BGA-002

抗MYCN疗法 神母新解 疾病背景 作为一名儿童肿瘤科医生，每次面对患有高危型神经母细胞瘤的孩子和他们的家长时，我都能感受到他们眼中的焦虑与期盼。神经母细胞瘤是儿童最常见的实体肿瘤之一，在中低危险度的患者中，治疗效果较为理想。然而，对于高危型神经母细胞瘤，尤其是那些伴有MYCN基因扩增的病例，传统治疗手段往往效果有限，患儿的长期生存率仍面临严峻挑战。MYCN基因是神经母细胞瘤发生发展过程中的一个关键驱动因素。它在约25%的神经母细胞瘤病例中出现扩增，与肿瘤侵袭性强、易转移和预后不良密切相关。因此，针对MYCN基因的特异性治疗，成为近年来科研与临床探索的重要方向。 传统治疗 在深入探讨靶向治疗之前，我们必须了解目前神经母细胞瘤的标准治疗方案。治疗通常分为诱导、巩固和维持三个阶段，持续时间长达18个月左右，具体根据患儿的危险分层进行调整。这些传统方法构成了治疗的基石，尤其对于没有MYCN扩增的低中危险患儿，效果显著。 主要包括：外科手术：尽可能完整地切除原发肿瘤，是治疗的第一步。对于高危险度或巨大肿瘤，术前化疗可使肿瘤缩小，提高手术成功率。高强度化疗：使用多种药物组合（例如环磷酰胺、阿霉素、顺铂等），以最大程度杀灭肿瘤细胞。但随之而来的是明显的副作用，如骨髓抑制、听力损伤、心脏与肾脏功能影响等。自体干细胞移植：在超高剂量化疗后，回输患儿自己的造血干细胞，以重建造血功能，这是巩固治疗的核心环节之一。放射治疗：用于清除术后残留病灶或转移灶，尤其是骨骼转移。目前质子治疗等精准放疗技术能更好地保护周围正常组织。免疫治疗：利用抗GD2单克隆抗体，调动免疫系统识别并攻击肿瘤细胞，已成为高风险患儿维持治疗的重要部分。分化治疗：使用13-顺式维甲酸，促进肿瘤细胞分化成熟，从而抑制其生长，常用于维持期。尽管这些传统方法挽救了众多患儿的生命，但对于MYCN扩增的高危神经母细胞瘤，肿瘤细胞更具侵略性，容易对化疗产生耐药，导致复发。因此，医学界一直在寻找更精准的“制导武器”。 基因作用 为什么MYCN基因如此重要？可以把它想象成肿瘤细胞内的一个 “加速器开关”。当这个基因过度活跃（扩增或高表达）时，它会驱使细胞： ▪ 无限增殖，不受控制； ▪ 抵抗正常的死亡信号（凋亡）； ▪ 改变代谢方式，疯狂摄取营养； ▪ 逃避机体免疫系统的监视； ▪ 促进肿瘤周围血管生成，为转移铺路。长期以来，直接针对MYCN蛋白研发药物非常困难，因为它缺乏适合小分子药物结合的“口袋”，属于 “不可成药”靶点。因此，科学家们转换思路，主要从两个方向攻关：间接干预：不直接攻击MYCN蛋白本身，而是破坏其稳定存在的“帮凶”，或阻断其发挥功能的信号通路。直接干预：利用新一代生物技术，在基因转录或翻译的源头“扼制”MYCN。 间接干预 目前，多种通过间接途径抑制MYCN作用的药物已进入临床研究阶段：BET抑制剂： MYCN基因的转录需要一类叫做BET的蛋白家族帮忙。BET抑制剂能阻断这个过程，相当于 “切断扩音器的电源”，让MYCN基因“喊”不出来。数种BET抑制剂已进入针对神经母细胞瘤的早期临床试验。Aurora A激酶抑制剂： Aurora A激酶是MYCN蛋白的“稳定器”，能保护它不被细胞降解。抑制Aurora A，会导致MYCN蛋白被快速“销毁”。这类药物单用或与其他靶向药联用，在临床前模型中显示出良好前景。PI3K/mTOR通路抑制剂： 这条信号通路如同细胞的“生长指挥官”，也能稳定MYCN蛋白。阻断该通路，既能直接抑制肿瘤生长，又能降低MYCN水平。相关抑制剂已在其他癌症中应用，针对神经母细胞瘤的试验正在进行。MDM2抑制剂： MDM2是抑癌基因p53的“死对头”。在神经母细胞瘤中，MDM2常常过高，它不但抑制p53，还意外地能稳定MYCN。抑制MDM2，可以 “一石二鸟”，同时激活p53的抗癌功能和降低MYCN。已有双靶点抑制剂进入儿童临床试验。组蛋白去乙酰化酶抑制剂： MYCN蛋白会招募这类酶来关闭某些抑癌基因。使用其抑制剂，可以重新“打开”这些基因，恢复对肿瘤的控制。部分HDAC抑制剂已获批用于其他血液肿瘤，在神经母细胞瘤中的研究也在推进。 直接干预 这是最前沿、也最具潜力的方向，旨在从根源上解决问题：反义寡核苷酸/siRNA： 这类合成的小片段核酸，能与MYCN的mRNA结合，使其被降解，从而阻止MYCN蛋白的合成。类似技术已在其他疾病中取得成功。抗原肽核酸： 这是一种更先进的技术。代表药物BGA002是一种经过特殊化学修饰的寡核苷酸，它能直接与染色体上的MYCN基因DNA结合，在转录阶段就“封住”基因的嘴巴，从源头上抑制其表达。临床前研究表明，BGA002能高效降低MYCN水平，在多种神经母细胞瘤细胞和小鼠模型中诱导肿瘤细胞死亡、分化并恢复其对维甲酸治疗的敏感性。该药物已获得欧美“孤儿药”资格认定，正在向临床试验推进。基因编辑技术： 理论上，CRISPR/Cas9等基因编辑工具可以直接“剪除”或“破坏”扩增的MYCN基因。虽然距离临床落地尚有安全性等挑战，但代表了未来终极精准治疗的可能性。 挑战展望 尽管靶向MYCN的治疗前景光明，但我们仍面临诸多挑战：患者数量少：神经母细胞瘤本身是罕见病，MYCN扩增亚型患者更少，加大了临床试验开展的难度。 肿瘤异质性：同一个肿瘤内细胞特性可能不同，且治疗过程中会进化耐药。 远期后遗症：任何治疗都需要在疗效与患儿长期生活质量间取得平衡。 新药可及性：新药研发耗时耗资巨大，需要政策与社会支持，才能更快惠及患儿。 结语 作为临床医生，我们见证了神经母细胞瘤治疗从“地毯式轰炸”到 “精准制导” 的演变。MYCN作为高风险神经母细胞瘤的核心靶点，其相关疗法的发展是肿瘤治疗迈向“精准医学”的缩影。当前，传统多模式治疗联合新兴的靶向免疫治疗，已使患儿生存率得到提升。未来，随着对MYCN生物学行为更深入的理解，以及直接基因靶向药物 临床试验的推进，我们有望为这些高危患儿带来更有效、更温和的治疗选择。科学探索之路漫长，但每一次突破都承载着生命的希望。