RIMO-401

在癌症的诊断与治疗中，“精准诊断”和“靶向治疗”是众多研究团队关注的焦点和关键目标。金属有机框架（MOFs）因其结构多样性和多功能性，在癌症的诊断与治疗领域引起了广泛关注。自2010年起，具备靶向能力的MOF逐渐被开发并应用于生物医药领域。 2026年3月16日，深圳大学陈小强、李明乐、彭孝军、英国巴斯大学Tony D. James在国际知名期刊Nature Reviews Chemistry发表题为《Enhancing the targeting ability of metal-organic frameworks in cancer therapy and diagnosis》的综述论文，Peihong Tong为论文第一作者，陈小强、Tony D. James、李明乐、彭孝军为论文共同通讯作者。 本综述旨在为读者提供一份简明指南，以帮助设计用于特定生物应用的生物赋能MOF。首先，综述对赋予MOF靶向功能的构建策略进行了分类，包括非共价相互作用、共价相互作用和配位相互作用策略。接着，讨论了经抗体、多肽、适配体、碳水化合物、细胞膜及其他靶向策略修饰的MOF的应用。最后，概述了构建具有靶向功能MOF的未来挑战与前景，为开发能够实现癌症精准诊疗的下一代MOFs提供指导，并加速MOF在临床应用中的发展。 金属有机框架（MOFs）是一类多孔的有机-无机杂化材料，其中金属节点和有机配体的可调性与多样性为构建不同类型的多功能MOF纳米平台提供了无限可能。这些功能特性使得MOF能够用作：递送载体、纳米酶、光疗材料（如光动力或光热）、传感平台以及信号探针。作为纳米医学的一个分支，MOF纳米平台已被开发用于多种生物医学应用，特别是在癌症治疗领域。然而，由于人类实体瘤中增强渗透与滞留（EPR）效应的存在与强度长期存在争议，纳米医学的发展数十年来一直受阻，未能取得令人满意的临床治疗效果。EPR效应是指大分子或纳米颗粒由于肿瘤血管结构异常和淋巴回流受损，更容易从血管中渗出并积聚在肿瘤中，从而实现药物的被动靶向递送。值得注意的是，EPR效应在实验性小动物肿瘤模型中普遍被认为比在人类肿瘤中更为显著。与这些动物模型相比，纳米颗粒向人类肿瘤组织的递送效率极低，这表明依赖EPR效应的被动靶向策略在临床上的成功有限。因此，有必要对MOF的表面进行功能化，以实现主动的靶点识别、递送和治疗。 主动靶向依赖于靶向分子（如抗体、聚糖、酶和受体），这些分子可以缀合到MOF表面，并选择性地与靶位点过表达的标志物结合。这不仅能增强被动积聚的MOF在病灶区域的滞留，加强其与靶细胞的特异性相互作用，还能最大限度地减少与健康组织的非特异性相互作用。在过去十年中，这些靶向分子和MOF化合物在癌症治疗与诊断研究中获得了广泛关注。尽管基于MOF的癌症治疗与诊断在学术研究上取得了实质性进展，但迄今为止只有两个非靶向MOF平台（RiMO-301和RiMO-401）进入了临床试验。RiMO-301是一种基于铪（Hf）的MOF，在临床前模型中可增强放疗和检查点阻断免疫疗法，且不引起全身性毒性。它代表了首个进入人体临床试验的MOF（NCT03444714），目前正在进行一项Ib/IIa期试验（NCT05838729），以评估其在不可切除、复发或转移性头颈癌患者中的安全性和有效性。此外，2024年2月，一项关于RiMO-401的I期剂量递增试验（NCT06182579）也已启动，用于接受放疗的晚期肿瘤患者。然而，值得注意的是，在这三项临床试验中，基于MOF的药物均仅通过瘤内注射给药。这表明基于主动靶向MOF的癌症疗法在临床前性能和临床转化方面面临着巨大挑战。相比之下，使用靶向分子与MOF构建的体外癌症诊断平台可能具有更大的临床转化潜力，因为体外检测避免了血液循环、体内代谢、材料毒性和稳定性等复杂问题。 本综述旨在让研究人员系统地了解如何有效增强MOF的靶向能力，并加速MOF在临床应用中的发展。本综述总结了用于增强MOF靶向能力的方法。回顾了为构建靶向分子与MOF而开发的修饰策略，并介绍了经不同类型靶向分子修饰的MOF的应用。最后，作者批判性地审视了在癌症治疗与诊断中使用靶向分子和MOF所面临的临床挑战和转化障碍。需要强调的是，本综述无意全面概述迄今为止所有的靶向分子和MOF，而是重点选择一些实例，为读者提供一个合成工具箱，使其能够学会如何针对不同类型的癌症设计定制化的MOF。