ISM-3412

关注并星标CPHI制药在线 近日，IDEAYA Biosciences宣布，其在研疗法IDE397在甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失的尿路上皮癌和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行的2期临床试验中取得了积极的临床数据。在18名可评估患者中达到约39%的总缓解率（ORR）和94%的疾病控制率（DCR），约78%的患者肿瘤缩小。 3项关键数据： 1. 在18名膀胱癌和非小细胞肺癌患者中，大概39%的人肿瘤大幅缩小或消失，具体来看，该药让1名患者肿瘤全消失，6名患者肿瘤大幅缩小。另有10名患者病情稳定。 2. 该药对患者血液循环中的癌细胞也有良好的治疗反应，ctDNA检测结果显示，16名可评估的患者中，有13人的ctDNA含量减少了50%或更多，这说明血液中癌细胞被药物大量杀死。 3. 关于安全性，在IDE397 30mg每日一次扩展剂量组中，约有5.6%的3级或以上药物相关不良事件（AE）和无药物相关严重不良事件（SAEs）。未观察到与药物相关的不良反应导致停药。 IDE397是IDEAYA公司开发的一种潜在“first-in-class”的甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）抑制剂，正在作为单药治疗优先治疗 MTAP 缺失型实体瘤，以及与安进公司在研 MTA 协同蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂 AMG 193 联合治疗 NSCLC，以及与吉利德公司 Trop-2 定向抗体偶联物 Trodelvy 联合治疗尿路上皮癌。 合成致死靶点——MAT2A 甲硫氨酸腺苷转移酶（MAT，也被称为SAM合成酶）,在哺乳动物中有三种不同的异构体（MATI、MATII和MATIII）负责将甲硫氨酸转换成S-腺苷甲硫氨酸（SAM）。SAM作为一种甲基供体分别被DNA甲基转移酶（DNMT）和蛋白质甲基转移酶用于DNA中胞嘧啶残基和蛋白质中赖氨酸残基的甲基化。MAT2A (MATIIα)是MATII的催化亚基，在细胞核中被检测到，并与染色质修饰和重塑蛋白或复合体的成员相互作用。?MAT2A能够上调H3K4me2和H3K9me2水平，从而抑制基因表达。大量研究表明，MAT2A在肝癌，结肠癌，胃癌以及非小细胞肺癌等组织中高表达，因此MAT2A在肿瘤治疗中是一个重要的靶点。 MTAP是甲硫氨酸补救途径中的关键酶，MTAP的缺失被认为会导致MTA在癌细胞中积累。MTA的增加抑制了蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的活性，增加了肿瘤细胞对进一步PRMT5缺失的敏感性。MTAP缺失患者群体估计占所有实体瘤的15%，包括大约15%的非小细胞肺癌、28%的食道癌、26%的膀胱癌及10%的胃癌患者。 在MTAP缺陷细胞代谢改变和高MTA环境的背景下，MAT2A调节的细胞内SAM水平降低抑制PRMT5活性，从而选择性诱导肿瘤细胞死亡。这些研究为MAT2A抑制剂在MTAP缺陷型癌症中的应用提供了理论依据。        MTAP-MAT2A合成致死信号通路        图片来源：参考来源1 通过靶向MAT2A（甲硫氨酸腺苷转移酶2A）这一MTAP缺失癌症的合成致死靶点，有望调控影响细胞功能和存活的关键分子，最终减少PRMT5依赖性的mRNA剪接并诱导DNA损伤，从而对MTAP缺失的癌细胞产生选择性抗增殖作用。目前，甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）是当下备受关注的“合成致死”领域新靶点，与MTAP缺失肿瘤构成“合成致死”效应。 MAT2A小分子抑制剂研发进展 Agios Pharmaceuticals开发的AG-270是最早进入临床（NCT03435250）的MAT2A抑制剂，在临床前该化合物能显著抑制MTAP缺失的HCT116细胞内SAM的生成和细胞的体内外生长，并具有良好的口服生物利用度、耐受性和选择性。 遗憾的是，根据clinical trails网站信息显示，其I期临床试验于2023年4月结束，当前显示终止状态。2020年3月25日，根据Agios与Celgene公司签订的2016年全球研究与合作协议或2016年协议，Celgene公司拒绝行使其选择AG-270共同开发和共同商业化的权利。