ANB-032

正常情况下，PD-1、BTLA、TIGIT等抑制性免疫检查点是维持免疫平衡的“刹车系统”：通过抑制过度激活的效应T细胞、增强调节性T细胞（Treg）功能，避免免疫系统攻击自身组织。     而在类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SjD）等风湿性疾病中，这一“刹车系统”功能异常—要么分子表达缺陷，要么信号通路受阻，导致效应T细胞失控增殖、炎症因子大量释放，最终引发组织损伤。    与癌症中“阻断检查点”不同，自身免疫病的治疗核心是激动剂激活检查点，重建免疫耐受。这一策略比传统激素、广谱免疫抑制剂更精准，能特异性抑制致病免疫细胞，减少全身副作用，成为近年研究热点。     近日哈佛医学院系统解析了PD-1、BTLA、TIGIT三大核心抑制性检查点在风湿性疾病中的作用机制、临床前证据与临床试验进展，为这类难治性疾病提供了全新治疗思路。 一：PD-1—临床进展最快的“明星靶点” （一）分子功能：双重调控效应与Treg细胞     PD-1通过结合配体PD-L1/PD-L2，招募磷酸酶SHP-1/2，抑制TCR和CD28下游信号，减少效应T细胞增殖和细胞因子（IL-2、IFN-γ）分泌。同时，PD-1在Treg细胞上表达可调节其稳定性，增强免疫抑制功能。 （二）在风湿性疾病中的异常     基因多态性：PDCD1基因（编码PD-1）的多个SNP位点与RA、SLE易感性相关，部分变异会导致PD-1表达降低或功能缺陷。     表达变化：RA患者滑膜中PD-1+效应T细胞富集，SLE患者外周血可溶性PD-1水平升高，且与疾病活动度正相关。     癌症免疫治疗佐证：7%-12%接受PD-1抑制剂的癌症患者会出现风湿样免疫相关不良反应（如关节炎、狼疮样症状），直接证实PD-1对维持自身耐受的关键作用。 （三）临床前与临床进展     临床前：PD-1激动剂可缓解胶原诱导关节炎（CIA）、实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）等动物模型的疾病severity，减少炎症浸润。     临床：两款PD-1激动剂表现突出：1）Rosnilimab（人源化IgG1抗体）：RAIIb期临床试验中，12周时DAS28-CRP评分显著降低，且耐受性良好，无严重感染风险。2）Peresolimab（PD-1激活抗体）：RAIIa期试验显示疾病活动度显著改善，但IIb期因风险-获益比评估终止，需优化给药策略。 二：BTLA—机制复杂的“潜力靶点” （一）分子功能：双向信号与多配体互作     BTLA通过结合配体HVEM，传递抑制信号（招募SHP-1/2），抑制T/B细胞激活。同时HVEM还可结合CD160、LIGHT等分子，形成复杂信号网络，双向调控免疫反应。BTLA在naiveB细胞高表达，T细胞激活后上调，且不富集于Treg细胞。  （二）在风湿性疾病中的异常     基因多态性：BTLA基因C+800T、590C等SNP与RA易感性相关，部分变异会削弱其抑制功能。     表达变化：SLE患者外周血BTLA+CD4+T细胞比例降低，RA患者滑膜中BTLA+T细胞和HVEM+DCs表达升高，但信号传导存在缺陷。 （三）临床前与临床进展     临床前：BTLA激动剂可延迟NOD小鼠糖尿病发病，缓解EAE和狼疮模型的组织炎症。     临床：多款BTLA激动剂（如LY3361237、ANB032）进入I/II期试验，但均未达到主要终点——SLE试验因缺乏疗效终止，特应性皮炎试验未满足临床指标，核心问题在于BTLA信号网络复杂，单一激动剂难以有效调控免疫平衡。 三：TIGIT—潜力最大的“后起之秀” （一）分子功能：双重抑制+Treg增强     TIGIT是目前最具潜力的靶点，通过三重机制维持耐受：1）竞争结合配体CD155/CD112，阻断共刺激分子CD226的激活信号。2）直接抑制效应T细胞和NK细胞功能。3）增强Treg细胞的免疫抑制功能（促进IL-10、FGL2分泌，抑制PI3K-AKT通路）。 （二）在风湿性疾病中的异常     表达变化：RA、SLE患者外周血TIGIT+效应T细胞比例降低，且与疾病活动度负相关。银屑病患者经抗TNF治疗后，TIGIT+CD4+T细胞表达升高，提示其与治疗响应相关。     功能缺陷：SLE患者TIGIT+NK细胞功能受损，IFN-γ分泌增加，加重炎症。 （三）临床前与临床进展     临床前：TIGIT激动剂（重组CD155-Fc、TIGIT-Ig融合蛋白、激动抗体）在CIA、EAE、狼疮模型中均表现优异——减少自身抗体产生、降低炎症因子水平、缓解组织损伤。     临床：目前尚无针对风湿性疾病的临床试验，但临床前数据显示其“抑制效应T细胞+增强Treg”的双重优势，比PD-1、BTLA更精准，有望成为下一代核心靶点。 四：未来方向：从单一靶点到精准联合策略 （一）联合激动疗法：PD-1与TIGIT联合激动可协同抑制效应T细胞增殖和IFN-γ分泌，效果优于单一靶点，为难治性患者提供新方案。 （二）双靶点/多靶点设计：开发同时激活PD-1/TIGIT或TIGIT/BTLA的双特异性激动剂，减少脱靶效应，增强组织特异性。 （三）其他潜在靶点：TIM-3、LAG-3等检查点分子在风湿性疾病中也存在异常表达，其激动剂在动物模型中显示抑制炎症潜力，有望丰富治疗靶点矩阵。 （四）安全性优化：长期监测感染、肿瘤风险，通过组织特异性靶向（如融合组织特异性抗原识别域）减少全身免疫抑制。 总结思考     PD-1凭借成熟的临床数据，成为目前最接近临床应用的靶点。TIGIT以“双重调控”机制展现最大潜力，有望实现更精准的免疫调节。BTLA虽临床进展受阻，但信号网络的深入解析或为优化策略提供突破口。     三者共同构成了风湿性疾病免疫检查点激动剂治疗的核心框架，打破了传统广谱免疫抑制的局限，为RA、SLE等难治性疾病带来“踩准免疫刹车”的精准治疗新希望。     Kuchroo, J.R., Goldman, N. & Sharpe, A.H. PD-1, BTLA and TIGIT as therapeutic targets for rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol (2025). https://doi.org/10.1038/s41584-025-01296-9