作者: Aguirre, Lecnia ; Mera-Delgado, M Carmen ; Pons, Ramon ; Martínez-Ohárriz, M Cristina ; Espuelas, Socorro ; Larrea, Esther ; Moreno, Esther ; Carrión, Javier ; Irache, Juan M ; Mamani, Elisa ; Palomino-Cano, Carmen

TLR7 agonists are low molecular weight immunomodulators that can rapidly diffuse from the site of administration, often leading to undesired systemic inflammatory effects. To mitigate toxicity and broaden therapeutic applicability, imiquimod (IMQ), a widely used TLR7 agonist, was encapsulated in lipid-based nanocarriers (LNCs). A fractional factorial design (2^4-1) was employed to examine the influence of formulation variables-liquid lipid (LL), solid lipid (SL), lipid molar ratio, and surfactant-on particle size, encapsulation efficiency, colloidal stability, and cytotoxicity in bone marrow-derived macrophages (BMDMs) and erythrocytes. Screening indicated that LL type and SL/LL ratio were the most critical factors affecting both physicochemical and biological properties. Based on these insights, a refined study focused on C10-C18 triglycerides as SL and PEG40-stearate as surfactant, while varying LL (oleic acid or isostearic acid) at two SL/LL molar ratios (2.5:1 and 1:2.5). Structural and biophysical analyses (DSC, SAXS, DPH and Laurdan fluorescence) showed that lipid shell fluidity dictated PEG conformation at the particle surface: rigid shells promoted a hydrated brush-like PEG layer, whereas fluid shells yielded a collapsed, less stable arrangement. The optimal formulation (triglycerides: oleic acid, 2.5:1) generated nanoparticles of 45 nm with efficient IMQ encapsulation and low cytotoxicity. This system effectively reprogrammed BMDMs toward a pro-inflammatory (M1) phenotype, confirmed by gene and cytokine expression. Altogether, these results highlight the importance of formulation design and nanostructural characterization in developing nanocarrier systems that enable safer and more versatile delivery of potent immunotherapeutics such as IMQ.

2025-11-13·ACS Medicinal Chemistry Letters

Novel Bicyclic Compounds as TLR7 Agonists for Treating Cancer

作者: Sabnis, Ram W.

Provided herein are novel bicyclic compounds as TLR7 agonists, pharmaceutical compositions, use of such compounds in treating cancer, and processes for preparing such compounds.

2025-11-13·ACS Medicinal Chemistry Letters

Novel Tricyclic Compounds as TLR7 Agonists for Treating Cancer

作者: Sabnis, Ram W.

Provided herein are novel tricyclic compounds as TLR7 agonists, pharmaceutical compositions, use of such compounds in treating cancer, and processes for preparing such compounds.

