Sirtratumab Vedotin

2024 年美国癌症研究协会（AACR）年会将于 4 月 5 日～10 日在美国圣地亚哥召开，目前，官网已经公布了部分摘要信息，Insight 数据库也已收录了 800+ 数据。鉴于临床结果相关的摘要正文将在会议开始当天公布，本文从已公布摘要中选取了部分国内企业的 ADC 项目进行分享。这其中不少是首次披露的新项目，或是首次公布已有项目的靶点、载荷信息等。开篇之前，先通过 Insight 数据库窥视一下当前全球 ADC 药物热门靶点 Top20，以辅助了解本文所述国内企业 ADC 靶点竞争程度。ADC 药物热门靶点 Top20来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为统一来源）以下，笔者主要从靶点的角度，选取竞争不是非常激烈的项目做简要介绍。恒瑞医药：5 款 ADC 亮相，4 个新项目首次公开恒瑞医药亮相 2024AACR 项目   DP03923-000-9106；靶点：LIV-1LIV-1 是锌转运蛋白家族的成员，因为其在肿瘤中表达广泛，而正常组织表达有限，使 LIV-1 成为 ADC 研发的有希望靶点。目前，该靶点全球在研 ADC 药物只有 7 款，进展最快的是 Seagen/默沙东的 Ladiratuzumab vedotin，已进入 II 期临床。初步临床结果显示，Ladiratuzumab vedotin 在 TNBC 中有很好的疗效（ORR = 32%），但 HR+/HER2-乳腺癌没有反应（ORR = 0%），且观察到典型的 MMAE 相关不良事件。SDP03923-000-9106 则是恒瑞研发的一款靶向 LIV-1 ADC，采用了可裂解的 linker 加上恒瑞自主研发的强效拓扑异构酶 I 抑制剂依沙替康衍生物（推测为 DXh），DAR 为 6。在 LIV-1 高表达乳腺癌细胞系中，SDP03923-000-9106 表现出较强的抑制作用，IC50 为 5.36 nM。在 LIV-1 高表达患者来源的乳腺癌模型中，3 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量下均显示出明显的肿瘤消退，并且 3 mg/kg 剂量下，SDP03923-000-9106 显示出比 BMK-MMAE（恒瑞根据公开的 Ladiratuzumab vedotin 结构合成）更强的抗肿瘤活性 (TGI: 109%)。这些临床前的研究结果支持该药物进入临床研究，恒瑞在 AACR 摘要中表示已经向 NMPA 提交 IND 申请。   HRA00130-C004；靶点：DLL3DLL3 在 SCLC 和其他高级别神经内分泌肿瘤细胞表面上调和异常表达，而在正常组织中的表达有限，因此，DLL3 被认为是治疗 SCLC 等肿瘤的潜力靶点。其实，在很早的时候艾伯维就布局了靶向 DLL3 的 ADC 药物 Rovalpituzumab tesirine（Rova-T，引进自 Stemcentrx，载荷：DNA 交联剂），但在 2019 年宣布停止开发，原因是 Rova-T 作为晚期 SCLC 一线维持治疗的一项 3 期试验显示，与安慰剂相比，Rova-T 并没有显示出生存获益。业内认为 Rova-T 失败的原因之一可能是毒素，而不是靶点问题，因此纷纷进行了改毒素、用新的偶联技术继续探索向 DLL3 的 ADC 药物。全球同靶点在研 ADC 项目共 8 个，除艾伯维的项目外，进展最快的是宜联生物，已进入 I 期临床。HRA00130-C004 是一款具有旁观者效应、高 DAR 值的 DLL3 ADC 药物，将恒瑞自研的拓扑异构酶 I 抑制剂 DXh 通过一个可裂解的 Linker 与人源化 IgG1 抗体连接。在旁观者杀伤体内实验中，HRA00130-C004 在 DLL3 高表达和 DLL3 低表达异种移植模型中产生了显著和持续的肿瘤生长抑制。HRA00130-C004 在给药剂量为 3 mg/kg 和 10 mg /kg 的动物试验中表现出良好的 PK 谱和分子完整性。此外，HRA00130-C004 在大鼠和食蟹猴中耐受性良好，无相关不良反应，具有良好的安全性。综上所述，利用恒瑞 DXh 平台，HRA00130-C004 表现出了强大的疗效潜力和良好的安全性。这些数据支持 HRA00130-C004 的未来临床研究。除上述两款 ADC 新药外，恒瑞此次还公布了靶向 PSMA、tissue factor (TF) 的 ADC 新药，据 Insight 数据库显示，目前恒瑞布局的 ADC 药物超过 20 款。信达生物：3 款 ADC 亮相，2 个新项目首次公开信达生物亮相 2024AACR 项目   靶向 Trop2 的免疫刺激抗体偶联物（ISAC）本次 AACR 大会摘要中，信达公布了一款靶向 Trop2 抗体偶联 TLR7/8 激动剂。在体内，该分子有效地抑制了不同 TROP2+ 异种移植肿瘤的生长，并增强了 ADC 的杀伤能力，在动物模型中表现出可接受的安全性。布局 Trop2 靶向的 ISAC 药物并不多，除了信达生物，第一三共也发表过相关专利；此外，启德医药和博瑞医药在本次 AACR 摘要中也披露布局了该靶点的 ISAC，不过药物形式是偶联双药的 ADC，其中一个是细胞毒药物，另一个是免疫激动剂。这些新药目前都处于早期阶段，具体临床疗效，值得持续追踪。据 Insight 数据库显示，目前信达生物共有 9 款 ADC 药物，ISAC 类药物除了 Trop2 这个靶点外，还有一款 CLDN-18.2 抗体偶联 TLR7/8 激动剂，用于治疗胃癌，目前也处在临床前阶段。   IBI3001；靶点：B7-H3/EGFRIBI3001 是一款 B7-H3/EGFR 双抗 ADC 药物，采用了定点偶联的方法，该研究入选了 2024AACR「突破性研究」。