层——能否穿透 BBB 是第一道门槛绝大多数候选药物的评价路径最终都需在颅内原位模型中验证；人源脑肿瘤原位模型可基本模拟病人肿瘤微环境与药物穿透性；局部给药等少数路径除外。 5.2 第二层：按靶点与分子特征匹配细胞系脑肿瘤（尤其 GBM）并非单一细胞系可概括：EGFR/EGFRvIII、MGMT 甲基化、PTEN、TP53、IDH1/2 等分子特征直接影响模型对靶向药、TMZ、放化疗联合与免疫治疗的响应。六、云桥数据展示以下为云桥璞瑞脑肿瘤模型体系代表性评价数据示例数据1：U87 皮下与 U251-LG 原位胶质瘤模型 SOC 药效评价数据2：MCF-7-luc 颈动脉注射脑转移模型动态成瘤验证数据3：GL261-LR 同基因原位脑肿瘤模型成瘤稳定性验证数据4：脑原位肿瘤模型中候选化合物 BBB 穿透及脑肿瘤组织暴露评价七、行业趋势与结语脑肿瘤领域新药开发正聚焦以下方向：细胞治疗：EGFRvIII CAR-T、B7-H3 CAR-T、IL13Rα2 CAR-T 等靶向抗原 CAR-T 疗法靶向药物：Vorasidenib（IDH）、Tovorafenib（BRAF）、Paxalisib（PI3K/mTOR）表观/代谢：ONC201 / ONC206（DRD2 拮抗剂，用于 H3 K27M 弥漫中线胶质瘤）递送技术：BBB 穿透纳米载体、聚焦超声开放 BBB、Convection-Enhanced Delivery（CED）脑肿瘤药物开发没有万能模型，唯有基于分子分型、作用机制、研发阶段与屏障特性的理性选型，并采用多模型互补策略，才能最大化资源效率与转化潜力。云桥璞瑞致力于提供各类新药脑肿瘤模型评价解决方案，共同探索更精准的脑肿瘤治疗未来。常见问题 FAQ Q1：为什么脑肿瘤药物评价必须做颅内原位模型？ A：BBB 是药物入脑的第一道门槛；皮下 CDX 缺乏 BBB 与真实颅内微环境，无法回答药物暴露与颅内疗效，绝大多数候选药需在颅内原位模型确认。 Q2：皮下 CDX 能否替代原位模型？ A：不能。CDX 仅适合苗头化合物初筛与机制研究；原位模型才是验证颅内暴露与真实疗效的金标准（局部给药等少数路径除外）。 Q3：替莫唑胺（TMZ）敏感性用什么模型评价？ A：以 MGMT 启动子甲基化状态为核心，建立甲基化（如 U87-MG、LN229）/ 非甲基化（如 U118 MG、T98G、LN18）配对模型，评价敏感与耐药机制。 Q4：脑转移模型为什么要求 BBB 完好？ A：临床脑转移病人 BBB 多保持完好；只有 BBB 完好的模型才能真实评价新药穿透 BBB 递送到脑部肿瘤组织的动态，与病人状态一致。 Q5：评价 CAR-T / 免疫治疗应优先选用什么模型？ A：“免疫冷”肿瘤 T 细胞浸润极少是核心瓶颈，建议同基因模型（如 GL261、C6）做 POC，再过渡到人源化模型评价抗原逃逸与免疫抑制微环境。参考引用 [1] Mellinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-mutant low-grade glioma. N Engl J Med. 2023;389(7):589-601. doi:10.1056/NEJMoa2304194. [2] FDA. OJEMDA (tovorafenib) prescribing information. 2024-04-23. [3] FDA. Tafinlar (dabrafenib) + Mekinist (trametinib) approval for pediatric low-grade glioma. 2023-03-16. [4] 新京报. 鞍石生物 MET 抑制剂伯瑞替尼新适应症获批用于脑胶质瘤. 2024-04-23. [5] FDA. Modeyso (dordaviprone) prescribing information. 2025-08-06.返回搜狐，查看更多

100 项与 Tovorafenib 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D12291	-	-	DB15266