项与 TLR7激动剂(百时美施贵宝) 相关的新闻（医药）

2025-12-09

·中国医学论坛报壹生

【下篇】加速迈向精准组合治疗时代！谢璐教授解读2025骨肿瘤领域年度研究进展丨年终盘点

新程已启，知往鉴今。当时间迈向2025年的末尾，中国医学论坛报特别策划“创新·突破·引领丨2025肿瘤领域进展名家盘点”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2025年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。本期，我们非常荣幸邀请到北京大学人民医院谢璐教授团队，为我们深入评述2025年度骨肿瘤领域的研究进展与临床意义。【下篇】带来尤文肉瘤及软骨肉瘤研究进展解读内容。2025骨肿瘤年度进展盘点作者：北京大学人民医院骨肿瘤二科杨晨晨谢璐前言2025年骨肿瘤领域迎来了不少令人欣喜的突破。一方面，骨肉瘤与尤文肉瘤以MAP/VDC-IE为核心的化疗体系仍是基石，但靶向抗血管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的前移联合、DDR/合成致死和转录依赖通路的新药探索，正在为高危与复发转移人群打开新的生存窗口；另一方面，以B7-H3等“Surfaceoma”靶点为代表的抗体药物偶联物（ADC）与细胞治疗快速迭代，逐渐从概念验证走向注册研究。软骨肉瘤则在精准分层驱动下取得近年最实质性进展，IDH抑制剂与DR5激动剂首次为传统型晚期患者提供系统治疗获益。总体而言，2025年的关键词是用药前移及联合、分子及免疫分型富集与表面靶点治疗的临床转化，骨肿瘤治疗正从“单一化疗时代”加速迈向“精准组合治疗时代”。尤文肉瘤进展01瑞戈菲尼（regorafenib）+VDC/IE：Ⅰb期临床试验Rego-Inter-Ewing-1研究为一项国际性、多中心、Ⅰb期临床试验，旨在将口服多靶点TKI瑞戈菲尼加入到标准剂量VDC/IE方案中，应用于新诊断的多发转移尤文肉瘤人群。该研究最终将82 mg/m²/day（上限160 mg/day），d5–d25作为推荐Ⅱ期剂量，并计划在2025年第三季度启动Inter-Ewing-1试验，用于检验“在新诊断转移尤文肉瘤（包括仅肺/胸膜转移）标准治疗中加入瑞戈菲尼”的疗效与临床获益。图瑞戈菲尼联合VDC/IE在尤文肉瘤中的Ⅰb期临床试验结果（图片来自2025 ASCO年会）02rEECur研究（CE+HD-IFO方案）：Ⅱ期临床试验最新研究结果由欧洲尤文肉瘤协作组主导的rEECur是一个国际多中心、随机对照、多臂Ⅱ期临床试验，旨在评估对比卡铂+依托泊苷（CE）与高剂量异环磷酰胺（HD-IFO）的在复发或原发难治性尤文肉瘤中的疗效。CE组用药方案为：Carboplatin 400 mg/m² d1 + Etoposide 120 mg/m² d1-3 （q3w）。HD-IFO组用药方案为：Ifosfamide 15 g/m²连续5天（q3w）。试验结果表明，在中位EFS期上，HD-IFO组为5.1个月；CE组为3.5 个月，验后概率上，IFOS优于CE的概率为87%；6个月EFS率上，IFOS约为44%，CE约为36%,提示HD-IFO仍是控制疾病的更优方案。在rEECur的Ⅱ期对比中，HD-IFO仍为R/R-Ewing肉瘤的最有效化疗选择；Carboplatin + Etoposide虽安全可行，但疗效不足以取代高剂量Ifosfamide。该结果强化了HD-IFO作为后续国际标准对照的定位。图卡铂+依托泊苷与大剂量异环磷酰胺在尤文肉瘤中的疗效对比（图源2025 ASCO年会）03ONITT：脂质体伊立替康+PARP抑制剂（Talazoparib）/替莫唑胺（TMZ）的Ⅰ期试验该试验分为Arm A：Onivyde + Talazoparib和Arm B：Onivyde + Temozolomide。Arm A的DLT主要为中性粒细胞减少、血小板减少和腹泻；在剂量DL2（Onivyde 55 mg/m²+Talazoparib 0.035 mg/kg）出现多例DLT，确定MTD为Onivyde 50 mg/m²+Talazoparib 0.025 mg/kg。Arm B（Onivyde+TMZ）：耐受性较好，MTD接近Onivyde 60 mg/m² + TMZ 100 mg/m²（d1–5）；主要毒性为中性粒细胞减少（G3~4约为50%），可通过延迟与G-CSF支持控制。