A Phase 1 Study of Combination Tovorafenib (DAY101) and Rituximab Treatment in Relapsed or Refractory Classical Hairy Cell Leukemia and Phase 2 Randomized Study Comparing Tovorafenib (DAY101) and Rituximab With Cladribine and Rituximab for Front-Line Treatment of Classical Hairy Cell Leukemia

This phase I/II trial tests the safety, side effects, and effectiveness of tovorafenib in combination with rituximab in patients with classical hairy cell leukemia (cHCL) that has come back after a period of improvement (recurrent) or that has not responded to previous treatment (refractory) and compares the effect of tovorafenib and rituximab to current standard treatment of cladribine and rituximab in cHCL patients that have not yet received treatment. Tovorafenib blocks certain proteins made by the mutated BRAF gene, which may help keep cancer cells from growing. It is a type of kinase inhibitor. Rituximab is a monoclonal antibody. It binds to a protein called CD20, which is found on B cells (a type of white blood cell) and some types of cancer cells. This may help the immune system kill cancer cells. Cladribine damages the cell's deoxyribonucleic acid and may kill cancer cells. It is a type of antimetabolite. Giving tovorafenib in combination with rituximab may be safe and tolerable and more effective than cladribine with rituximab in treating patients with untreated, recurrent or refractory cHCL.

开始日期2026-06-27

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT07206849

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Study of Tovorafenib in Pediatric and Young Adult Patients Newly Diagnosed With High-Grade Glioma (HGG), Including Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG), Which Harbor Alterations in the Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) Pathway

The goal of this study is to determine the efficacy of the study drugs tovorafenib to treat pediatric and young adult patients newly diagnosed with a high-grade glioma (HGG), including DIPG, that have genetic changes in pathways (MAPK) that this drug targets.
The main question the study aims to answer is whether tovorafenib can prolong the life of patients diagnosed with HGG, including DIPG.

开始日期2026-03-01

申办/合作机构

Nationwide Children's Hospital

NCT06381570

/ Recruiting早期临床1期IIT

VICTORY: A Pilot Study to Investigate Safety and Efficacy of Weekly Combination of Intravenous Vinblastine With Oral Type II RAF Inhibitor Tovorafenib in Pediatric Patients With Recurrent/Progressive RAF Altered Low Grade Gliomas

This is a Pilot, multicenter, open-label study of patients less than or equal to 25 years, with recurrent or progressive LGG harboring a CRAF or BRAF alteration, including BRAF V600 mutations and KIAA1549: BRAF fusions. Patients with BRAF or CRAF alterations will be identified through molecular assays as routinely performed at Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) of 1988 or other similarly certified laboratories.
The study will be conducted in two sequential phases:
Phase A: A Feasibility (combination dose finding) phase, followed by Phase B: An Efficacy phase. The maximum tolerated dose (MTD)/Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of the combination as determined in Phase A would be the dose used in Phase B. The patients on Phase A who were below the MTD/RP2D would be eligible for intra-patient dose escalation to MTD/RP2D subject to criteria outlined later

开始日期2024-03-21

申办/合作机构

The Hospital for Sick Children

[+1]

100 项与 Tovorafenib 相关的临床结果

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2025-12-01·COMPUTATIONAL BIOLOGY AND CHEMISTRY

Identification of different lung adenocarcinoma subtypes in combination with antidiuretic hormone-related genes and creation of an associated index to predict prognosis and guide immunotherapy

Article

作者: Dai, Hong ; Lv, Yuankai ; Zheng, Hao ; Cai, Xiaoping

BACKGROUND:

Lung adenocarcinoma (LUAD) is one of the most aggressive and rapidly lethal tumor types. Previous studies have demonstrated the involvement of antidiuretic hormone (ADH)-related genes in cancer. However, the role of ADH-related genes in LUAD remains unclear. Therefore, investigating the characteristics of these genes in LUAD is essential.

METHODS:

Differentially expressed genes (DEGs) associated with ADH in LUAD were identified using the STRING database. Consensus clustering was performed, and a protein-protein interaction network was constructed for the DEGs between subtypes. Genes extracted from the PPI network underwent univariate, LASSO, and multivariate Cox regression analyses to develop a predictive model for LUAD. A nomogram integrating clinical data and risk scores was created, and its prognostic power for overall survival (OS) in LUAD patients was evaluated. Additionally, LUAD patients were analyzed for targeted therapies, immune landscape, functional enrichment, and mutation profiles. Finally, qRT-PCR was used to examine the expression of signature genes in LUAD cells.

RESULTS:

Based on ADH-related DEGs, LUAD patients were stratified into two clusters (Cluster 1 and Cluster 2) with distinct survival outcomes. A predictive model incorporating nine feature genes was subsequently constructed using DEGs from these two subtypes. The receiver operating characteristic curve demonstrated the model's prognostic accuracy in predicting OS in LUAD patients. Compared to the high-risk group, patients in the low-risk group exhibited higher immune infiltration levels and immunophenoscore, along with lower tumor immune dysfunction and exclusion scores. Enrichment analysis revealed that immune response pathways and ligand-receptor interactions were the primary functional categories distinguishing the high- and low-risk groups. The low-risk group showed a significantly lower gene mutation burden. Drug sensitivity analysis identified several potential targeted therapies, including Dabrafenib, ARQ-680, Vemurafenib, BGB-283, MLN-2480, and GDC-0994, which might act on hub genes. qRT-PCR validation confirmed that DNAH12 was significantly downregulated in tumor tissues, while DKK1, DLX2, IGFBP1, NTSR1, RPE65, and VGF were markedly upregulated.