尽管所设计的MOF的生物学结果是不可预测的，但作者希望通过选择合适的靶向分子和探索最佳的修饰策略，能够增强MOF对特定生物标志物的靶向能力。 图1：生物赋能金属有机框架的设计理念。 为增强金属有机框架（MOF）的靶向能力，一种常用策略是在其表面连接靶向基团，赋予其生物识别能力。这些靶向基团包括抗体、多肽、适配体、小分子、碳水化合物和细胞膜，它们通过非共价相互作用、共价相互作用和配位相互作用与MOF有效缀合，构建出可应用于癌症“精准诊断”和“靶向治疗”的生物纳米缀合物。 图2：金属有机框架的表面功能化策略。 利用共价键（左）、配位键（中）和非共价相互作用（右）对金属有机框架进行外表面修饰的示意图，以及不同修饰策略特点的比较。蓝色框架代表金属有机框架结构，绿色部分代表连接的靶向基团，红色部分代表靶向受体。 图3：抗体/金属有机框架的构建策略与生物应用。 a, 通过预吸附技术制备了可靶向的抗体修饰金属有机框架（MOF）。每种抗体在MOF表面稳定后，抗体/MOF即可靶向相应的癌细胞。b, 对Hf-DBP进行表面修饰以负载αCD47，然后利用αCD47/Hf-DBP结合X射线辐射来阻断肿瘤细胞上的“别吃我”信号，从而促进吞噬作用。c, 用于靶向HER2过表达癌细胞的定向抗体修饰MOF纳米晶体的自组装。CD44，分化簇44；CD47，分化簇47；DBP，5,15-二(对-苯甲酸)卟啉；EGFR，表皮生长因子受体；Fab，抗原结合片段；Fc，可结晶片段；HeLa，人宫颈癌细胞；HER2，人表皮生长因子受体2；MDA-MB-468，三阴性乳腺癌细胞；MOF-808，金属有机框架-808；SK-BR-3，人乳腺癌细胞；TMS-OAc，带有乙酸盐封端基团的Hf-DBP；TMS-TFA，带有三甲基甲硅烷基三氟乙酸盐基团的Hf-DBP；αCD47，抗CD47抗体；α-HER2，抗HER2抗体。 图4：多肽/金属有机框架的构建策略与生物应用。 a, 利用希夫碱动态共价键制备SPARC结合多肽/ZIF-90，并将其用作信号放大标签，用于检测结肠癌组织中的SPARC。b, ZD2/金属有机框架纳米探针的构建示意图及其在特异性靶向MDA-MB-231肿瘤的磁共振成像和光热治疗中的应用。c, 未修饰的纯金属有机框架颗粒表面预包被谷胱甘肽转移酶偶联的多肽链（GST-Afb）蛋白，该蛋白作为保护屏障，防止颗粒吸附血清蛋白，直至在GST-HER2或GST-EGFR的引导下到达靶点。GST-EGFR，靶向表皮生长因子受体的谷胱甘肽转移酶融合靶向亲和体；GST-HER2，靶向人表皮生长因子受体2的谷胱甘肽转移酶融合靶向亲和体；MDA-MB-231，人三阴性乳腺癌细胞；MDA-MB-468，三阴性乳腺癌细胞；MIL-101，拉瓦锡研究所材料-101；NHS，N-羟基琥珀酰亚胺；PCN-224，多孔配位网络-224；PEG，聚乙二醇；SK-BR-3，人乳腺癌细胞；SPARC，富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白；ZD2，一种特异性靶向过表达额外结构域B纤连蛋白的三阴性乳腺癌细胞的多肽；ZIF-90，沸石咪唑酯骨架-90。 图5：适配体/金属有机框架的构建策略与生物应用。 a, 通过Zr6簇与富含磷酸基团的DNA之间的多价配位相互作用，实现适配体对金属有机框架（MOF）的功能化。MOF作为蛋白质宿主，其密集功能化、富含寡核苷酸的表面确保了胶体稳定性并促进了细胞进入。b, PD-L1适配体/MOF的构建及其基于游离磷酸根离子、竞争性配位到Zr中心并释放PD-L1适配体的增强型抗肿瘤免疫疗法。c, 利用配位键构建ATP响应性DNA/MOF材料的示意图，以及通过MOF负载的内源性铜(I)促进原位CuAAC反应进行肿瘤治疗。d, UiO-66-N3与DNA-DBCO之间的应变促进点击反应。与相同尺寸的未功能化MOF相比，它们表现出更高的稳定性和增强的细胞摄取。aptPD-L1，靶向PD-L1的适配体；DBCO-DNA，二苯并环辛炔功能化的DNA；HeLa，人宫颈癌细胞；NU-1000，一种最初在西北大学合成的Zr-MOF；UiO-66，奥斯陆大学-66；ZIF-90，沸石咪唑酯骨架-90。 图6：碳水化合物/金属有机框架的构建策略与生物应用。 a, 金属有机框架（MOF）表面通过静电吸附包被COOH-PEG-COOH，以引入-COOH基团，用于进一步对MOF进行半乳糖修饰，以实现靶向递送。