我们坚信，通过全球科研人员与临床医生的共同努力，终将攻克难关，为孩子们赢得更长、更健康的未来。 延伸阅读： 神经母细胞瘤：神经母细胞瘤与肾母细胞瘤患儿上腹部放疗后的“隐形考验” 两种GD2单抗（14.18和3F8）治疗复发/难治神经母细胞瘤疗效比较神经母细胞瘤新疗法：MIBG联合GD2单抗加或不加HDAC抑制剂疗效很好【JCO】伴ALK突变或扩增的高危神经母细胞瘤预后都很差【JCO】神经母细胞瘤幸存者发生第二肿瘤的风险调查 雷帕霉素/达沙替尼治疗复发神经母细胞瘤效果显著 1p缺失和17q获得对神经母细胞瘤预后有多大影响？ 11q缺失对神经母细胞瘤预后有多大影响？ 哪些高危神经母细胞瘤化疗效果更好？ 神经母细胞瘤术后顽固性腹泻的原因和预防 CAR-T细胞治疗复发/难治神经母细胞疗效很好 神经母细胞节拍化疗进展 DFMO获批用于高危神经母细胞瘤治疗 盘点神经母细胞瘤靶向治疗新进展 神经母细胞瘤患儿家属最关心的若干问题（3） 神经母细胞瘤患儿家属最关心的若干问题（2） 神经母细胞瘤患儿家属最关心的若干问题（1） 大人得“小孩病”|成人神经母细胞瘤疗效 尤文氏肉瘤： 【JCO】尤文氏肉瘤哪些分子标记物会影响预后？ 新一代靶向药TKI为尤文氏肉瘤患者带来治愈新希望 尤文氏肉瘤复发后药物治疗的国外专家共识 质子放疗治疗尤文氏肉瘤的临床研究结果 年龄影响尤文氏肉瘤患者原发部位、转移和预后 CAV/IE两周方案治疗尤文氏肉瘤的长期随访结果 TP53突变的横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤放疗不敏感 【中肿经验】这种尤文氏肉瘤化疗减量不减效 尤文氏肉瘤患儿化疗期间需要注意什么？ 肾透明细胞肉瘤： 儿童肾透明细胞肉瘤：规范治疗，疗效很好 肾母细胞瘤： 儿童肾母细胞瘤一定要“切掉整个肾”吗？新共识带来新希望神经母细胞瘤与肾母细胞瘤患儿上腹部放疗后的“隐形考验”1p、16q缺失和淋巴结转移对肾母细胞瘤预后的影响肾母细胞瘤患儿术后远期肾功能异常调查 肾母细胞瘤何时手术较合适？|欧洲经验 哪个年龄段的肾母细胞瘤患者疗效最好？ 儿童肾母细胞瘤治疗进展 儿童肾母细胞瘤的致病因素有哪些？ 急性淋巴细胞白血病： 复发难治儿童急性T淋巴细胞白血病新疗法【老药新用】别嘌呤醇有望提高急性淋巴细胞白血病维持治疗效果COG︱贝林妥欧确定能提高初治儿童急性B淋巴细胞白血病疗效儿童急淋白血病康复者情绪和行为问题|St. Jude儿童医院研究结果 骨肉瘤：【JCO】免疫调节药米伐木肽显著提高骨肉瘤疗效 骨肉瘤靶向治疗研究进展 骨肉瘤免疫治疗研究进展 骨肉瘤化疗研究进展 骨肉瘤预后影响因素：EURAMOS-1研究2186例患者治疗结果 淋巴瘤： 霍奇金淋巴瘤患儿新曙光：更多孩子将“逃过”放疗儿童间变大细胞淋巴瘤靶向与免疫治疗新进展TP53突变对儿童伯基特淋巴瘤预后的影响儿童淋巴母细胞淋巴瘤如有TRB/NOTCH1基因融合预后很差利妥昔单抗美罗华治疗儿童淋巴瘤后免疫力下降情况调查“中肿”研究|儿童间变大细胞淋巴瘤的分层治疗结果【JCO】硼替佐米提高儿童T淋巴母细胞淋巴瘤疗效“中肿”研究︱儿童伯基特淋巴瘤和弥漫大B淋巴瘤预后受身高体重影响儿童和成人原发纵隔B细胞淋巴瘤诊治有无不同? 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With the arrival of the holiday season, we would like to share with you a summary of 2025 — a year that has marked a decisive turning point in the history of Biogenera. It has been a year of intense work, concrete achievements, and significant progress bringing us closer — more than ever before — to the company’s primary goal: to bring new treatments to children and adults affected by aggressive tumors, where current alternatives are scarce or nonexistent. Today, we can proudly say: we have entered the closest stage to the clinic since our foundation. We are delighted to share with you this symbolic image: the first sterile clinical vials of the new antitumor drug BGA002 — based on PNA technology — have now been officially produced. This is tangible confirmation that our development path is moving forward in the right direction, and with success. From idea, to research, to preclinical validation — and now, to the clinical vial. A moment in which vision becomes reality. In 2025, we successfully completed: the GMP production of the BGA002 API, the large-scale industrial process This is the first