VCT220

根据全球临床试验收录网站和中国临床试验登记平台，11月共15款创新药进入III期阶段，其中7款来自中国药企。这些在研药物覆盖靶点不乏GLP-1R、ER、BTK等成熟靶点，也包括HER3、STEAP1和AP4M1这类还在探索成药性的靶点。本文筛选其中5款重点产品加以介绍。 药物：SHR-A2009 靶点：HER3 适应症：非小细胞肺癌 SHR-A2009是恒瑞医药自主研发的一款HER3 ADC药物，由全人源HER3 IgG1单克隆抗体、可酶切的含马来酰亚胺四肽（GGFG）的linker和拓扑异构酶I抑制剂9106-IM-2组成，平均药物抗体偶联比（DAR）为4。 今年9月，恒瑞医药在ESMO 2024大会上公布了SHR-A2009治疗接受过中位2（1-7）线治疗的EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的I期研究数据。结果显示，中位随访8.6个月时，接受9.0mg/kg SHR-A2009治疗的52例患者的客观缓解率（ORR）为46.9%（23/49），疾病控制率（DCR）达到93.9%，PFS为9.6个月。 目前，全球尚无HER3 ADC药物获批上市，不过已有一款HER3 ADC在美国提交上市申请，即第一三共与默沙东合作开发的HER3-DXd（patritumab deruxtecan）。SHR-A2009是目前唯一一款开发进度仅次于HER3-DXd的HER3 ADC药物。此外，百利天恒开发了一款HER3/EGFR双抗ADC药物伦康依隆妥单抗，该产品目前处于III期阶段。 药物：Amezalpat 靶点：PPARα 适应症：肝细胞癌 过氧化物酶体增殖物活化受体α（PPARα）并非新兴靶点，距离第一款PPARα靶向药物（氯贝丁酯）上市已经过去57年。但在此前的研究中，PPARα基本是作为糖尿病或血脂异常领域药物研发的热门靶点，将其作为抗肿瘤药物靶点的研究较少。 有研究表明，调节脂质代谢过程的PPAR基因在肿瘤细胞中的表达明显上调[1]，而敲除了PPAR基因的荷瘤小鼠的肿瘤确实被抑制生长[2]。Tempest Therapeutics的研发团队在临床前研究中进行了验证，发现Amezalpat（TPST-1120）作为PPARα拮抗剂可以抑制多种肿瘤的生长，其机制在于通过拮抗PPARα受体，调控脂质代谢过程，进而抑制肿瘤细胞和抑制性免疫细胞的生长[3]。 Amezalpat的作用机制[3] 在此之后，Tempest Therapeutics便启动了I/II期Morpheus-Liver研究进一步验证Amezalpat的成药性可能。截至2023年4月20日，该研究数据显示，相比于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组，Amezalpat+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组患者的经确认客观缓解率（cORR）更高（30.0% vs 13.3%），无进展生存期（PFS）更长（7.00 vs 4.27个月，HR=0.7，数据尚未成熟），总生存期（OS）也更长（未达到 vs 15.1个月，HR=0.59，数据尚未成熟）。携带β-连环蛋白突变的患者获益更加明显，cORR达到43%，疾病控制率（DCR）达到100%。截至2024年2月14日，Amezalpat+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组患者的OS延长效果更加明确（21.0 vs 15.0个月，HR=0.65）。 基于这些积极数据，Tempest Therapeutics在今年11月启动了Amezalpat联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗一线治疗肝细胞癌患者的关键III期研究。 药物：Xaluritamig 靶点：CD3/STEAP1 适应症：去势抵抗前列腺癌 Xaluritamig（AMG 509）是安进基于Xencor的XmAb 2+1 T细胞衔接器技术平台开发的一款靶向前列腺六跨膜上皮抗原1（STEAP1）和CD3的人源化双抗，其抗体结构包含两个相同的人源化抗STEAP1 Fab结构域和一个抗CD3 scFv结构域，其中抗CD3 scFv结构域与一端的STEAP1 Fab结构域偶联，以及一个经过工程改造以去除效应功能且延长血清半衰期的Fc结构域。 Xaluritamig抗体结构简图（来源：Cancer Discovery） Xaluritamig作用机制 （来源：安进ESMO 2023年会PPT） 2019年10月，百济神州与安进达成了全球肿瘤战略合作关系，获得安进的成熟肿瘤学产品Xgeva（地舒单抗）、Kyprolis（卡非佐米）和Blincyto（贝林妥欧单抗）在中国的开发和商业化权利。此外，百济神州还将与安进在全球范围内针对实体瘤以及血液瘤共同开发后者的20款在研肿瘤管线药物，其中就包括Xaluritamig（见：重磅！