在可评估患者中：Arm A的PR为10%~15%，DCR为50%；Arm B：PR为20%~25%，DCR约60%。Onivyde+TMZ 的疗效略优，毒性更可控，被建议优先进入Ⅱ期扩展。图脂质体伊立替康+PARP抑制剂（Talazoparib）/替莫唑胺（TMZ）的Ⅰ期试验在尤文肉瘤中的疗效对比（图源丨2025 ASCO年会）04全肺放疗在成人小圆细胞肉瘤肺转移中的研究进展全肺照射（WLI）在儿童Ewing肺转移的综合治疗中更常用，通常在化疗后肺转移达到影像学缓解/切除后作为巩固，在成人中的证据相对缺乏。该研究回顾分析了19例成人小圆细胞肉瘤肺转移全肺照射后的数据发现，⓵肺局部疗效：肺部局部ORR为78.9%，提示WLI对肺内病灶确实“能压下去”；⓶ 肺局部无进展：中位p-PFS期为6.7个月；⓷全身无进展：中位s-PFS期为7.1个月；⓸OS期：中位OS期为7.3个月。且CIC-DUX4从WLI获益显著更差，提示这类亚型更需要系统治疗突破，单靠局部治疗很难改善预后。但该研究缺少未接受WLI的对照组，因此不能直接证明WLI提高OS，只能说明在被选中的成人患者里，WLI可实现较高肺部ORR且毒性可管理。图全肺放疗对小圆细胞肉瘤的不同PFS数据的影响（图源丨2025 CTOS年会）05尤文肉瘤患者接受一线方案治疗后发生第二恶性肿瘤（SMN）的相关探索在COG/Intergroup多项III期尤文肉瘤试验的随访汇总中（n=2071，中位随访8.6年），共观察到74例第二恶性肿瘤，其中血液系统SMN占多数（56/74）。不同试验间5年血液系统SMN累计发生存在差异，AEWS1031最高（3.8%，95%CI 2.5%~5.7%，p=0.037）。多因素模型提示女性是总SMN与血液系统SMN的独立危险因素（HR分别为2.39与2.67），而实体瘤SMN风险与放疗暴露相关（HR为3.04）。图不同临床试验中尤文肉瘤患者接受一线方案治疗后发生第二恶性肿瘤的情况（图源丨2025 CTOS年会）06脂质体伊立替康在尤文肉瘤中的探索尤文肉瘤二线常用VIT方案，该方案虽然长疗程低剂量更有效，但住院时间长、影响生活质量，因此，每周给药的长效脂质体伊立替康（NALIRI）的探索正在展开，希望在“减少住院”的同时保持疗效，并探索儿童与成人的合适剂量。该研究的给药方案（21天一周期）为：VCR：1.5 mg/m²（最大2 mg）D1静滴；TMZ：100 mg/m² D1–5口服；NALIRI：D1/D8/D15，每次90分钟静滴（每周一次，剂量梯度：NALIRI 25 / 30 / 35 / 40 mg/m²）。最终的RP2D定为35 mg/m²，中位PFS 3.6个月（总人群），儿童4.7个月、成人3.0个月。图每周给药的长效脂质体伊立替康在尤文肉瘤中的探索（图源丨An Open-Label, Two-Cohort, Phase 1a/b Study of Weekly Irinotecan Hydrochloride Liposome Injection combined with Vincristine and Temozolomide (NALIRI-VT) in patients with advanced Ewing sarcoma）软骨肉瘤进展01DR5激动剂在晚期传统型软骨肉瘤中的探索晚期、不可切除传统型软骨肉瘤系统治疗选择少、PFS期很短。研究表明，软骨肉瘤细胞系DR5高表达且对内源性凋亡耐受，一项DR5（TNFR家族，TRAIL结合后诱导凋亡）激动剂ozekibart（INBRX-109）的二期研究正在展开。该项随机对照试验表明：mPFS期：5.52个月对2.66个月（ozekibart对安慰剂）；HR 0.479，p<0.0001，在晚期传统型软骨肉瘤中，ozekibart能明确改善PFS期，而且毒性谱可控，有望成为晚期传统型软骨肉瘤的首个标准治疗选择。图 DR5激动剂在晚期传统型软骨肉瘤中的疗效（图源丨2025 CTOS年会）02软骨肉瘤观察终点的新选择由于各项药物治疗在软骨肉瘤中的ORR仅0%~3%，一项来在MD Anderson的研究回顾性探索了软骨肉瘤最适合的研究观察终点。研究者发现SD相比PD的患者具有显著更长OS期（HR 0.23，p<0.001），因此提出：“任何缩小的SD（SD-ATR）”可能是软骨肉瘤更有临床意义的替代终点。同时，该研究还总结了目前软骨肉瘤相关的新型药物治疗：1、DR5 激动剂（n=19）：1 PR + 10 SD-ATR ；mPFS期5.5月；mOS期为20.1月。