CONCLUSION:

This study provided potential prognostic biomarkers for LUAD and might facilitate the development of effective immunotherapy strategies for LUAD patients.

2025-12-01·CURRENT OPINION IN NEUROLOGY

Rare gliomas: standard treatment approaches and new target therapies

Review

作者: Bruno, Francesco ; Pellerino, Alessia ; Rudà, Roberta ; Pronello, Edoardo

Purpose of review:

Rare gliomas, including circumscribed astrocytic, glioneuronal, and neuronal central nervous system (CNS) tumours, though collectively uncommon, present significant clinical challenges due to their heterogeneity and limited therapeutic evidence. Conventional management has relied predominantly on surgery and radiotherapy. Advances in molecular profiling have revealed actionable targets, prompting a timely reassessment of treatment paradigms. This review aims to describe current standard treatments and recent advances in molecularly targeted approaches for rare gliomas.

Recent findings:

Gross total surgical resection remains the primary therapeutic modality for rare gliomas, providing optimal tumour control and symptom relief. Radiotherapy offers additional benefit in case of subtotal resection or recurrent disease, particularly in WHO grade 3 tumours. In contrast, conventional chemotherapy has shown limited efficacy and is typically reserved for refractory or progressive cases.The discovery of actionable molecular alterations in a substantial subset of rare gliomas has led to increasing integration of targeted therapies into clinical management. Notable recent advances include the use of BRAF/MAPK pathway inhibitors (e.g., dabrafenib/trametinib, tovorafenib), NTRK inhibitors (e.g., larotrectinib, entrectinib), FGFR inhibitors (e.g., erdafitinib, pemigatinib), and mTOR inhibitors (e.g., everolimus), which have demonstrated meaningful clinical activity in select patient populations.

Summary:

Precision oncology is rapidly transforming the treatment landscape for rare CNS tumours. Integration of targeted therapies into clinical protocols – ideally guided by multidisciplinary molecular tumour boards – is increasingly warranted. Future research must optimise timing, combination strategies, and overcome resistance, while new biomarkers and liquid biopsy tools are needed to guide the choice of therapy and monitor response in this underserved population.

2025-08-11·Journal of Cancer

Phase 1b Study of Tovorafenib, Plozalizumab or Vedolizumab Plus Standard-of-Care Immune Checkpoint Inhibitors in Patients with Advanced Melanoma

Article

作者: Agarwala, Sanjiv S ; Sullivan, Ryan J ; Olszanski, Anthony J ; Buchbinder, Elizabeth I ; Pavlick, Anna C ; Ribas, Antoni ; Jansson, Johan ; Rossiter, Guillermo ; Tsai, Katy K

Background: Novel advanced melanoma therapy combinations may increase treatment efficacy and reduce treatment-related toxicities. Methods: This open-label, nonrandomized, multicenter, phase 1b, 3-arm, umbrella study enrolled patients with advanced melanoma eligible for standard-of-care checkpoint inhibitor therapy. There were 3 phases: dose escalation; Part 1 limited cohort expansion; Part 2 additional expansion. Arms (A) 1, 2, and 3 investigated tovorafenib plus nivolumab, plozalizumab plus nivolumab, and vedolizumab plus nivolumab plus ipilimumab, respectively. In the dose-escalation plus Part 1 limited cohort expansion phase, the primary endpoint was dose-limiting toxicities. Results: Twenty-two patients (A1=1; A2=9; A3=12) were enrolled before premature study termination. A1 was closed due to lack of enrollment. A2 enrollment was closed due to lack of clinical benefit (6/9 patients discontinued due to disease progression), and A3 enrollment was closed due to meeting prespecified stopping criteria (grade 3 diarrhea/colitis in 2 patients). One patient (A2) experienced dose-limiting toxicities. Grade ≥3 adverse events were reported in the single patient from A1, 3 (33.3%) patients from A2, and 10 (83.3%) patients from A3. Conclusion: Study design allowed early termination after initial results suggested unlikely clinical benefit. Efficacy remains inconclusive for tovorafenib plus nivolumab and vedolizumab plus nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. Trend review in this small population suggests a limited effect of investigated vedolizumab regimens as primary prophylaxis against nivolumab plus ipilimumab gastrointestinal toxicity.