安进27亿美元收购百济神州20.5%股份！双方达成20余款肿瘤药物全球合作）。 安进在今年的ESMO 2024年会上公布了Xaluritamig治疗经治去势抵抗前列腺癌的I期研究数据。结果显示，0.75mg（每周1次）、1.5mg（每周1次）、1.5mg（每2周1次）组患者的确认完全缓解率分别为0、0和5.3%（1/19），确认部分缓解率分别为8.0%（2/25）、15%（3/20）和21.1%（4/19）。 药物：VCT220 靶点：GLP-1R 适应症：肥胖 VCT220是闻泰医药自主研发的GLP-1R激动剂。与利拉鲁肽、司美格鲁肽等注射剂相比，VCT220片具有降糖和减重效果平稳、方便服用、不受进食影响等优点。闻泰医药拟开发VCT220用于治疗2型糖尿病、肥胖或超重、非酒精性脂肪肝炎等疾病。目前，VCT220片尚未有临床数据披露。 据医药魔方Nextpharma数据库统计，国内已有14款国产小分子GLP-1R激动剂进入临床阶段开发，其中6款处于II期阶段，2款（HRS-7535和VCT220）处于III期阶段。 注：表格中登记的VCT220的全球最高研发阶段开始日期为2024-10-08是获批伦理日期。 HRS-7535已有临床数据披露。I期研究结果显示，在单次剂量递增（SAD）部分和多次剂量递增（MAD）部分，HRS-7535的半衰期分别为5.28-9.08h和6.48-8.42h。在MAD部分，受试者接受29天120mg HRS-7535治疗后，体重较基线平均减轻4.38kg（-6.63%），安慰剂组这一数字为0.8kg（-1.18%）。 药物：Tirabrutinib 靶点：BTK 适应症：天疱疮 Tirabrutinib（ONO-4059）是Ono Pharmaceutical（小野制药）开发的一款BTK抑制剂，已于2020年凭借两项早期研究的数据在日本获批用于治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。在BTK抑制剂显露出对自免疾病的治疗潜力后，Ono Pharmaceutical也发现Tirabrutinib对难治性天疱疮有不错的治疗效果。在II期研究中，天疱疮患者接受Tirabrutinib（80mg，每日1次）治疗24周后，完全缓解率为18.8%（3/16），治疗第52周这一数字提高至50%（8/16）[4]。 天疱疮仍然是一种未被攻克的罕见自免疾病，其首选治疗药物为糖皮质激素，严重者需接受糖皮质激素联用利妥昔单抗治疗。II期研究显示，接受利妥昔单抗单药治疗的难治性天疱疮患者，完全缓解率为55%（11/20）[5]。III期研究显示，接受利妥昔单抗联合泼尼松治疗的初诊天疱疮患者，完全缓解率为89%（41/46）[6]。 到目前为止，在天疱疮上显示出治疗潜力的药物并不多，艾加莫德α PH20 SC（Argenx/再鼎医药）[7]和Rilzabrutinib（赛诺菲）[8]均已在III期研究中败阵。 - 上下滑动查看参考资料 -  [1] Genetic alterations in fatty acid transport and metabolism genes are associated with metastatic progression and poor prognosis of human cancers. Sci Rep. 2016. 6:18669. [2] β-catenin-activated hepatocellular carcinomas are addicted to fatty acids. Gut. 2018. 0:1-3. [3] Antagonism of Peroxisome Proliferator Activated Receptor Alpha (PPARα) by TPST-1120 Suppresses Tumor Growth and Stimulates Anti-Tumor Immunity. 2018. SITC 2018. [4] A multicenter, open-label, uncontrolled, single-arm phase 2 study of tirabrutinib, an oral Bruton's tyrosine kinase inhibitor, in pemphigus. Journal of Dermatological Science. 2021. 103(3):135-142. [5] Rituximab therapy for intractable pemphigus: A multicenter, open-label, single-arm, prospective study of 20 Japanese patients. Journal of Dermatology. 2023. 