信达是最早布局 B7-H3/EGFR 双抗的企业（代号：IBI334），目前正在开展一项实体瘤的 I/II 期临床，进度最快；本次的 ADC 也是在双抗基础上做的进一步延伸，是一款潜在的 FIC 药物，具体摘要内容会在 4 月 5 日公布。多禧生物：6 个 ADC 新药披露靶点/载荷信息多禧生物亮相 2024AACR 项目   DXC006；靶点：NCAM1CD56，也称神经细胞黏附分子 1（NCAM1），几乎在所有的神经母细胞瘤、95% 的小细胞肺癌和 78% 的多发性骨髓瘤患者中都过度表达，而在正常组织表达量低，使其成为肿瘤治疗的潜在靶点。DXC006 是人源化抗 CD56 抗体通过可裂解的多肽连接子与拓扑异构酶 I 抑制剂 CPT113 相连。体外对多个类型癌细胞表现出强效抗肿瘤活性，IC50 为 0.0046～0.061 nmol/L。在大鼠和猕猴表现出中良好的药代动力学和安全性，有望在临床应用中进行探索。目前，全球共有 4 款靶向 CD56 的 ADC 药物在研，进展最快的是 ImmunoGen/Vernalis Researchy 研发的 Lorvotuzumab mertansine，目前正在开展用于多种实体瘤的 II 期临床。多禧生物的 DXC006 正在开展血液瘤和实体瘤的 I 期临床，进度全球第二。   DXC008；靶点：STEAP1STEAP1 属于前列腺六跨膜上皮抗原（STEAP）家族，是一种在前列腺癌中经常表达的细胞表面蛋白，在非前列腺组织表达有限。第一个布局该靶点 ADC 药物的是罗氏旗下基因泰克 Vandortuzumab Vedotin，已经完成 I 期临床，用于治疗表达 STEAP1 的去势抵抗性前列腺癌，显示出可接受的安全性。然而，由于靶标表达水平低和常见的与 MMAE 相关的不良反应，许多患者对 Vandortuzumab Vedotin 不响应。在此背景下，多禧生物开发了 DXC008，它是通过可裂解的多肽连接子将抗 STEAP1 抗体与 Tubulysin B 类似物链接而成。DXC008 不仅对 STEAP1 具有良好的亲和力，还对 PSMA 具有适度的亲和力。DXC008 对多种前列腺肿瘤细胞具有几十 ～ 100 皮摩尔浓度 (pM) 的抑癌活性，体外 90 分钟内化率超过 60%。在体内，在 STEAP1 和 PSMA 高表达和中等表达的异种移植物模型中，低剂量 1 mg/kg 单次注射显示出持久抗肿瘤反应。在小鼠体内单次注射最大耐受剂量 (MTD) 在 120 mg/kg 以上。DXC008 已被推进到 NHP 毒性研究阶段，有望成为对前列腺癌具有更宽治疗窗口的 STEAP1/ PSMA 靶向 ADC。普方生物：两个 ADC 披露靶点信息普方生物亮相 2024AACR 项目   PRO1106；靶点：SLITRK6SLITRK6 在某些上皮性肿瘤中高表达，包括尿路上皮、肺部、乳腺癌和胶质母细胞瘤，而在正常组织中表达微弱。目前布局该靶点的只有安斯泰来/Seagen 的 ADC 药物 Sirtratumab vedotin，已经在膀胱癌和尿路上皮癌中进行了概念验证，其中尿路上皮癌 I 期临床已完成，结果发表在 2016 年 ASCO 上，整体 ORR 为 30%。PRO1106 是由靶向 SLITRK6 的人源化 IgG1 和基于拓扑异构酶 1 抑制剂的连接子-载荷 sesutecan 组成，该链接子-载荷已经在之前多个新药的临床研究中经过验证。体外试验显示，PRO1106 的靶标结合能力优于 Sirtratumab；在膀胱癌和食管鳞癌细胞来源异种移植模型中，PRO1106 显示出强大的肿瘤生长抑制作用。在动物模型中，表现出比 Sirtratumab vedotin 更稳定的 PK，循环中毒素释放极小，且未观察到明显毒性。总之，PRO1106 是建立在经临床验证的连接子-载荷基础上、针对经临床验证的靶点的 ADC，且在临床前药理学研究中显示出有希望的数据。由于皮肤中 SLITRK6 的表达几乎可以忽略不计，与当前膀胱癌标准 ADC 疗法（enfortumab vedotin）在患者中导致显著的皮肤相关毒副作用相比，PRO1106 可能为该类患者提供一种新的选择。另一款 PRO1286，靶点为 EGFR/MET，目前同靶点 ADC 药物共有 9 款，进展最快的是阿斯利康/BSP Pharmaceuticals 的 AZD9592，已进入临床 I 期，其余 8 款均为国内企业研发，且均处于临床前阶段。除上述企业外，另有不少国内企业公布了 ADC 新项目、靶点信息、载荷信息等，鉴于篇幅有限，统一汇总到如下表格中。2024 AACR 国内企业 ADC 项目来自：Insight 人工整理（如有纰漏请指正）综上可以看出，中国企业在 ADC 领域的新药研发如火如荼，很多靶点组合的布局处于全球前列；除了传统的 ADC 药物很多企业也在积极布局下一代 ADC，比如双抗 ADC、免疫刺激抗体偶联物（ISAC）、双药 ADC 等，相信越来越多国内企业会乘着 ADC 的东风飞起。本次 AACR 大会上还会有多家企业公布 ADC 最新的临床结果，比如，科伦将公布 SKB264 用于晚期 NSCLC 的最新疗效和安全性数据；康宁杰瑞将公布 JSKN003 晚期实体瘤 1 期临床研究结果；映恩生物将公布 B7-H3 和 HER3 两项 ADC 的最新临床结果。相关信息将在 4 月 5 日公布，我们拭目以待。封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