2、TGF-β 抑制剂（n=5）：4 SD（其中1 SD-ATR），mPFS期为5.5月；mOS期为30.5月。3、IDH 抑制剂（n=5）：无客观缓解或SD-ATR；mPFS期为1.3月；mOS期为17.3月。在多机制早期试验汇总中，软骨肉瘤的ORR总体较低，提示传统ORR可能低估药物价值。以“任意缩小的SD（SD-ATR）”作为替代终点时，可在DR5激动剂、TGF-β抑制、PRMT5/METTL3抑制、TLR7激动剂及部分ADC策略中观察到疾病控制，其中DR5激动剂组合显示更突出的SD-ATR比例并伴随较长的PFS。图任何缩小的SD作为软骨肉瘤临床试验观察终点（图源丨2025 CTOS年会）03PD-1抑制剂+安罗替尼对比安罗替尼在软骨肉瘤中的探索该项随机对照试验中的Arm A为：安罗替尼12 mg，d1–14，q3w；Arm B为：安罗替尼+PD-1抑制剂200 mg q3w。疗效分析表明：6个月PFS率：31.4%（A）对60.0%（B）；mPFS：5.6个月对7.2个月；ORR：5.7%对 22.9%；DCR：68.6%对74.3%，其中获益最大的亚型是去分化软骨肉瘤。该研究还发现所有客观缓解（CR/PR）的患者都携带IDH1/2突变，提示IDH状态可能与免疫联合治疗获益相关。图 PD-1抑制剂 + 安罗替尼对安罗替尼在软骨肉瘤中的疗效对比（图源丨Li B, Xie L,et.al. Anti-PD-1 antibody plus anlotinib vs. anlotinib alone in patients with refractory chondrosarcoma: A multicenter, non-randomized phase 2 FLAIL-C trial. ）总结总体来看，2025年骨肿瘤治疗正在完成从“单一化疗维持”到“精准分层下的组合与前移”的关键过渡：一方面，骨肉瘤与尤文的标准化疗骨架仍不可替代，但B7-H3等表面靶点 ADC、巨噬轴免疫重塑、抗血管TKI的生物标志物富集、以及DDR/合成致死等新机制正在不断把复发转移与高危人群的“可治疗窗口”向前推进；另一方面，软骨肉瘤在DR5激动剂与更合理替代终点（如SD-ATR）框架下，首次出现可复制的系统治疗获益与更清晰的药物研发路径。面向未来，真正“改变格局”的关键不只在于新药数量，更在于：用分子/免疫分型实现更精准的入组与联合策略、用高质量随机或平台试验完成确证、并同步把长期毒性与生存者随访（如SMN 风险）纳入治疗决策体系。随着多中心协作与转化研究进一步加速，骨肿瘤有望在接下来几年迎来一批能够进入标准治疗序列的精准组合方案。专家简介谢璐北京大学人民医院博士，北京大学人民医院骨肿瘤二科副主任副主任医师，副教授，硕士生导师 MIB Agents Osteosarcoma Alliance委员中国医药教育协会骨软肿瘤专业委员会副主任委员中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移癌专业委员会委员中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移癌专业委员会药物与精准治疗学组副组长中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员中国抗癌协会肉瘤专业委员会靶向免疫治疗学组副组长中国抗癌协会肉瘤专业委员会放化疗学组委员中国抗癌协会肉瘤专业委员会基础研究学组委员中国医疗保健国际交流促进会盆腔肿瘤学分会委员中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会委员中国老年学和老年医学会老年骨科分会骨肿瘤学组委员中国抗癌协会中西整合骨及软组织肿瘤专业委员会委员北京医师协会腹膜后肿瘤分会委员北京医师协会肿瘤生殖学专委会委员中国罕见病联盟罕见肿瘤专业委员会委员中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会骨与软组织肿瘤专业委员会委员于2016年于美国Mayo Clinic的Pediatric oncology、Medical oncology做访问学者，进修骨与软组织肿瘤的内科治疗以第一作者/通讯作者身份发表论文33篇，其中SCI论文共29篇主持国家自然科学基金1项，北自然基金1项，北京科委基金2项等杨晨晨北京大学人民医院北京大学人民医院骨肿瘤二科硕士研究生整理丨中国医学论坛报胡岳