time in the world that an anti-gene PNA oligonucleotide has been produced at industrial scale under full GMP standards for human use. In the final quarter of 2025, BGA002 received Orphan Drug Designation from the U.S. FDA for soft tissue sarcomas. We are already working to extend the designation to additional oncology indications. This recognition reflects: scientific validation - regulatory prioritization - commercial and development advantages - enhanced intellectual property protection Biogenera is currently finalizing the regulatory dossier addressed to the EMA (European Medicines Agency), required to obtain authorization to begin the Phase I/II clinical trial of BGA002. The study will enroll pediatric patients affected by aggressive tumors with MYCN gene alteration who do not respond to conventional treatments. This is a crucial step in the clinical development of the drug, marking a fundamental transition: from laboratory to human clinical testing. It confirms the scientific and regulatory strength of the project, while also demonstrating full industrial readiness for BGA002’s entry into the European clinical environment. In 2025, we strengthened our global scientific network with leading partners, including: University of Chicago, where joint studies on MYCN and neuroblastoma are ongoing additional academic institutions in Italy, France, and Germany expanding preclinical activities in adult oncology 2025 also marked the preliminary launch of the Longevity Initiative: a new strategic area aimed at applying PNA technology to aging and preventive medicine — opening therapeutic and diagnostic opportunities. A path designed to generate value, partnerships, and new industrial directions. Throughout 2025, Biogenera took part in major global events and international conferences, including: Swiss Biotech Day (Switzerland) BIO International (USA) ISPE (USA) SIOP (Netherlands) BIO Europe (Italy & Austria) 2026 will be a key year: anticipated start of the BGA002 Phase I clinical trial expansion of international collaborations growth of the pipeline renewed evaluation of potential listing scenarios We are ready to enter a new dimension of growth. Thank you On behalf of the entire Biogenera team, we wish to express our sincere appreciation — this journey would not have been possible without each of you. The path is demanding, but progress is real, solid, and visible. We wish you a peaceful Christmas and a 2026 full of health, confidence, and new achievements. With appreciation, Biogenera SpA