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项与 Tovorafenib 相关的新闻（医药）

2025-11-29

·学术经纬

从确诊到死亡，曾经只有1年时间！科学家接力与“死神”竞赛，延长致命脑瘤的生存期

编者按：恶性脑肿瘤俗称“脑癌”，其中高达80%属于脑胶质瘤，具有高致残率、高复发率的特点。以进展最严重的类型4级胶质母细胞瘤（GBM）为例，患者的中位生存期仅12–15个月。近20多年来，针对脑胶质瘤的化疗和靶向治疗取得突破性进展，多款新药接连问世，为患者带来曙光。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括脑胶质瘤在内的各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。人类对脑胶质瘤的记载可以追溯到19世纪中叶。当时，被誉为“病理学之父”的鲁道夫·维尔肖（Rudolf Virchow）首次从病理学角度提出“神经胶质瘤”的概念，并指出这种肿瘤源自神经胶质细胞。 1884年，在英国医生休斯·贝内特（Hughes Bennett）的协助下，解剖学家里克曼·戈德利（Rickman Godlee）完成了全球第一例脑胶质瘤切除手术。患者术后虽然短暂恢复，但在当时有限的手术和护理条件下，仍因脑膜炎和脑疝等并发症在术后不久离世。19世纪末，随着颅脑手术技术提升、颅内压管理不断改善，术后早期死亡率从约50%下降至6%，为现代神经外科奠定了基础。图片来源：123RF 20世纪开始，研究者陆续识别出更多脑胶质瘤亚型，疾病分类不断精细。根据世界卫生组织（WHO）现行标准：1级胶质瘤通常较为良性，多可通过手术治愈；2级与3级胶质瘤具有一定侵袭性，可逐步进展为更高级别；4级胶质母细胞瘤（GBM）侵袭性最强，中位生存期仅12–15个月，5年生存率不足10%。早期治疗手段从上世纪60年代起，科学家尝试使用多种烷化剂治疗脑胶质瘤，但治疗效果较为有限，尤其对高度恶性的胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤，中位生存期甚至难以超过一年。关键的转折来自20世纪80年代。英国阿斯顿大学马尔科姆·史蒂文斯（Malcolm Stevens）教授团队开发了新型烷化剂——替莫唑胺（temozolomide, TMZ）。这种口服小分子不仅化学结构简洁、稳定，可以快速吸收，而且能够相对容易地穿透血脑屏障，因此在早期临床试验中展现出明显的抗肿瘤活性。图片来源：123RF 90年代初，当时的先灵葆雅公司（Schering-Plough公司（，后并入默沙东公司）接手后进一步推动了后续临床研究。1999年，基于积极的2期临床试验数据，替莫唑胺先后获得欧盟和美国FDA的加速批准，FDA首次批准的适应症为用于难治性间变性星形细胞瘤成人患者。数年后，一项里程碑式的3期研究显示：在新确诊的胶质母细胞瘤中，与单纯放疗相比，放疗联合替莫唑胺将中位生存期提升至14.6个月；若肿瘤已完全切除后接受联合治疗，中位生存期更可延长至18.3个月。随后，FDA进一步批准了替莫唑胺的新适应症，用于与放疗相结合，治疗新确诊的胶质母细胞瘤患者。中国也在2007年批准替莫唑胺（商品名：泰道）上市。自此，脑胶质瘤治疗正式进入“替莫唑胺时代”。脑胶质瘤靶向治疗：在探索中萌芽尽管化疗已取得显著进展，但患者对更优治疗方案的期待从未停止。 20世纪90年代至21世纪初，分子生物学与遗传学研究的飞速发展，揭示了驱动肿瘤发生发展的关键基因、分子标志物及信号通路。在此基础上，一系列针对特定分子或通路、毒性更低的肿瘤靶向药物相继问世。然而，脑胶质瘤靶向疗法的研发之路充满挑战。这类肿瘤的发生发展由多条信号通路共同驱动，这些通路相互交织，形成复杂且互补的动态调控网络，使得核心靶点的识别异常困难。因此，研究者转而从其他肿瘤的研究中寻找突破口。图片来源：123RF 血管内皮生长因子（VEGF）作为在其他癌症类型中已被验证的靶点，很快被纳入了测试范围。研究表明，抑制VEGF确实有助于减缓胶质母细胞瘤的生长并抑制肿瘤血管生成。基于此，罗氏旗下的基因泰克公司将已获批多个肿瘤适应症的VEGF抑制剂——贝伐珠单抗（bevacizumab）引入临床试验，探索其在胶质母细胞瘤治疗中的潜力。 2009年，凭借2期研究的积极结果，贝伐珠单抗（商品名：Avastin）获得FDA加速批准（商品名：Avastin），用于治疗既往治疗后进展的复发性胶质母细胞瘤成人患者，成为该领域首个获FDA批准的靶向药物。在后续证据的支持下，该适应症于2017年获完全批准。2020年，贝伐珠单抗也在中国获批用于复发性胶质母细胞瘤的治疗。此外，针对其他通路的靶向疗法也在持续助力胶质瘤的治疗：例如，mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）在结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤中展现疗效；针对BRAF V600E突变的抑制策略——达拉非尼（dabrafenib）+曲美替尼（trametinib），在BRAF突变的低级别胶质瘤中取得了临床成功，并获FDA批准用于治疗需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤儿童患者；2024年获批的RAF激酶抑制剂tovorafenib（Ojemda）还能穿透血脑屏障，为携带BRAF重排、V600E突变的儿童低级别胶质瘤提供了新的治疗选择。除了从其他癌症类型中借鉴，近些年来，脑胶质瘤领域的研究者还找到了“专属”靶点——异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1和IDH2）。无论是在2级、3级胶质瘤，还是进展到后期的4级GBM中，几乎所有肿瘤都携带了IDH1、IDH2突变。2024年，IDH双重抑制剂vorasidenib获FDA批准上市（商品名：Voranigo），适用于携带IDH1或IDH2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的12岁及以上成人和儿童患者的手术后治疗。