ASCO会议临床结果抗体药物偶联物临床2期免疫疗法

2025-11-18

·一点资讯

乙肝“功能性治愈”，再次传来好消息

乙肝功能性治愈有望从梦想照进现实。11月7日—11日在华盛顿举办的2025年美国肝病学会年会（AASLD 2025）上，南方医科大学南方医院侯金林教授团队展示最新数据，星曜坤泽生物的两款抗乙肝病毒药物HT-101+HT-102联合疗法在II期研究中表现出良好效果，20周内乙肝表面抗原清除率最高达到90%，刷新乙肝功能性治愈新纪录。除此之外，近期不断有令人振奋的消息传来。9月15日，来恩生物的LioCyx-M004获FDA批准开展Ib/2期临床试验，成为全球首个获得FDA批准用于慢性乙型肝炎（CHB）治疗的TCR-T细胞疗法，也是首个获得FDA快速通道资格的乙肝病毒特异性TCR-T疗法。9月22日，悦康药业的乙型肝炎siRNA新药YKYY013注射液，获得FDA批准开展用于治疗CHB病毒感染的临床试验。就在同一个月，恒瑞医药HRS-5635和苏州星曜坤泽HT-101两款siRNA乙肝创新药，双双被CDE纳入突破性疗法。各种技术路线竞相突破，乙肝治疗领域正掀起一场前所未有的创新浪潮。百亿市场亟待开发乙肝治疗是一个“看似饱和、实则亟待创新性突破”的市场，蕴含着巨大的商业价值。首先，乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的以肝脏炎症为特征的传染性疾病，感染后可能发展为慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。作为一种会引起多器官损害的传染性疾病，乙肝难治愈且易复发，需长期甚至终身用药。其次，乙肝患者基数庞大。根据《2024年全球肝炎报告》，2022年全球约有2.54亿人为慢性HBV感染者。而我国是乙肝大国，全球乙肝患者三分之一在中国。据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》显示，我国慢性乙型肝炎病毒感染者约为8600万，慢性乙型肝炎患者约为2000万至3000万例。再者，现有疗法存在局限性，仍存在较大未被满足的临床需求。目前，乙肝主要治疗手段为核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素。其中，NAs药物具有抗病毒能力强、口服方便等优点，但疗程长，大多数患者需要长期用药以减少复发，而且单药治疗HBsAg（乙型肝炎表面抗原）清除率仅为0—3%；干扰素的优点在于疗程短而固定、不易耐药，单药治疗一年HBsAg清除率较高（3%—11%），但抗病毒能力弱，且需要注射。乙肝治疗药物/图源：西部证券研报由于单药疗效有限，临床上主流的治疗方案逐渐转向联合用药。据临床研究表明，NAs联合干扰素能够将HBsAg清除率提升到接近30%，部分优势患者的清除率能够达到80%。即便如此，临床上仍然期盼着一些能弥补上述局限性的全新疗法。就像攻克丙肝一样，医学界一直希望能够实现乙肝的“完全治愈”，即血清HBsAg检测不到，cccDNA（共价闭合环状DNA）和整合HBV DNA被清除。然而，由于cccDNA转录受到宿主细胞表观遗传机制的调节而稳定存在，目前缺少特异性靶向cccDNA的药物，完全治愈较难实现。因此，临床治愈（功能性治愈）成为现阶段国内外CHB防治指南公认的理想治疗目标，也就是停止治疗后HBsAg持续阴性，伴或不伴抗-HBs出现，HBV DNA低于最低检测下限，肝脏生物化学指标正常，肝细胞内仍存在cccDNA和整合的HBV DNA。简言之，就是以临床症状消失、肝功能正常为目标。庞大的患者人群叠加现有疗法的局限性，对应着广阔的市场前景。根据弗若斯特沙利文预测，随着乙肝诊疗率逐步提升，以及更多乙肝治疗创新药物上市，中国乙肝药物市场规模预计将呈现大幅增长，预计到2030年将达到723亿元。多技术路线探索现有疗法虽然能控制病情，但远未令人满意。巨大的临床与市场缺口，为所有敢于挑战乙肝功能性治愈的药企提供了历史性机遇。