2020年末，法国制药巨头Servier已与Agios达成协议，将以高达20亿美元的价格收购Agios临床研究阶段的肿瘤业务，其中就包括AG-270项目。目前Agios官网的管线内容已没有了AG-270的身影。 国内方面，石药集团和英矽智能作为国内MAT2A赛道领跑企业，相关产品已经进入了探索性临床研究阶段。 SYH2039片是石药集团研发一款高选择性MAT2A抑制剂，今年3月，SYH2039片获得CDE临床试验默示许可，拟用于治疗晚期恶性肿瘤。SYH2039是一种高活性MAT2A抑制剂，可选择性杀伤MTAP缺失型肿瘤细胞，同时对正常细胞的影响较小。临床前研究显示，SYH2039可有效抑制非小细胞肺癌、胶质瘤、胃食管癌、胰腺癌和膀胱癌等多种MTAP缺失型肿瘤细胞的生长，具有较为优异的体内外活性，同时也具有良好的PK特性和安全。SYH2039既可单用，也可与PRMT5二代抑制剂等联用协同增效，构成“合成致死”搭档。 ISM3412是英矽智能基于人工智能辅助发现的的一款高选择性口服小分子MAT2A抑制剂，具有新颖的化学结构。在临床前研究中，ISM3412在体内动物模型中表现出优异的类药性、低剂量下的强大药效、良好的溶解性和渗透性，以及优良的安全性特征。与第一代MAT2A小分子抑制剂相比，英矽智能的MAT2A小分子抑制剂具有优良的治疗窗口，有望成为best-in-class药物。此外，ISM3412不仅具有单药治疗的潜力，临床前研究中也表现出和化疗及PRMT5抑制剂联用的协同作用潜力。目前，ISM3412已在中美双报获批，用于治疗MTAP缺失实体瘤。 结语 根据美国国家综合癌症网络（NCCN）的信息，MTAP基因缺失的膀胱癌和非小细胞肺癌患者通常预后较差，缺乏有效的治疗方案。目前尚无任何针对MTAP缺失的治疗方法获批上市，这类患者亟需新的治疗选择。目前来看，IDE397有望成为治疗MTAP缺失型尿路上皮癌和肺癌的首创MAT2A抑制剂。另外，国内石药集团、英矽智能和勤浩医药等企业也在积极布局MAT2A赛道，相关产品都初步展现了优异的药效。同时，MAT2A抑制剂与PRMT5抑制剂也具有良好的协同药效，在MTAP缺失的肿瘤中发挥了1+1>2的效果。 参考来源：        1.Chunzheng Li. et al (2022). Overview of Methionine Adenosyltransferase 2A (MAT2A) as an Anticancer Target: Structure, Function, and Inhibitors. J. Med. Chem. doi:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00395 2.Yang H B, Xu Y Y, Zhao X N, et al. Acetylation of MAT2A represses?tumour cell growth and is decreased in human hepatocellular cancer[J/OL]. Nat Commun, 2015, 6: 6973[2022-09-16]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25925782/. DOI: 10.1038/ncomms7973. 3.Konteatis Z, Travins J, Gross S, et al. Discovery of AG-270, a first-in-class oral MAT2A inhibitor for the treatment of tumors with homozygous MTAP deletion[J]. J Med Chem, 2021, 64(8): 4430-4449. 4.De Fusco C, Schimpl M, B?rjesson U, et al. Fragment-based design?of a potent MAT2A inhibitor and in vivo evaluation in an MTAP null?xenograft model[J]. J Med Chem, 2021, 64(10): 6814-6826. END 【智药研习社抗体系列直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~