临床数据显示，vorasidenib能让IDH1/2突变2级胶质瘤患者获得长达2年以上病情稳定、肿瘤逐渐缩小、不需要二次干预的高质量生活。另外一些新兴疗法也开始在脑胶质瘤中崭露头角。由Telix Pharmaceuticals开发、靶向LAT-1的放射性同位素偶联药物TLX101（131I-iodofalan），今年上半年公布的2期试验结果中展现出积极信号。数据显示，复发性高级别胶质瘤患者自接受TLX101治疗起的中位总生存期达到12.4个月，自确诊起为32.2个月。相比过往研究中仅接受外放射治疗（EBRT）的生存数据（9.9个月），这一疗法将复发性高级别胶质瘤患者的生存期提高了两倍多。总的看来，过去20多年中，美国FDA批准了至少8款脑胶质瘤相关疗法，其中大部分都是靶向药物。作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴能为其中多款一些疗法赋能、助力这些创新疗法的问世，造福病患。前沿进展中的新机制靶点、新疗法近些年来，针对肿瘤代谢的研究也在为治疗脑胶质瘤提供新线索，例如过去有研究提示三羧酸（TCA）循环在胶质瘤中保持活跃，并可由葡萄糖或乙酸为肿瘤生长供能。今年9月，密歇根大学的科学家在《自然》杂志发表的研究则提供了一些全新信息。他们发现在正常皮层中，葡萄糖碳被广泛用于TCA循环和神经递质合成，而胶质瘤则把葡萄糖碳重新分配给核苷酸与辅酶的合成，以满足快速增殖与侵袭所需的DNA合成过程。为了弥补神经递质等生物合成过程所需的营养空缺，胶质瘤会选择提升对氨基酸的摄取，尤其是丝氨酸成为了它们的“最爱”。研究者在GBM小鼠中发现，限制饮食中的丝氨酸能够延缓肿瘤的生长，并增加标准治疗的效果。今年6月，斯坦福大学的研究团队在《细胞》杂志发表的论文，重点关注了弥漫性中线胶质瘤（DMG）这一类型。他们发现，胆碱能神经元通过释放乙酰胆碱激活DMG细胞的毒蕈碱受体，促进其增殖和迁移。而DMG细胞反过来增强胆碱能神经元的活性，加速恶性循环。这一发现为DMG治疗提供了新的治疗靶点，例如使用现有药物如毒蕈碱受体拮抗剂可能对DMG患者有益。图片来源：123RF 此外，今年8月，美国哈佛医学院与博德研究所的联合团队在《自然》杂志发表的研究指出，GBM的肿瘤微环境中存在特殊的细胞相互作用，并驱动癌细胞免疫逃逸和肿瘤进展。其中，ANXA1与甲酰肽受体（FPR）之间的结合会抑制星形胶质细胞的活化，并限制GBM细胞坏死性凋亡。而破坏两者间的互作或许能有效阻止胶质瘤的发生与发展。在胶质瘤领域，科学探索的脚步从未停歇。从手术、放化疗到近年来的多种新兴疗法，每一步进展都承载着为全球脑胶质瘤患者带来新生的希望。随着基础研究的深入、新技术的迭代升级，以及产业界的合力，战胜“致命脑癌”是可期的。作为创新的赋能者，成立25年来，药明康德很高兴能始终致力于助力全球合作伙伴，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，支持全球合作伙伴从药物发现（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，加速各类创新疗法的问世，造福病患。我们也期待未来更多突破性疗法从实验室走向临床，为患者带来更多生的希望。参考资料： [1] McCutcheon, & Preul (2021). Historical perspective on surgery and survival with glioblastoma: how far have we come?. World neurosurgery, https://doi.org/10.1016/j.wneu.2021.02.047 [2] Ishaque & Das (2024). Cutting Through History: The Evolution of Glioblastoma Surgery. Current Oncology, https://doi.org/10.3390/curroncol31110485 [3] Bennett (1885). Case of cerebral tumour. Medico-Chirurgical Transactions, doi: 10.1177/095952878506800120. [4] Shen, et al., (2024). Sir Rickman John Godlee—Contributions in addition to his 1884 tumor resection, a review. World Neurosurgery, 183, 187-191. doi: 10.1016/j.wneu.2023.11.130. [5] Andersen, B.M., Faust Akl, C., Wheeler, M.A. et al. Barcoded viral tracing identifies immunosuppressive astrocyte–glioma interactions. Nature 644, 1097–1106 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09191-9 [6] Scott, A.J., Mittal, A., Meghdadi, B. et al. Rewiring of cortical glucose metabolism fuels human brain cancer growth. Nature 646, 413–422 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09460-7 [7] Cholinergic neuronal activity promotes diffuse midline glioma growth through muscarinic signaling. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.031 欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