目前，针对乙肝适应症的直接抗病毒药物研发正在如火如荼地进行中，包括衣壳抑制剂、反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、HBsAg抑制剂等。（1）衣壳抑制剂衣壳自组装为病毒生命周期的关键步骤且具有极强的保守性，衣壳抑制剂可干扰HBV衣壳组装，从而强烈抑制HBV复制及成熟病毒颗粒的产生。目前全球尚无针对乙肝的衣壳抑制剂获批上市，已进入临床阶段的管线包括东阳光药甲磺酸莫非赛定（GLS4）、广生堂GST-HG141（奈瑞可韦）、挚盟医药ZM-H1505R（Canocapavir，科诺卡帕韦）、Aligos Therapeutics的衣壳组装调节剂（CAM）前药ALG-000184等，其中前三者均已进入临床III期阶段。ALG-000184是具有皮摩尔效力的泛基因型II型衣壳组装调节剂（CAM-E），正在开展II期研究。根据2025亚太肝病学会（APASL）年会公布的临床数据显示，300mg ALG-000184单药治疗96周可在慢性HBV感染受试者中实现持续、显著的HBV DNA抑制，且无病毒突破。（2）ASO药物ASO是小核酸药物研发的热点。小核酸药物具有高度的靶向性，可以通过碱基互补配对原则，与乙肝病毒的mRNA或其他关键RNA序列结合，而且还能影响cccDNA的转录过程，让cccDNA处于“沉默”状态，从而实现乙肝的功能性治愈。目前，已进入临床阶段的乙肝ASO药物，包括Ionis Pharmaceuticals开发并授权葛兰素史克的Bepirovirsen（GSK836/IONIS-HBVRx）和IONIS-HBV-LRx、浩博医药的非偶联型ASO药物AHB-137等。Bepirovirsen全球进度最快，有望成为全球首个“功能性治愈”慢性乙型肝炎的药物，预计2026年公布III期数据，并向美国、欧盟、中国、日本提交上市申请。根据IIa期临床研究，Bepirovirsen 300mg治疗29天可降低HBsAg水平，且安全性和耐受性良好。根据B-Together研究，Bepirovirsen治疗24周后，35%的患者达到HBsAg清除。（3）siRNA疗法siRNA疗法可以抑制HBV抗原表达，阻断病毒复制，减轻免疫耐受，还能抑制来自整合HBV-DNA和cccDNA的HBsAg。目前全球尚无乙肝siRNA药物获批上市，已进入临床阶段的管线包括Vir Biotechnology的VIR-2218（elebsiran，BRII-835），GSK的GSK5637608（JNJ-3989）、Arbutus Biopharma的AB-729、瑞博生物RBD1016（SR016）、恒瑞医药HRS-5635等。全球慢性乙肝（HBV靶点）siRNA药物研发进展/图源：国泰海通证券研报近期，星曜坤泽公布其HT-101（乙肝siRNA）+HT-102（乙肝中和抗体）联合疗法，为全球慢性乙肝患者带来了治愈新希望。Ib/IIa期研究结果显示，在联合治疗组中，高剂量组中有90%的患者在第20周时实现了HBsAg清除，刷新乙肝功能性治愈新纪录；基线HBsAg水平较低的患者，20周后全部实现表面抗原转阴；HT-101和HT-102单药及联合治疗总体安全且耐受良好。各组HBsAg下降趋势（第0–20周）/图源：南方医科大学国际交流与合作处官微（4）HBsAg抑制剂HBsAg抑制剂是一种针对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的药物，主要是核酸聚合物NAPs，通过阻断HBsAg和亚病毒颗粒的释放以控制HBV的复制和感染过程。目前，已进入临床阶段的HBsAg抑制剂，包括Replicor的REP2139/REP2165、广生堂的GST-HG131和GST-HG121等。中国药企抢滩从目前发展与布局情况看，各种技术路线都能看到中国药企的身影。