50(2):175-182. [6] First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment of pemphigus (Ritux 3): a prospective, multicentre, parallel-group, open-label randomised trial. Lancet. 2017. 389(10083):2031-2040. [7] argenx Reports Topline Results from ADDRESS Study of Efgartigimod SC in Pemphigus. globenewswire. [8] Efficacy and Safety of Rilzabrutinib in Pemphigus: PEGASUS Phase 3 Randomized Study. Journal of Investigative Dermatology. 2024. 144(8):1762-1771. Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 精彩预告 线上直播 ↑点击扫码，直达直播间↑

启动 III 期临床，意味着新药研发距离上市又近了一大步。11 月（数据范围 11.1-11.28），多款国产创新药进入关键 III 期临床，这些新药进展涉及恒瑞、济民可信、先声药业、齐鲁制药等企业，我们从中选择部分重点项目跟大家分享。 恒瑞 HER3 ADC 首次启动 III 期临床 用于非鳞状 NSCLC 11 月 1 日，恒瑞 HER3 ADC 启动一项关键、多中心 III 期临床研究，评估 SHR-A2009 对比含铂化疗治疗 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变晚期或转移性非小细胞肺癌的疗效和安全性。 这是恒瑞 HER3 ADC 首次启动 III 期临床。 截图来源：Insight 数据库 SHR-A2009 是一种新型 ADC，由全人源抗 HER3 IgG1 单抗、可裂解肽连接子和 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂组成。 在今年 ESMO 大会上，恒瑞公布了 SHR-A2009 在 EGFR 突变 NSCLC 患者中的初步结果。 截至数据截止 2024 年 3 月 30 日，103 名 EGFR 突变 NSCLC 患者入组并接受治疗，中位随访时间为 8.6 个月。既往全身治疗的中位线数为 2 (1-7)。所有患者均曾接受过 EGFR-TKI 治疗，其中 88.3% 接受第三代 EGFR-TKI。 在 9.0 mg/kg 剂量组中（n=52），可评估的 ORR 为 46.9% ，DCR 为 93.9%，中位 PFS 为 9.6 个月；所有剂量组的中位 PFS 为 6.7 个月。 安全性方面，有 56.3% 报告了 ≥3 级 TRAE，其中 ≥5% 的患者均为血液毒性。TRAE 导致 8.7% 的患者停药。8.7% 的患者发生间质性肺病。 结果表明，SHR-A2009 在 EGFR-TKI 治疗后发生进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可耐受的安全性，值得进一步研究。 截图来源：企业官微 济民可信 KRAS G12C 抑制剂 首次启动 III 期临床 11 月 4 日，CDE 官网显示，济煜医药研发的 KRAS G12C 抑制剂 JMKX001899 启动 III 期临床，对比多西他赛用于既往接受过治疗的 KRAS G12C 突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 截图来源：Insight 数据库 JMKX001899 是济民可信子公司上海济煜自主研发的一款新型、高效的口服 KRAS 抑制剂，它不可逆地选择性地与 KRAS G12C 结合，将其锁定在非活性状态，进而抑制下游通路的激活及胞外调节蛋白激酶（ERK）的磷酸化过程，从而阻断肿瘤细胞的增殖与生长，促进细胞凋亡。 临床前研究结果显示，JMKX001899 表现出较好的入脑效果，与同类产品相比（索托拉西布），具有较强的脑通透性。此外，每天一次 100 mg/kg 的 JMKX001899 显示超存活率增加且耐受性良好，明显毒性或动物体重减轻的迹象最小。 2021 年 11 月，上海济煜将 JMKX1899 在大中华区以外的开发、生产及商业化权利独家许可给沪亚，大中华区域的相关权益仍归济民可信所有。 2022 年 8 月，该药已在美国启动用于多种 KRAS G12C 突变实体瘤的 I 期临床研究。 先声药业口服 SERD 首次启动 III 期临床 用于 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌 11 月 4 日，先声药业旗下先声再明启动一项随机、开放 III 期临床研究，主要目的是在 ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中证明 SIM0270 联合依维莫司与研究者选择的治疗相比的有效性。 