2025-11-29

·药界探微

JMC综述|口服药物究竟具有哪些特征？近期获批口服小分子药物的给药方案、药代动力学及安全性研究

药物研发向来是一场漫长、高风险且高成本的征程，整个行业为了规避后期昂贵的临床试验失败风险，普遍采取 “尽早失败” 的策略，通过设定一系列开发候选标准（DC criteria）来筛选化合物，而基于理化性质的药物设计思路也成为评估早期化合物风险的核心手段。数据显示，FDA 每年仅批准 30-50 种新药，其中约 70% 为小分子药物，2021 年全球生物制药行业研发投入高达 2760 亿美元，单个药物从研发到上市的成本约 11 亿美元，这也让 “什么样的化合物才能成为获批的口服药物” 成为所有研发人员关注的核心问题。长期以来，行业内形成了诸多关于 “理想口服药物” 的固有认知：比如要低剂量、每日一次（QD）给药、血浆蛋白结合率（PPB）低、口服生物利用度高、药物 - 药物相互作用（DDI）风险低等，很多候选药物仅仅因为不符合这些 “标准” 就被早早放弃，但这些认知是否真的符合实际获批药物的特征？为了回答这一问题，有研究系统分析了 2020-2024 年 FDA 批准的 104 种口服小分子药物，从剂量、给药频率、人体药代动力学、安全性等维度展开全面梳理，颠覆了不少传统认知。在给药频率方面，研究发现 67% 的获批药物为每日一次（QD）给药，这符合行业对便捷性的追求，但仍有 28% 的药物为每日两次（BID）、4% 为每日三次（TID），还有 1% 的药物给药频率低于 QD（如治疗胶质瘤的 Tovorafenib 每周仅给药一次）。更值得关注的是，首创新药（FIC）和孤儿药（ODD）的给药频率呈现明显差异：FIC 药物中 50% 采用 BID 或 TID 给药，而非 FIC 药物仅 19%；孤儿药中 41% 为 BID/TID 给药，非孤儿药仅 20%。这背后的逻辑不难理解：FIC 药物作为全新作用机制的药物，研发企业为了抢占市场先机，更倾向于优先推进临床研究、验证疗效，而非花费大量时间优化给药频率；而孤儿药针对的是患者群体少、治疗选择匮乏的罕见病，即使高频给药，只要能满足患者的临床需求，也能获得监管批准，反观针对常见疾病的药物，为了在竞争中占据优势，往往需要做到 QD 给药才能提升患者依从性。每日剂量的分析结果同样打破了 “低剂量才是好药物” 的固有认知。所有纳入研究的药物中位每日剂量为 137mg，平均 450mg；若排除短期给药（少于 14 天）或有给药假期的药物，中位剂量仍达 106mg，平均 441mg。进一步分类来看，FIC 药物的中位日剂量为 200mg，远高于非 FIC 药物的 122mg；孤儿药中位日剂量 200mg，而非孤儿药仅 50mg。虽然高剂量药物会面临制剂难度大（如难以制成可吞咽的片剂）、患者依从性差、生产成本高等问题，但研究中仍有 39% 的药物每日剂量超过 300mg（排除短期给药 / 给药假期药物后仍有 31%），这说明如果一味设定严格的低剂量标准，可能会将许多有临床价值的候选药物排除在外。药代动力学参数的分析则展现了获批药物的多样性。这些药物的中位血药峰浓度（Cmax）为 500ng/mL，药时曲线下面积（AUC）为 3769ng・h/mL，分布容积（VD）235L，清除率（CL）19L/h，半衰期（t1/2）14.8h，这也解释了为何多数药物能实现 QD 给药。而在血浆蛋白结合率（PPB）这一关键指标上，58% 的药物 PPB 超过 95%，29% 甚至超过 99%，仅有 18% 的药物 PPB 低于 70%，彻底推翻了 “低 PPB 的药物才更安全有效” 的传统认知。口服生物利用度方面，仅 32 种药物有明确报道的数据，且差异极大：比如用于精神分裂症的 xanomeline（与曲司氯铵联用）因严重的首过代谢，口服生物利用度仅 1%；治疗前列腺癌的 relugolix 生物利用度 12%，治疗硬纤维瘤的 nirogacestat 为 19%，治疗心力衰竭的 sotagliflozin 为 25%，这些案例都证明，低生物利用度并非药物获批的 “拦路虎”。安全性警告维度的分析也为研发提供了重要参考：22% 的获批药物带有黑框警告（FDA 最高级别的安全警告），42% 的药物标注了禁忌症，16% 有 QT 间期延长的警告。不同治疗领域的黑框警告比例有所差异，神经科学领域达 28%，肿瘤领域 14%，心血管、自身免疫、肾脏疾病药物的黑框警告比例更高，但因获批数量少，无法得出 “特定领域药物更易有安全风险” 的结论。常见的黑框警告类型包括心血管风险（如 QT 延长、尖端扭转型室速）、胚胎胎儿毒性、自杀意念和严重感染等，其中多数禁忌症与药物过敏相关。药物代谢与 DDI 风险是口服药物研发的另一核心关注点。研究显示，46% 的药物主要经 CYP3A4 代谢，其次是 CYP2C8（8%）、CYP2C9（6%）和 CYP1A2（6%）；在 DDI 警告中，CYP3A4 诱导剂相关警告最为常见（60%），其次是 CYP3A4 抑制剂（48%）、CYP3A4 底物（30%），此外还有 P-gp 底物（22%）、BCRP 底物（12%）等。这提示研发人员在设计化合物时，需重点关注 CYP3A4 相关的代谢和相互作用风险，但也无需因存在潜在 DDI 就全盘否定 —— 毕竟大量带有此类警告的药物仍成功获批，关键在于权衡风险与临床价值。活性代谢物的分析也展现了药物研发的复杂性：104 种药物中至少 14 种存在活性代谢物，这些代谢物或与母体药物作用于同一靶点，或产生额外药理 / 毒理效应。常见的活性代谢物生成途径包括 N - 脱烷基化，比如治疗神经纤维瘤病 1 型的 selumetinib 经 CYP3A4 代谢生成 N - 去甲基代谢物，该代谢物血浆浓度仅为母体的 10%，但效价更高，贡献了 21%-35% 的总药理活性；治疗胃肠道间质瘤的 ripretinib 经 CYP3A4 代谢失去 N - 甲基，生成的 DP-5439 效价与母体相当。此外，还有硫氧化（如治疗非洲锥虫病的 fexinidazole 生成 M1、M2 代谢物，AUC 分别为母体的 11 倍和 34 倍）、羟基化（如治疗 ANCA 相关性血管炎的 avacopan）等途径，部分药物的活性代谢物甚至需要单独开展毒理学研究，这也要求研发人员早期就重视代谢产物的表征。值得一提的是，研究还发现诸多被传统认知视为 “非药物样” 的化学结构也出现在获批药物中：比如乙炔基（futibatinib、lenacapavir、crinecerfont），这类结构曾被认为易代谢生成烯酮导致 CYP 酶失活；苯乙烯基（palovarotene、elafibranor）因潜在的氧化活性和反应性常被规避；还有 N-O 键（givinostat、arimoclomol）、芳香溴（selumetinib、lonafarnib）、硝基（nifurtimox、fexinidazole）等结构，这些案例都说明，化学结构的 “药物样” 并非绝对，创造性的结构优化能规避潜在风险，让看似 “不理想” 的结构成为有效药物。这项研究最终给药物研发领域带来了重要启示：过于严苛的开发候选标准（比如强制要求 QD 给药、低剂量、低 PPB）可能会扼杀创新，尤其是针对 FIC 药物和孤儿药的研发。研发人员应主动掌握人体药代动力学和剂量预测的方法，比如异速缩放、体外 - 体内相关性模型、生理药代动力学（PBPK）模型等，结合获批药物的实际特征评估候选化合物，而非被固有认知束缚。毕竟药物研发的核心是满足患者的临床需求，只要能在疗效和安全之间找到平衡，那些看似 “不符合标准” 的化合物，也可能成为造福患者的获批药物。原文链接： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02863