By 2030, Pfizer expects about two-thirds of its oncology revenue will be coming from new molecular entities and new indications from existing products. In what CEO Albert Bourla, Ph.D., called an update to a top priority at Pfizer, the company on Thursday systemically laid out its new oncology strategy following the $43 billion acquisition of antibody-drug conjugate specialist Seagen. The company aims to have at least eight blockbuster cancer drugs by 2030, Pfizer’s newly minted chief oncology officer, Chris Boshoff, Ph.D., said during an investor event Thursday as he unveiled the strategic priorities. By then, Pfizer hopes to double the number of patients treated with its innovative cancer medicines from about 2.3 million in 2023. The new plan also sees Pfizer focusing on four main cancer types—breast cancer, genitourinary cancer, blood cancer and thoracic cancers—all of which the company already has commercial products in. “Within these areas, we’re initiating parallel earlier-line trials where the addressable population is the greatest, aiming to both accelerate a new wave of breakthroughs and move approved medicines into earlier lines of treatment,” Boshoff said. Pfizer bought Seagen and devised a new oncology blueprint as top-selling cancer drug Ibrance declines, and as its collaboration revenue from Astellas-partnered Xtandi runs flat. Both drugs are expected to lose market exclusivity in 2027. And the addition of Seagen brings Pfizer to what Boshoff called an inflection point in its position in the oncology field. Pfizer on Thursday stopped short of providing a specific sales projection for the oncology franchise by 2030. The company anticipates “continued strong sales and profit growth in oncology through the end of this decade,” oncology commercial chief Suneet Varma said. By then, about two-thirds of the risk-adjusted oncology revenue will be coming from new molecular entities and new indications from existing products, he added. Before the Seagen deal, Pfizer’s top three cancer drugs—Ibrance, Xtandi and Inlyta—were all small molecules. Now, the New York pharma aims to increase the proportion of biologics in its revenue mix from 6% to 65% by 2030. Touting Pfizer’s ability to boost the former Seagen portfolio, Boshoff pointed to Pfizer’s 10 manufacturing sites that are churning out oncology drugs on three continents, versus one for Seagen, plus six times the capacity for vial volume for antibody-drug conjugate (ADC) production than Seagen alone. Pfizer has commercial presence in over 100 countries, and the combined customer-facing commercial team is triple the size of Seagen’s own, he noted. In breast cancer, Seagen brings over HER2-targeted