例如，广生堂在2015年提出乙肝临床治愈路线图“登峰计划”，通过GST-HG141、GST-HG131、GST-HG121及现有NAs抗乙肝病毒药物多靶点联合用药，实现乙肝临床治愈。GST-HG141（奈瑞可韦）是一种新型口服乙肝病毒核心蛋白调节剂，针对乙肝病毒复制的多个关键环节产生作用，既能有效抑制乙肝病毒的核衣壳组装，又通过源头上阻断HBV在肝细胞核脱壳，从而耗竭cccDNA储备池，是乙肝临床治愈的关键环节。目前，该药已进入III期阶段。Ib期和II期临床结果显示，GST-HG141安全性良好，具有优异的HBVDNA和pgRNA抑制效果，同时间接体现了对cccDNA的耗竭作用，展现出不同于核苷类似物的作用机制及与核苷类似物的协同效应。GST-HG131是全球首个完成II期临床研究的口服HBsAg抑制剂，能够诱导HBV-RNA降解，降低HBsAg水平，且具有良好的安全性。在临床II期研究中，GST-HG131在病人服用12周后从基线降低血清表面抗原值平均为0.9log IU/ml，最高达1.64log IU/ml；更重要的是，GST-HG131仅使用三个月就可将76.5%的乙肝病人血清表面抗原水平降低到100IU/ml以下。GST-HG131能在乙肝病人上显著降低HBsAg，而且正在开展联合GST-HG141挑战乙肝临床治愈的II期研究。另一款HBsAg抑制剂GST-HG121正在开展I期研究，基础研究表明可有效地抑制HBsAg表达，降低乙肝表面抗原滴度，有望提高乙肝表面抗原转阴率。广生堂的乙肝疗法管线/图源：2025年半年度报告中国生物制药布局了多款慢性乙肝治疗药物，包括TQA3038（siRNA疗法）、TQA3334（TLR-7激动剂）、TQA3810（TLR-8激动剂），均已处于II期临床。东阳光药布局了核心蛋白变构调节剂（CpAM）甲磺酸莫非赛定胶囊（GLS4），还基于GLS4改良出一款已处于II期阶段的CAM药物福瑞赛定（Freethiadine），而且siRNA药物HECN30227已申报临床，可同时消除cccDNA和intDNA来源的HBsAg。恒瑞医药的新一代肝靶向HBV的siRNA药物HRS-5635，是新型共价偶联三触角型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的双链小干扰RNA。根据单药治疗慢乙肝的II期研究结果显示，HRS-5635有提高慢乙肝功能性治愈的潜力，且同时具备良好的安全性特征。此外，HRS-5635联合聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）治疗慢乙肝的II期研究正在进行中。腾盛博药从VBI Vaccines, Inc.引进的治疗性疫苗BRII-179（VBI-2601）已处于临床II期。根据2025年AASLD上发布的ENSURE II期研究队列4治疗结束（EOT）后24周的随访结果，BRII-179抗-HBs应答者HBsAg下降速度更快、幅度更大，支持BRII-179在实现更快速、更持久HBsAg清除及潜在缩短PEG-IFNα治疗周期方面的潜力。此外，腾盛博药从Vir Biotechnology引进的GalNAc偶联siRNA药物VIR-2218，联合聚乙二醇干扰素α治疗HBV显示出优异的HBsAg清除率，目前处于II期临床。值得一提的是，星汉德生物的HBV特异性TCR-T细胞疗法SCG101，在治疗晚期HBV相关肝细胞癌患者中展现出令人瞩目的抗病毒和抗肿瘤双重效果，根据2025欧洲肝脏研究协会（EASL）大会公布的临床数据，患者在接受单次SCG101输注治疗后，全部获得血清HBsAg快速断崖式下降，其中高达94%的患者HBsAg在28天内降幅达到1.0-4.6log，并在长达一年的随访期间患者HBsAg持续维持在低于100IU/mL的水平。当中有23.5%的患者在接受治疗后的21天内实现HBsAg完全清除，并且在整个随访期内一直保持在清除状态。结语乙肝药市场正迎来多技术路线竞逐的黄金时代，全球药企围绕“功能性治愈”这一目标展开了激烈竞逐。

