15-PGDH modulators(Emory University)

距离“专利悬崖群”越来越近，MNC们正在被焦虑和不安所笼罩。这时，总有人逆流而上，展现出抵御专利悬崖的强大生命力。近日，MNC之一安进公布了其一季报，营收达到74.47亿美元，同比增长22%，当日安进股价盘中涨超16%，创2009年以来最大涨幅。从近几年的财报来看，安进归母净利润从2021年经历了一次较大幅度的下滑，而后开始稳步增长，从2021年至2023年，其归母净利润从58.93亿美元增长至67.17亿美元，而2024年第一季度，其营收更是创四年来新高。而后随着对horizon药企的收购以及减肥针上市销售预期的兑现，安进有望成为未来五年最具成长性的MNC。01销售放量明显，专利悬崖not today根据安进的Q1财报，其营收可以分为四个板块：普药、炎症药物、肿瘤药物、罕见病药物。普药方面一季度总销售额超过了20亿美元。其中增长最亮眼的药物是repatha，同比营收增长了33%，同比销量增长了44%，放量明显，一季度销售达到了5.17亿美元。其次是Prolia（地舒单抗），目前销售额已经达到9.99亿美元，同比增长8%。而增长最快的药物是EVENITY，一季度销量为3.42美元，同比增长了35%。肿瘤药方面一季度总销售额同样超过20亿美元，其中增长最亮眼的药物是BLINCYTO，销售额达到了2.44亿美元，同比增长达到了26%，主要增长原因是学界和社会各界为b细胞前体急性淋巴细胞白血病患者做的处方驱动。而XGEVA虽然营收额第一，达到了5.61亿美元，但增速已经明显放缓，同比增长5%，已经快要进入平台期。炎症药物方面一季度总销售额超过10亿美元，其中增长最亮眼的药物是TEZSPIRE，一季度销售额达到1.73美元，同比增长了80%，它在治疗严重哮喘方面是唯一一个不论哮喘患者疾病的炎症原因是什么，都可以被治疗的哮喘药物。销售额最多的药物是Enbrel（依那西普），一季度销售额为5.67亿美元，同比减少2%，销量已经开始下降。罕见病药物方面，该领域主要来源于对公司horizon的收购，目前销售额最多的药物是TEPEZZA，达到了4.24亿美元；增长最快的药物是TAVNEOS，营收同比增长122%，达到了5100万美元。目前，安进主要的问题在于面对近年的专利悬崖：银屑病治疗药物Otezla（阿普瑞司特）的专利已于去年到期，不过最近的法院裁决阻止制药商在2028年前销售阿普瑞司特仿制药，因此在2028年之前的威胁主要不是来源于仿制药，而是对手。BMS的新药deucravacitinib已经在名叫POETYK PSO-1的III期临床中头对头击败阿普瑞斯特，该药已经于2022年9月被FDA获批上市，该药上市第二年2023年的销售额就达到了1.7亿美金，对阿普瑞司特的销售造成了不小挑战，根据预测，该药将在2029年销售额达到40亿美金。而关节炎治疗药物Enbrel销售周期相对更长，该药从1994年上市到2029年专利到期，跨度长达34年，据财报统计，安进已从Enbrel的销售中赚取了超过700亿美元的收入。而地舒单抗则2022年销售额已经达到了56.42亿美元，也将在2027年面临专利到期。不过，相对于其他MNC而言，一方面安进的商业化品种多而分散，公司更有利来平滑专利悬崖的风险；另一方面，安进超过50亿美元的品种只有地舒单抗，其他专利到期品种都在30亿和10亿的销售量级，同时公司在抵御生物类似药竞争也有较强心得，2017年依那西普销售峰值达到80亿美元，如今有多个生物类似药竞争，销售额6年过去也只下滑了超过50%。保守估计，安进未来几年专利悬崖品种集合大约在100-120亿美元左右，预计有50-60%的销售峰值损失计提，那么公司需要新品种来补上和超越这一缺口。为了应对专利到期，安进进行了多次收购来获得新的产品和管线。首先是在2021年，安进进行了几次小规模收购。