b, 乳糖酸修饰的MOF纳米颗粒（LA/Fe-MOF）实现肝靶向药物递送的示意图。c, 将基因组编辑质粒和乳酸氧化酶封装在ZIF-67中，然后包被甘露糖修饰的PEG以靶向M2型巨噬细胞的示意图。d, 聚(丙烯酸-甘露糖-丙烯酰胺)（PAAMAM）糖聚合物的结构及其在MOF-808表面的配位结合修饰，介导MOF靶向CD206过表达的乳腺癌。e, 透明质酸通过静电相互作用包被在ZIF-8表面，开发了一种基于CD44受体介导的pH响应性HA/ZIF-8递送系统，用于有效的抗肿瘤治疗。ASGPR，去唾液酸糖蛋白受体；CD206，巨噬细胞甘露糖受体；Fe-MOF，铁基MOF；Gal-NH2，N-乙酰半乳糖胺；Man，甘露糖醛酸；MOF-808，金属有机框架-808；PCN-224，多孔配位网络-224；PEG，聚乙二醇；ZIF-8，沸石咪唑酯骨架-8；ZIF-67，沸石咪唑酯骨架-67。 图7：细胞膜/金属有机框架的构建策略与生物应用。 a, 源自血小板的天然细胞膜包被在装载有小干扰RNA的金属有机框架（MOF）表面。当纳米颗粒被靶细胞内吞时，内涵体的低pH值导致小干扰RNA逃逸至细胞质中。b, 用于饥饿激活结肠癌治疗的红细胞膜包被MOF纳米反应器的制备示意图。c, 癌细胞膜/MOF平台的组装及其在小鼠模型中用于细胞选择性生物正交聚糖标记的功能示意图。 图8：其他靶向分子/金属有机框架的构建策略与生物应用。 a, ZIF-8表面的-NH2基团被HOOC-PEG-FA作为靶向元件和Cy3标记的caspase底物多肽作为信号基团修饰，用于监测细胞凋亡，从而获得金属有机框架（MOF）纳米探针。b, 用于在靶向线粒体细胞器中进行体内药物合成的异质MOF催化剂示意图。c, 构建用于特异性捕获和释放具有pH和葡萄糖双重响应特性的肿瘤细胞的硼酸/MOF的示意图。d, 单配体和双配体MOF作为新型多功能纳米载体，用于肝癌治疗中的靶向药物递送。Cy3，花青素3；FA，叶酸；GA，甘草次酸；HepG2，人肝母细胞瘤细胞；LA，乳糖酸；PEG-FA，叶酸修饰的聚乙二醇；TPP，三苯基膦；UiO-66，奥斯陆大学-66；ZIF-8，沸石咪唑酯骨架-8。 总之，开发精准和个性化的基于MOF的药物展现出巨大的前景，值得继续深入研究。作为精准医学的核心特征，增强靶向能力至关重要。利用生物配体修饰MOF的靶向策略是癌症诊断和治疗的一种独特策略。在本综述中，作者概述了增强MOF靶向能力的方法。靶向分子通过MOF的有机配体或金属离子有效地偶联到其表面。根据靶向分子的类型，它们可以大致分为抗体/MOF、多肽/MOF、适配体/MOF、碳水化合物/MOF、细胞膜/MOF以及其他靶向分子/MOF。修饰MOF的靶向分子可以有效增强MOF的胶体稳定性、水分散性和靶向能力。 MOF的表面修饰策略可分为非共价修饰和共价修饰。非共价相互作用适用于在MOF表面修饰多种靶向分子。配位键常用于将适配体和抗体连接到MOF表面，而共价键主要用于将抗体、多肽和小分子连接到MOF表面。尽管文献中报道的表面修饰策略可以构建各种类型的靶向MOF，但绝大多数基于非共价相互作用和配位键的策略仍然存在许多局限性。例如，它们在靶向分子的定向修饰、精确控制其在MOF表面的空间排列方面面临挑战，并且这些分子在复杂的生理环境中容易从MOF表面解离。即使采用共价缀合策略，靶向分子在进入体循环后仍可能从MOF表面解离。这将导致MOF失去其主动靶向能力，而解离的靶向分子（如抗体和适配体）可能在体内引发免疫反应。因此，评估MOF靶向制剂在体内的完整性对于临床实践中实现精确的药物递送和提高治疗效果至关重要。此外，仍有必要开发具有更高稳定性、靶向分子定向修饰能力和可控分布的表面修服饰方法，以实现高效的靶点识别。 尽管靶向分子/MOF在生物医学领域取得了相当大的进展，但很少有研究进入临床应用。因此，作者简要概述了为促进临床转化，该领域需要进一步发展的未来方向。 Enhancing the targeting ability of metal-organic frameworks in cancer therapy and diagnosis. Nat. Rev. Chem., (2026). https://doi.org/10.1038/s41570-024-00807-w. #深圳大学#陈小强#李明乐#彭孝军#材料#MOF#靶向分子#Nature子刊