ADC disitamab vedotin and the tyrosine kinase inhibitor Tukysa. And to carry on Ibrance’s legacy, Pfizer is working on a CDK4 inhibitor called aitrmociclib, which is already in phase 3 development in second-line HR-positive, HER2-negative breast cancer, with a first-line trial planned to start in the second half of this year. Despite growth potential from the new drugs, the Ibrance patent cliff will be so steep that Pfizer expects breast cancer’s contribution to total oncology sales will drop to about 10% by 2030 from about 40% in 2023, Varma told investors during Thursday’s event.  Instead, genitourinary cancer is expected to become Pfizer’s largest oncology franchise, with about 35% contribution. In this area, the combination of Pfizer’s Astellas-partnered Padcev and Merck’s Keytruda is becoming a new standard of care in front-line bladder cancer. And disitamab vedotin, which is already sold in China by RemeGen, is also being tested alongside Keytruda in a phase 3 trial in previously untreated, HER2-expressing bladder cancer. What’s more, Pfizer is also counting on a longer follow-up of overall survival data from the phase 3 TALAPRO-2 trial later this year to potentially expand the combination of its PARP inhibitor Talzenna and Xtandi to a broader prostate cancer population. Besides, the company is looking to launch two phase 3 trials this year in metastatic castration-resistant prostate cancer for mevrometostat. Pfizer recently started a push into blood cancers with the FDA’s approval for Elrexfio, a BCMA-targeted bispecific drug. Again, multiple phase 3 trials are ongoing for the multiple myeloma therapy, including two trials in newly diagnosed patients either as a post-transplant maintenance treatment or for transplant-ineligible patients. Plus, Seagen comes with Adcetris, an established blockbuster for classical Hodgkin lymphoma. As for thoracic cancer, Pfizer has a relatively small presence there today. In lung cancer, Pfizer is working to establish its third-generation ALK inhibitor Lorbrena as the new standard of care in the field. The integrin beta-6-directed ADC sigvotatug vedotin recently entered phase 3 testing in pretreated nonsquamous non-small cell lung cancer, and a readout is expected around 2026 or 2027. In 2023, Pfizer’s oncology sales dropped 3% at constant exchange rates to $11.6 billion, despite a small contribution from the Seagen products in the last few days of 2023. Declines from Ibrance and Xtandi collaboration revenue drove the overall decrease.