首先，安进以19亿美元收购了Five Prime，以获取一种潜在新型的3期抗FGFR2b抗癌药物bemarituzumab，该药将有望在晚期胃癌适应症上被公认看好，有望成为潜在同类first in class。此外是，收购小型生物技术公司Rodeo，以获得其关键临床前产品15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH），它是一种前列腺素生物降解的关键酶，在炎症治疗领域有着巨大的潜力。而名声大噪的一次收购则是收购horizon，一家专注于罕见病领域的公司。该公司的单品Tepezza上市首年销售额便达到8.2亿美元，2023年销售额更是超20亿美元。而另一单品Krystexxa的能量也不容小觑，据估计，其在美国的年销售峰值将超过15亿美元。而专利悬崖到来之时，正是减肥针AMG-133上市的第2，3年，它的放量将会对专利悬崖起到极大的缓冲。摩根⼠丹利研究公司预测，到2030年，全球肥胖药物销售额可能会达到540亿美元。有分析师指出，安进的amg-133有望销售峰值达到10亿美元。另一个潜在重磅炸弹，是Tavneos。它可能在2031年突破“重磅炸弹”门槛，并在2034年达到11.4亿美元的峰值销售额。上述介绍的数款高增速产品，是未来几年内安进非常具有成长性的原因。02天价收购horizon：降本增效和优质单品并存前文提到，安进收购horizon花了不菲的价格，也正因为此，安进才得以在罕见病领域拥有更大的市场。这件事情发生于2022年，在2022年12月披露，并于2023年年初敲定，正式完成于2023年10月，安进宣布以每股116.50美元现金正式完成对Horizon的收购，交易股权价值约为278亿美元，是2022年医药行业规模最大的收购案。收购的第一步，自然是完成对员工和业务部门的整合，因此安进宣布裁员350人，不过，在美国仍有80%的horizon员工可以留在安进工作。事实上，为了降本增效，安进在2023年已经进行了多次裁员。2023年年初安进的员工人数超过了5万人，而在收购horizon之前分别于1月份裁员300人，5月份裁员450人，但收购之后，安进的员工总数仍然同比于2023年年初大大增加，达到了26700人。而比裁员更加值得关注的，是安进收购horizon后单品销售业绩的转变。作为horizon的核心单品tepezza，其为目前唯一一款获批上市的IGF-1R单抗，也是目前唯一一款用于治疗甲状腺相关性眼病的药物。甲状腺眼病（TED）是一种自免疾病，由自身抗原激活眼眶内细胞上IGF-1R介导的信号复合物引起，疾病症状包括：眼球突出、斜视、复视，影响视力和正常容貌。TED在美国属于罕见病，预计病人在7.5万。受到相关副作用的担忧，该药物在2023年Q1销售量下滑了19%，至4.05亿美元。但根据Horizon公布的关键临床试验数据显示，无论是否接受Tepezza治疗，在甲状腺相关眼病人群中都会观察到听力下降，尤其是高频听力下降的现象。在2023年，事情又出现了转机，Tepezza在慢性甲状腺眼病中的四期临床结果公布，主要疗效终点（减少眼球突出）和关键的次要疗效终点（眼球突出反应率）均达到。基于该临床结果，Tepezza获得了FDA的新适应症批准以及部分用法进行更新，指定其用于所有TED眼病患者，因此近年Q1重新回到增长轨道。而后续的路线也不必悲观。据估测，Tepezza的销售峰值将超过40亿美元。而在剂型方面，安进也在为扩展适应症做出努力。2024年1月10日，Xeris官方宣布与安进签署了一项独家授权协议，根据协议条款，Xeris将与安进合作，利用其XeriJect技术在全球范围内开发、制造和商业化Tepezza皮下版本。Krystexxa是一种高度聚乙二醇化的猪-狒狒嵌合尿酸酶，实际上该药是唯一一款治疗无法控制的痛风的药物，于2010年便以上市，只是其商业价值被严重低估。