2025-11-25

·百瑞星宸

新药临床研发迎颠覆性变革，患者招募如何破局？

实验室里的科学奇迹只有成功穿越临床研究的重重考验，才能最终造福人类，而其中最大的一道关卡——患者招募，正迎来历史性的变革与挑战。过去十年，全球新药研发领域经历了翻天覆地的变化。从细胞基因疗法的突破性进展，到人工智能在靶点发现和临床试验中的全面应用，创新药研发的步伐不断加快。与此同时，患者招募作为临床研究的关键环节，却始终是制约新药上市速度的瓶颈。随着精准医疗和罕见病药物研发的兴起，这一挑战变得愈发复杂。 ---01 行业新趋势：四大力量重塑临床研发生态当前，新药临床研发领域正经历深刻的结构性变革。四大趋势正在重塑临床研发生态系统，推动医药行业从传统模式向创新模式转型。细胞与基因疗法引领治疗革命细胞和基因疗法（CGT）已成为现代医疗的新基石。2025年至2026年，这一领域正迎来临床进展和监管审批的双重加速。神经学和血液学领域表现尤为突出，针对阿尔茨海默病、帕金森病和罕见神经疾病的疾病修饰疗法和基因干预正取得突破性进展。监管层面，FDA和EMA等机构为具有变革潜力的疗法开辟了绿色通道。例如，药物tovorafenib（OJEMDA™）用于治疗携带BRAF基因改变的儿童低级别胶质瘤，先后获得了突破性疗法、优先审评和孤儿药资格认定。数字化技术全面赋能临床研究数字化技术正在全面革新临床研究的各个环节。从患者教育、招募到数据收集和监管审批，数字化的触角已深入到临床研究的核心。北京大学肿瘤医院的江旻教授指出：“数字化技术的引入为患者教育和招募带来了革命性变化。虚拟现实（VR）、增强现实（AR）、动画视频等手段将复杂的医学知识、试验流程以直观、生动、易懂的形式呈现给患者。” 人工智能医疗副驾（Medical Copilot）的概念正在形成，预计到2027年，全球约40%的制药企业将采用AI副驾系统，覆盖研发、临床试验、药审与患者管理四大环节。中国创新药企加速崛起在政策红利与临床资源的双重推动下，中国创新药企正从“me-too”模式向First-in-Class（FIC）和Best-in-Class（BIC）药物开发转型。 2025年上半年，头部药企临床前管线中FIC/BIC项目占比同比提升至17%，研发投入强度较传统仿制药企业高出3倍以上。中国庞大的患者基数和多中心临床试验网络优势持续凸显，2025年重点企业III期临床试验平均招募效率较欧美提升30%，显著降低了研发成本。下一代疗法崭露头角在GLP-1和ADC药物之后，大型制药公司正在寻找下一波突破性疗法。 TL1A抑制剂从默默无闻到声名鹊起，反映了市场对胃肠疾病新方法日益增长的兴趣。调节性T细胞（Treg）疗法代表了细胞疗法向免疫耐受和自身免疫疾病领域的扩展，有可能彻底改变治疗范式。环状RNA作为mRNA疫苗验证后推动的结果，因其比线性mRNA具有更高的稳定性、更低的免疫原性和持续的蛋白质表达而受到关注。 ----02 患者招募困境：久攻不克的行业痛点尽管新药研发领域创新活跃，但患者招募问题始终是制约临床研究效率的瓶颈，且这一问题在精准医疗时代变得更加复杂。招募延迟成为常态全球约85%的临床试验遭遇患者招募延迟，平均延误周期达6个月。更严峻的是，约19%的临床试验因招募困难而被迫终止，另有三分之一需要延长招募时间。延误的代价极其高昂。临床试验约占美国制药研究每年预算的40%，总额约为70亿美元，而招募病人的费用占总预算的40%。每天因试验延迟造成的损失可达60万至800万美元。精准医疗带来新挑战随着精准医疗的发展，临床试验对患者的筛选标准变得越来越严格。像某些特定基因突变患者的招募工作变得极具挑战性。一方面，这些患者群体本身数量稀少；另一方面，常规基因检测往往不覆盖罕见突变类型，导致识别合格患者变得困难。即使初步识别出潜在患者，严格的入排标准也会导致高筛选失败率。有业内人士透露，招募公司推10个患者过来，最终能通过筛选入组的往往只有两三个。传统招募模式效能有限传统招募方式如线下海报和医生推荐，面临着触达率低（触达率<5%）和转化率不高（约2.3%）的双重困境。依赖医生推荐的模式虽有一定信任基础，但单个主要研究者覆盖的患者数量有限，对于大规模多中心临床试验项目，往往需要外部支援。而第三方招募公司的“陌生拜访”模式虽然覆盖面广，但存在信任度低、筛选通过率低的问题。 ----03 创新解决方案：技术驱动与模式重构面对患者招募的持续挑战，行业正在从多个维度探索创新解决方案，从根本上升级传统招募模式。数字化招募平台崛起互联网医疗平台凭借其流量优势和技术能力，纷纷进入患者招募领域。百度健康、京东健康和水滴等平台都在2021年左右启动了患者招募业务。这些平台的核心优势在于能够通过大数据分析和算法模型，从海量用户中快速识别潜在合格患者，提高招募的精准度和效率。然而互联网平台也面临用户匹配度的挑战。一些平台发现，它们的用户多为轻问诊或购药需求，与临床试验需要的患者存在差异。设计思维重塑患者体验设计思维作为一种“以人为本”的问题解决方法，为患者招募提供了全新视角。它通过理解患者的真实需求和行为模式，创造出更具吸引力的招募策略。这一方法包含四个阶段：灵感、构思、原型和实施。在灵感阶段，研究人员需要深入患者群体，了解他们的痛点、挑战和需求；在构思阶段，则需集合患者代表及各利益相关方，共同 brainstorming 解决方案。实践表明，通过简化复杂的知情同意书、优化访视频率、减少“可有可无”的侵入性操作等措施，能显著提升患者参与意愿。去中心化临床试验加速推进去中心化临床试验（DCT）通过虚拟或混合模式，大幅降低了患者参与临床试验的地理障碍和时间成本。据统计，81%的研究站点已使用数字工具进行患者招募。这种模式特别适合特定患者群体的招募，如儿童患者。通过开发适合儿童使用的移动应用程序，以游戏化方式引导儿童参与数据记录和反馈，能显著提高这一特殊群体的参与度和依从性。 ----04 未来发展方向：构建患者友好的临床研究新生态随着技术的不断进步和理念的变革，临床研究正朝着更加高效、包容和以患者为中心的方向发展。智能化招募工具普及人工智能和大数据技术将进一步改变患者招募模式。通过分析医疗健康数据、基因数据和真实世界证据，智能算法能够更精准地预测患者是否符合试验标准，大幅降低筛选失败率。自然语言处理技术可以自动分析电子健康记录，快速识别潜在受试者，将研究人员从繁琐的人工筛查工作中解放出来。多元协作生态构建未来临床研究的竞争将不再是单个企业或机构的竞争，而是生态系统的竞争。浙江大学医学院附属儿童医院的倪韶青教授强调：“数字化赋能的最大受益者应该是患者。” 中南大学湘雅二医院的李卓教授进一步指出，临床研究生态重构需要多方协作，通过成立区域性临床研究协同发展联盟，整合医院、药企、科研机构资源，搭建标准化协作平台。患者参与全程化未来的临床研究将更早且更深入地融入患者视角。从试验设计阶段就开始考虑患者的需求和负担，创建更友好、更便捷的参与体验。透明度和信任建立也变得愈发重要。研究表明，清晰的沟通和对患者负担的重视能显著提高招募和保留率。包括简化知情同意流程、提供灵活的访视安排、减少不必要的程序等，都是从患者角度优化试验体验的关键措施。临床研究的未来注定属于那些能够将技术创新与人文关怀完美结合的机构。正如一位业内专家所言，未来的临床研究将不再局限于实验室和医院，而是延伸至患者的日常生活，形成一种持续、无缝且富有意义的研究新范式。医药研发的最终目标是服务患者，而让患者成为临床研究的中心，不仅是提升效率的手段，更是医学人文精神的回归。