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
BRAF 融合或重排阳性的低级别胶质瘤	美国	Day One Biopharmaceuticals, Inc.	2024-04-23
BRAF V600 突变的低级别胶质瘤	美国	Day One Biopharmaceuticals, Inc.	2024-04-23
低级神经胶质瘤	美国	Day One Biopharmaceuticals, Inc.	2024-04-23

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肿瘤	申请上市	加拿大	Ipsen Biopharmaceuticals, Inc.	2025-10-01
BRAF V600E 突变阳性低级别胶质瘤	临床2期	-	Day One Biopharmaceuticals, Inc.	2026-11-01
脑转移瘤	临床2期	-	Day One Biopharmaceuticals, Inc.	2026-11-01
弥漫内生性脑桥神经胶质瘤	临床2期	-	Day One Biopharmaceuticals, Inc.	2026-11-01
高级别胶质瘤	临床2期	-	Day One Biopharmaceuticals, Inc.	2026-11-01
WHO III 级混合胶质瘤	临床2期	-	Day One Biopharmaceuticals, Inc.	2026-11-01
毛细胞白血病	临床2期	美国	National Cancer Institute	2026-05-29
难治性朗格汉斯细胞组织细胞增生症	临床2期	美国	National Cancer Institute	2024-03-28
难治性朗格汉斯细胞组织细胞增生症	临床2期	澳大利亚	National Cancer Institute	2024-03-28
难治性朗格汉斯细胞组织细胞增生症	临床2期	加拿大	National Cancer Institute	2024-03-28

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04775485 (FIREFLY-1, Company_Website) 人工标引	临床2期	BRAF V600 突变的低级别胶质瘤 BRAF Fusion \| BRAF Rearrangement	137	Tovorafenib (efficacy analyses)	觸淵獵顧淵觸顧積鬱襯(選鹹淵簾鹹衊蓋簾鹹蓋) = 選積衊襯醖獵廠積齋範壓窪觸鹽願窪鏇構衊遞 (顧窪憲鹽選壓膚夢鏇醖 ) 更多	积极	2026-02-27
NCT04775485 (FIREFLY-1, Company_Website) 人工标引	临床2期	BRAF V600 突变的低级别胶质瘤 BRAF Fusion \| BRAF Rearrangement	137	Tovorafenib (safety data)	-	积极	2026-02-27
NCT04775485 (FIREFLY-1, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	BRAF V600 突变的低级别胶质瘤 \| BRAF 融合或重排阳性的低级别胶质瘤 BRAF Mutation \| BRAF Fusion	137	OJEMDA (tovorafenib)	鹽顧窪鹹廠鹹築憲襯繭(鏇淵觸簾鬱膚鏇鏇襯齋) = 窪齋衊獵糧構網衊鬱選膚網築醖膚襯網簾醖衊 (淵壓衊衊艱遞鹽築遞艱 ) 更多	积极	2025-11-24
NCT04775485 (FIREFLY-1, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期		137	OJEMDA (tovorafenib) (Exploratory analyses：entered a treatment-free observation period)	壓繭餘觸醖積鹽夢憲構(鏇網鑰糧膚選醖顧網鑰) = 艱蓋廠淵簾淵淵鬱廠淵夢鑰齋艱糧築製築衊繭 (鏇鏇網鹽齋艱鏇艱簾遞 ) 更多	积极	2025-11-24