截图来源：Insight 数据库 SIM0270 是先声再明自主研发的一款可穿透血脑屏障的选择性雌激素受体降解剂（SERD）。在包括颅内异种移植瘤等多种临床前模型中，该药表现出 ER 降解和强大的抗肿瘤活性。 在 2023 SABCS 大会上，SIM0270 以口头汇报的形式公布了 Ia 期单药的初步研究结果，截至数据截止日，共有 57 例女性患者接受了 SIM0270 不同剂量下的单药治疗，入组的患者中绝大多数晚期阶段接受过多线内分泌治疗和化疗。72% 的患者存在内脏转移，16% 的患者伴有脑转移，有 23% 的患者基线时测到 ESR1 突变。 结果显示： 在 50 名疗效可评估患者中，在不同剂量上观察到 4 例确认的 PR，其中 2 例伴有 ESR1 突变，ORR 为 8%。 在 40 例 CBR 疗效可评估人群中，CBR 率（临床获益率）为 25%。 值得注意的是，在 7 例伴有脑转移的患者中，没有患者因为脑部病灶进展而停药。 对 1 例脑转移患者的脑脊液浓度进行了测量，推算结果显示脑中 SIM0270 浓度是血浆中的约 7 倍，与临床前数据一致，证实了 SIM0270 良好的透脑性。 齐鲁 PD-1/CTLA-4 混合抗体 启动首个围术期 III 期临床 11 月 13 日，齐鲁制药启动一项混合抗体艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗（QL1706）关键 Ib/III 期临床，评价 QL1706 围手术期治疗可切除 MSI-H/dMMR 结肠癌的有效性和安全性。 截图来源：Insight 数据库 QL1706 是齐鲁制药利用新型组合抗体技术平台 MabPair，在单个细胞中以约 2:1 的比例同时生产 2 个工程化单克隆抗体（PD-1 抗体艾帕洛利单抗和 CTLA-4 抗体托沃瑞利单抗），今年 9 月已在国内获批用于宫颈癌二线疗法。 此外，QL1706 还有四个关键 III 期临床正在进行中，包括两项与替雷利珠单抗和信迪利单抗的头对头研究： 与贝伐珠单抗和化疗联用，一线治疗宫颈癌（NCT05446883）； 与化疗联用，用于早期非小细胞肺癌的辅助治疗（NCT05487391）； 联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗，一线治疗非小细胞肺癌（NCT05690945）； 联合贝伐珠单抗对比信迪利单抗联合贝伐珠单抗，一线治疗晚期肝癌（NCT05976568）。 在今年 ESMO 大会上，QL1706 一线治疗晚期肝细胞癌的 II/III 期研究结果以口头报告的形式公布。 截至 2024 年 8 月 24 日，中位随访时间为 7.9 个月，共计 120 例受试者入组。四个治疗组中（艾帕洛利托沃瑞利单抗+贝伐珠单抗+化疗、艾帕洛利托沃瑞利单抗+贝伐珠单抗、艾帕洛利托沃瑞利单抗+化疗、信迪利单抗+贝伐珠单抗）ORR 分别为 35.5%、36.7%、36.7%、20.7%，DCR 分别为 87.1%、80.0%、86.7%、72.4%。艾帕洛利托沃瑞利单抗+贝伐珠单抗+化疗组的 mPFS 尚未达到，其余三组的 mPFS 分别为 8.1 个月、7.0 个月、5.9 个月。上述四组 6 个月 PFS 率分别为 79.0%、64.3%、57.7% 和 49.5%。 该项研究的 II 期结果显示，艾帕洛利托沃瑞利单抗+贝伐珠单抗+化疗一线治疗晚期肝细胞癌疗效明显，且该联合治疗方案的安全性可控。 截图来源：Insight 数据库 闻泰医药口服 GLP-1R 激动剂 首次启动肥胖 III 期临床 11 月 20 日，闻泰医药 VCT220 片首次启动 III 期临床，评估该药在成年超重或肥胖受试者中的减重效果。 截图来源：Insight 数据库 VCT220 是闻泰医药自主研发的新一代口服小分子 GLP-1R 激动剂，与利拉鲁肽、司美格鲁肽等注射剂相比，口服剂型具有平稳降糖和减重效果、方便服用、不受进食影响等优点。VCT220 可以用于治疗 2 型糖尿病、肥胖或过重、非酒精性脂肪肝炎等疾病。除了肥胖适应症外，目前 2 型糖尿病适应症也正在开展 I 期临床研究。 据 Insight 数据库显示，目前已有 13 款国产口服 GLP-1R 激动剂创新药进展到临床阶段，其中进展到 III 期临床阶段的目前仅 2 款，分别是恒瑞的 HRS-7535（2 型糖尿病）和闻泰医药的 VCT220（肥胖）。 截图来源：Insight 数据库 推荐阅读： 全球首个！一国产基因疗法启动 III 期临床 国产 KRAS G12C 抑制剂爆发！又一款启动 III 期临床 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！