优先审批抗体药物偶联物申请上市突破性疗法基因疗法

100 项与 Tovorafenib 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	-	DB15266

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
BRAF 融合或重排阳性的低级别胶质瘤	美国	Day One Biopharmaceuticals, Inc.	2024-04-23
BRAF V600 突变的低级别胶质瘤	美国	Day One Biopharmaceuticals, Inc.	2024-04-23
低级神经胶质瘤	美国	Day One Biopharmaceuticals, Inc.	2024-04-23

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肿瘤	申请上市	加拿大	Ipsen Biopharmaceuticals, Inc.	2025-10-01
毛细胞白血病	临床2期	美国	National Cancer Institute	2026-06-27
难治性朗格汉斯细胞组织细胞增生症	临床2期	美国	National Cancer Institute	2024-03-28
难治性朗格汉斯细胞组织细胞增生症	临床2期	澳大利亚	National Cancer Institute	2024-03-28
难治性朗格汉斯细胞组织细胞增生症	临床2期	加拿大	National Cancer Institute	2024-03-28
膀胱癌	临床2期	美国	Day One Biopharmaceuticals, Inc.	2021-07-15
膀胱癌	临床2期	澳大利亚	Day One Biopharmaceuticals, Inc.	2021-07-15
膀胱癌	临床2期	比利时	Day One Biopharmaceuticals, Inc.	2021-07-15
膀胱癌	临床2期	加拿大	Day One Biopharmaceuticals, Inc.	2021-07-15
膀胱癌	临床2期	法国	Day One Biopharmaceuticals, Inc.	2021-07-15