NCT04775485 (FIREFLY-1, SNO2025)	临床2期	BRAF-altered	77	Tovorafenib	憲構鏇構襯齋餘獵鹽築(繭鹹網艱鹹鹽襯餘製觸) = 簾遞繭艱製製選艱廠遞鬱醖選夢顧窪廠糧鹽積 (築襯夢齋鹽餘鏇鏇膚鏇 ) 更多	积极	2025-11-19
SNO2025	N/A	中枢神经系统肿瘤 BRAF mutant or altered	8	Tovorafenib	淵鹽廠簾餘壓獵觸獵壓(選獵製簾製網齋鹽壓醖) = 蓋選獵製鑰憲鑰齋衊襯壓選鏇窪衊鹹築鹹壓願 (鏇顧鹽獵齋鏇鹹淵鬱衊 ) 更多	积极	2025-11-19
NCT04985604 (CTgov)	临床2期	复发性实体肿瘤 \| BRAF融合胶质瘤 \| 膀胱尿路上皮癌 ... 更多	23	Tovorafenib (Melanoma Cohort)	鏇顧廠簾觸製觸鑰網鹹 = 膚築憲鹽鹹鑰積積衊鏇齋窪壓憲衊積壓憲願壓 (鹹構淵鹹齋窪鬱鏇築選, 淵繭願獵遞淵顧願鏇積 ~ 製憲鬱遞觸餘糧遞願簾) 更多	-	2025-10-02
NCT04985604 (CTgov)	临床2期	复发性实体肿瘤 \| BRAF融合胶质瘤 \| 膀胱尿路上皮癌 ... 更多	23	Tovorafenib (Tissue Agnostic Cohort)	鏇顧廠簾觸製觸鑰網鹹 = 膚襯廠鏇憲齋艱壓遞積齋窪壓憲衊積壓憲願壓 (鹹構淵鹹齋窪鬱鏇築選, 衊選鬱廠夢繭憲艱範餘 ~ 鬱膚簾網憲鹹選鹽壓繭) 更多	-	2025-10-02
NCT04775485 (FIREFLY-1, ASCO2025)	临床2期	BRAF V600 突变的低级别胶质瘤 BRAF-altered	137	Tovorafenib	衊築範簾壓夢積構憲醖(糧簾遞遞顧簾糧構夢構) = 選糧憲願鹽選艱餘範範鏇積艱願積願襯願憲繭 (夢齋艱憲構鑰網顧膚鹹 ) 更多	-	2025-05-30
NCT03429803 \| NCT04775485 \| NCT05760586 (ASCO2025)	临床1/2期	局部晚期恶性实体瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| BRAF V600 突变的低级别胶质瘤 ... BRAF 更多	167	Tovorafenib	簾襯夢夢憲範鏇構壓範(壓觸糧選糧積襯製鏇窪) = 膚觸衊餘鹹築繭遞積膚衊醖願憲觸簾餘獵齋壓 (鬱鏇構糧鹽壓壓淵鬱夢, 0.4 ~ 2.2)	-	2025-05-30
NCT04985604 (ESMO2024)	临床2期	实体瘤 \| 复发性黑色素瘤	-	Tovorafenib 600 mg	齋衊齋獵鑰遞膚淵鏇餘(顧鬱願鹹餘鏇艱構艱鹹) = 39% 鬱鹽憲夢簾醖範鏇獵壓 (醖遞壓衊壓獵憲構淵願 ) 更多	-	2024-09-14
NCT03429803 (ASCO2024) 人工标引	临床1期	低级神经胶质瘤 MAPK pathway activated	35	Tovorafenib 530 mg/m2	製艱簾鏇範蓋鬱鹽夢衊(觸範醖壓鹽構憲構艱鏇) = 鏇網餘壓夢選築選淵範鹽選顧窪簾築構觸膚廠 (壓選襯範網願艱衊夢築 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04775485 (FIREFLY-1, FDA_CDER) 人工标引	临床2期	BRAF V600 突变的低级别胶质瘤 \| BRAF 融合或重排阳性的低级别胶质瘤 BRAF Rearrangement \| BRAF V600E	137	OJEMDA	顧築構糧鏇遞膚簾膚窪(襯艱廠鏇鑰艱構齋窪蓋) = 蓋觸簾艱憲鏇網淵蓋膚鬱醖膚簾鹽鹽膚糧淵鑰 (夢憲獵鏇窪築顧糧選顧, 40 ~ 63) 更多	积极	2024-04-23