2025-11-10

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7500万人的曙光！乙肝治疗突破III期临床功能性治愈不再是梦

7500万中国人正被乙肝病毒“终身绑定”，每10个肝癌患者中就有8个源于乙肝感染。从“谈肝色变”的社会歧视到“长期服药”的经济负担，乙肝感染者背负的不仅是病毒，更是无法言说的生存压力。2025年进博会上传来重磅消息：全球首个以“功能性治愈”为终点的ASO药物已进入III期临床，中国乙肝防治正式从“控制病毒”迈向“临床治愈”的历史性拐点。这场跨越三十年的医学突围，不仅是技术的胜利，更是7500万生命重获尊严的开始。从“疫苗防线”到“治愈革命”：中国乙肝防治的三级跳 1994年重组乙肝疫苗上市，中国用二十年时间将5岁以下儿童乙肝表面抗原携带率从10%降至0.3%，筑起全球最坚固的“增量防控”防线。但对于存量的7500万感染者，传统抗病毒药物只能实现“病毒抑制”，无法彻底清除病毒cccDNA，肝硬化、肝癌的风险如影随形。北京清华长庚医院魏来教授的话直指核心：“患者要的不是‘控制’，而是‘治愈’——摆脱药物依赖，不再担心传染，更不用害怕肝癌。” 这种需求催生了“功能性治愈”的医学新范式：通过清除或永久抑制病毒复制模板，实现乙肝表面抗原（HBsAg）消失，让免疫系统重新掌控肝脏健康。这一目标已被写入《中国防治病毒性肝炎行动计划（2025—2030年）》，从科研概念升级为国家战略。 ASO药物撕开治愈缺口：技术突破如何改写游戏规则？在GSK进博会展台，ASO药物的III期临床数据首次公开：通过精准靶向乙肝病毒mRNA，直接阻断病毒蛋白合成，同时激活免疫系统清除受感染肝细胞。数据显示，单药治疗48周后，23%患者实现HBsAg持续消失，这一数字远超现有抗病毒药物的0.1%治愈率。更关键的是，停药后随访12个月，90%应答患者未出现病毒反弹，证实“功能性治愈”的临床稳定性。 “ASO药物的突破不是偶然，而是反义核酸技术三十年积累的必然。”魏来教授解释，传统药物如同“堵洪水”，只能抑制病毒复制；而ASO药物则像“拆大坝”，直接摧毁病毒的“生产车间”。这种“釜底抽薪”的机制，让乙肝治疗从“持久战”转向“精准攻坚战”。从“科学可行”到“临床可及”：中国患者等得起吗？全球乙肝创新药研发正上演“中国加速度”。GSK的ASO药物从全球I期临床到中国III期启动仅用18个月，较国际平均周期缩短40%；国内药企自主研发的siRNA药物已进入II期临床，免疫调节剂联合治疗方案也取得积极数据。这种“全球协同+本土创新”的双轮驱动，让中国患者首次与欧美同步站上“治愈起跑线”。但“临床可及”仍面临三道关卡：一是价格，类似机制的遗传病药物年费用高达百万，乙肝治愈药能否纳入医保？二是适用人群，现有数据集中于“非活动性携带者”，重症患者能否获益？三是长期安全性，基因沉默技术是否会引发脱靶效应？国家药监局已出台专项指导原则，要求新药研发必须纳入“真实世界数据”，推动创新药从“实验室”快速走进“病房”。 7500万的“治愈权”：不仅是医学问题，更是社会命题在安徽农村，一位乙肝妈妈因担心传染拒绝抱孙子；在上海写字楼，乙肝携带者求职时被迫隐瞒病史。“功能性治愈”的意义远不止于医学指标——当HBsAg转阴，患者将彻底摆脱“病毒携带者”标签，消除就业歧视、婚恋障碍和心理创伤。魏来教授强调：“治愈一个患者，就是拯救一个家庭。当7500万感染者重获社会融入权，中国将释放巨大的人口红利和社会活力。” 这种社会价值已被政策层面充分认可。《中国防治病毒性肝炎行动计划》明确提出“功能性治愈”纳入公共卫生考核指标，地方政府正试点“治愈患者就业帮扶计划”。在进博会现场，一位乙肝患者代表哽咽发言：“我们不怕吃药，怕的是一辈子吃药；不怕病毒，怕的是被当‘病毒’一样躲避。” 未来已来：联合用药开启“治愈2.0时代”科学界已达成共识：单一药物难以攻克乙肝，联合治疗才是终极方案。目前，ASO药物联合siRNA的“双重基因沉默”方案，在早期临床中实现45%的HBsAg清除率；“抗病毒药+PD-1抑制剂”的免疫激活策略，让部分患者实现“免疫控制”。魏来教授预测：“未来3-5年，我们将看到‘ASO+siRNA+免疫调节剂’的三联疗法，治愈率有望突破60%，接近丙肝的治愈水平。” 这种“组合拳”背后，是中国药企的强势崛起。北京生命科学研究所的siRNA药物已获得美国FDA“突破性疗法认定”，上海药企研发的TLR-7激动剂在全球II期临床中表现优异。从“跟跑”到“并跑”再到“领跑”，中国乙肝创新药正改写全球格局。尾声：每一个生命都值得被治愈当ASO药物III期临床受试者老张拿到“HBsAg转阴”的化验单时，他撕掉了藏了20年的“乙肝携带者”诊断书。这个细节，道出了7500万患者的共同心声：治愈不仅是医学指标的改变，更是生命尊严的重塑。从1994年第一支乙肝疫苗问世，到2025年功能性治愈药进入冲刺阶段，中国用三十年走完了发达国家半个世纪的防治路程。这场跨越代际的医学突围，见证了“人民至上”的执政理念，更彰显了“科技为民”的创新力量。此刻，ASO药物的III期临床数据仍在持续更新，siRNA药物的研发管线不断延伸，政策红利持续释放。我们有理由相信：在不远的将来，乙肝将像丙肝一样被彻底终结，7500万中国人将迎来“无肝扰”的新生。这一天，值得等待；这一天，终将到来。

临床3期siRNA疫苗临床2期信使RNA

100 项与 TLR7激动剂(百时美施贵宝) 相关的药物交易

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