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04985604 (CTgov)	临床2期	复发性实体肿瘤 \| BRAF融合胶质瘤 \| 膀胱尿路上皮癌 ... 更多	23	Tovorafenib (Melanoma Cohort)	鏇壓淵構醖製願齋窪製 = 壓夢築醖醖鬱窪糧積蓋簾鏇淵夢醖獵蓋廠壓蓋 (積壓醖糧鏇鬱醖齋餘鹽, 窪醖顧觸蓋獵膚鑰淵觸 ~ 構醖艱鏇餘鹽鹹簾鏇選) 更多	-	2025-10-02
NCT04985604 (CTgov)	临床2期	复发性实体肿瘤 \| BRAF融合胶质瘤 \| 膀胱尿路上皮癌 ... 更多	23	Tovorafenib (Tissue Agnostic Cohort)	鏇壓淵構醖製願齋窪製 = 網構憲顧鬱淵遞糧憲顧簾鏇淵夢醖獵蓋廠壓蓋 (積壓醖糧鏇鬱醖齋餘鹽, 製壓選糧醖糧鑰網鑰願 ~ 積鏇壓蓋鏇網醖蓋繭鹽) 更多	-	2025-10-02
NCT04775485 (FIREFLY-1, ASCO2025)	临床2期	BRAF V600 突变的低级别胶质瘤 BRAF-altered	137	Tovorafenib	顧繭觸遞襯餘鬱遞網鬱(簾憲繭糧蓋餘襯餘製齋) = 淵積顧膚餘蓋鹹築構壓繭遞艱窪齋鬱築築壓繭 (製鏇艱遞壓蓋夢膚觸餘 ) 更多	-	2025-05-30
NCT03429803 \| NCT04775485 \| NCT05760586 (ASCO2025)	临床1/2期	局部晚期恶性实体瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| BRAF V600 突变的低级别胶质瘤 ... BRAF 更多	167	Tovorafenib	窪構鏇襯餘醖製衊築積(遞夢夢獵顧膚網餘鏇選) = 選淵鬱壓網遞繭鏇廠構齋積餘簾選鹹願壓壓窪 (獵觸蓋簾憲膚廠窪糧構, 0.4 ~ 2.2)	-	2025-05-30
NCT04985604 (ESMO2024)	临床1/2期	实体瘤 \| 复发性黑色素瘤	-	Tovorafenib 600 mg	網齋鹽觸鑰範觸簾窪鬱(構遞淵獵觸齋構鑰遞鬱) = 39% 遞獵廠壓繭夢齋鏇鹹膚 (構範顧衊網廠遞製願鹹 ) 更多	-	2024-09-14
NCT03429803 (ASCO2024) 人工标引	临床1期	低级神经胶质瘤 MAPK pathway activated	35	Tovorafenib 530 mg/m2	鏇齋淵鏇醖願憲鹹衊鹽(築簾製構顧壓艱獵淵夢) = 築觸餘觸夢網願鑰憲壓廠餘顧鬱淵繭蓋製餘鑰 (憲獵醖網餘壓醖齋鹽衊 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04775485 (FIREFLY-1, FDA_CDER) 人工标引	临床2期	BRAF V600 突变的低级别胶质瘤 \| BRAF 融合或重排阳性的低级别胶质瘤 BRAF Rearrangement \| BRAF V600E	137	OJEMDA	範壓糧壓糧膚願淵糧積(獵憲壓獵遞壓壓構製鹹) = 膚蓋網範醖觸鏇鹹鹹簾淵襯窪鏇憲齋淵鏇齋憲 (襯觸憲築襯糧餘醖衊憲, 40 ~ 63) 更多	积极	2024-04-23
NCT04775485 (FIREFLY-1, SNO2023)	临床2期	低级神经胶质瘤 BRAF	136	Tovorafenib 420 mg/m2	廠憲簾醖淵醖願簾製範(壓鏇範願網憲鹽淵築獵) = 簾積蓋鹽願鑰廠選鏇選淵淵膚獵鏇積夢構遞鬱 (觸積簾構糧淵願鏇鑰壓 )	积极	2023-11-10
NCT04775485 (FIREFLY-1, SNO2023)	临床2期	低级神经胶质瘤 BRAF	136	MAPK inhibitor therapy	廠憲簾醖淵醖願簾製範(壓鏇範願網憲鹽淵築獵) = 願顧鹹願繭獵網顧糧獵淵淵膚獵鏇積夢構遞鬱 (觸積簾構糧淵願鏇鑰壓 )	积极	2023-11-10
NCT04775485 (FIREFLY-1, SNO2023)	临床2期	视神经胶质瘤 BRAF V600E mutation	77	Tovorafenib 420 mg/m2 weekly	築繭觸餘構繭遞築鏇簾(廠鹽餘顧壓窪繭鏇膚鬱) = 壓選壓製網繭顧簾壓廠製構鹹襯憲壓糧齋齋衊 (遞鏇餘襯構鬱糧醖襯鬱 ) 更多	积极	2023-11-10
NCT04775485 (FIREFLY-1, ASCO2023) 人工标引	临床2期	低级神经胶质瘤	77	Tovorafenib 420 mg/m2	壓膚鏇選蓋齋蓋蓋製願(憲廠鏇顧繭鏇廠窪艱餘) = 鹹顧獵襯衊製製餘鑰獵願鬱繭網築選範選獵觸 (餘蓋鏇憲觸鏇夢鹹鬱鏇 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT04775485 (FIREFLY-1, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	低级神经胶质瘤	22	Tovorafenib	顧積鹹繭艱築獵網獵壓(網簾壓積餘鬱構廠廠製) = 襯衊醖衊築夢糧膚齋艱積網夢廠憲糧衊簾壓艱 (醖繭築淵鏇鬱鏇廠鹽簾 ) 更多	积极	2022-06-12