2016年，Horizon完成对Crealta的收购，将该产品收入囊中，从2016年到2021年，5年时间该药物的净销售额翻了8倍，从6千万美元到5.5亿美元。而在2022年，FDA批准Krystexxa的补充生物制品许可申请。此将增加Krystexxa的适应症，使其可与甲氨蝶呤共同注射使用治疗痛风，帮助痛风患者达到完全缓解的程度。如前文所说，据估计，其在美国的年销售峰值将超过15亿美元。03AMG-133：减肥针领域的rising star如今的减肥针市场，说是烈火烹油毫不为过，医药领域中，凡是能进入GLP-1产业链的企业，都会时不时被炒热。目前炙手可热的GLP-1激动剂双雄：司美格鲁肽和替尔泊肽确实不负众望，为全球人数不断增长的肥胖患者带来了福音。但是，市场代有新药出，各领风骚数十载。新一轮的双靶点GLP-1竞争，更加地热火朝天。而称AMG-133是这个领域中的rising star，毫不未过。AMG-133是一款典型的抗体多肽偶联药物，如图所示，它在靶向胃抑制肽受体（GIPR）的单克隆抗体的特定位点上偶联了两个胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物，在激活GLP-1受体的同时抑制GIPR。GIPR的配体是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，即GIP，而另一种肠促胰岛素则是大名鼎鼎的GLP-1，它们分别通过作用于β细胞相应受体GIPR和GLP-1R，进而调控β细胞分化增殖、胰岛素合成与分泌等，发挥其主要作用。而GIP的主要作用是促进胰岛素分泌并改善其敏感性，增加GLP-1的分泌。这是目前常常把这两个靶点结合的主要原因。作为对比，另一种双靶点激动剂是玛仕度肽类，其靶点为GLP-1与GCCR，GCGR受体激动可以刺激胃肠道生长抑素（GIP）的分泌，也就是说，GCCR也是另一种形式在激活GIP。根据I期临床试验结果，在多剂量递增队列中，患者的体重，BMI和腰围均出现剂量依赖性下降。接受剂量为420 mg的AMG 133治疗的患者在大约12周时体重与基线相比，平均降低14.5%。而该药，仅仅需要每月注射一次。而作为对比，还未上市并被寄予厚望的玛仕度肽在9mg剂量下，24周时间减重效果达到15.4%，也就是说，安进的AMG-133仅仅花一半的时间就可以拥有和玛仕度肽相类似的减肥效果。并且，二者给药间隔也相差较大，玛仕度肽的给药周期是一周一次，也就是说要获得15.4%的减重效果需要注射24针，而amgen的给药周期是1月一次，也就是说，仅仅注射3针，就注射三针，就可以达到15%的减重效果。而上一代的药物：司美格鲁肽和替尔泊肽的数据则更是无法和AMG-133相比，司美格鲁肽的给药时间是68周，才能达到17%-18%的减重效果，而替尔泊肽给药72周，才能达到22.5%的减重效果。以该药炸裂的临床数据而言，成为新一代best in class是完全可以预期的事件。根据JP Morgan的推测，如果进展顺利，AMG133可能在2024年进入临床III期，2026或2027年上市。而根据《2024年世界肥胖报告》，2020-2035年成年人中超重和肥胖总人数增长率为2.8%，以2025年25.3亿为基数，可以测算出2027年该市场容量为26.53亿人次。该药将会在适应症人数比现在数量更庞大的时代里，大放异彩。结语：安进即便去年经历了几轮裁员与收购的波折，今年的Q1财报却实实在在给投资者交出了一份满意的答卷。而后续的单品放量更是可以预期，这家最具成长性MNC从故事还远远没有讲完。注：以上图片来源瞪羚社来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载）撰稿 | Jerry.Z责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