2022年至今是资本寒冬之年，受外部因素例如美联储加息的制约，使得裁员，砍去管线，卖去工厂等种种事件在各类生物制药企业中频频发生。但即使在这一情况下，虽然比不上2021年，但仍有不少Biotech相关投/融资项目启动。而在这其中又以高瓴的投资最为著名，高瓴作为一家拥有全球视野的超长期全阶段资产管理公司，对于生物制药领域具有广泛的布局。而高瓴在寒冬之年逆流而上，或许更能凸显出被投企业的未来成长性。本文将就2022年至今高瓴（高瓴资本＆高瓴创投）在Biotech的在国内一级市场的投/融资项目进行简单介绍。本文利用企查查主要以高瓴创投在2022年至今的Biotech投/融资项进行盘点，并对其中原因进行简析。注：高瓴创投是高瓴集团旗下2020年2月成立的专注于早期创新型公司投资的创业投资基金品牌，因此投资Biotech项目更多。不过也由于这一性质，一部分被投企业由于处于初创阶段，可知信息太少。嘉晨西海：领域多元化布局，自复制mRNA开拓未来嘉晨西海（Immorna）是高瓴创投重注的对象，在2022年的A+轮和2023年的A++轮的未披露金额融资中均有高瓴创投参与。虽然成立不到4年时间，但嘉晨西海的管线布局却相当多元化，不仅涵盖肿瘤，传染病，还包括罕见病如戈谢病以及医学美容服务。虽然目前尚未清楚戈谢病管线JCXH-301（疑似是mRNA编码的酶替代疗法）以及医美管线JCXH-G的具体信息，但毫无疑问这代表着RNA治疗公司有可能走出一条与Moderna，BioNTech等公司所不同的道路。而除了管线布局多元化之外，嘉晨西海无疑是自复制mRNA技术在全球范围内的领跑者，对于LNP方面也早有专利布局。mRNA技术路线有自复制与非自复制之分。相较于非复制mRNA，自复制mRNA由于其使用复制载体，在体内还有一个复制过程，起始给药剂量可以更低，安全性更好，副作用更低，同时mRNA在体内复制具有很强的免疫激动剂的作用，可以引发机体很强的固有免疫反应，再加上跟据具体应用编码需要表达的目的基因，非常适合用于肿瘤免疫治疗药物研发。目前自复制mRNA技术是嘉晨西海临床较快的JCXH-211，JCXH-212，JCXH-105三款管线的核心。其中以IL-12为靶点的JCXH-211相当值得关注。JCXH-211是一款具有差异化优势的自复制型 mRNA 产品，可在体内长效表达IL-12，潜在适用于多种实体瘤的治疗。IL-12这一靶点此前曾经遭到了阿斯利康，BMS，德国默克等大药厂的抛弃：阿斯利康将MEDI9253还给Moderna，德国默克将其IL-12融合蛋白M9241出售给PDS Biotech公司，BMS将IL-12细胞因子融合蛋白的所有权归还给Dragonfly Therapeutics公司。而这些大药厂放弃的理由常常在于临床疗效有限，而从JCXH-211的专利来看，从疗效来看JCXH-211具有以下优势：JCXH-211在动物实验中有很强的治疗效果，能够以自身为模板复制出自身的序列，因此相比常规mRNA疫苗需要的接种剂量更少，并且自复制时所诱导的免疫反应形成的佐剂效应，能够诱导出更强的的免疫应答，进一步增强体液和细胞免疫反应。利用自复制mRNA编码IL12，在体内表达IL12可增强细胞因子在肿瘤微环境TME 中的滞留，从而避免毒性；再配合脂质介导的肿瘤细胞转染，复制基因表达促发的免疫反应诱导的细胞死亡ICD与先天免疫刺激的强大协同作用，进一步提高了免疫效果。因此在许多大药企放弃IL-12这一靶点的情况下，JCXH-211反而有机会异军突起。此外，由于JCXH-211是国内mRNA生物技术公司首次获得美国FDA的IND批件，因此已有出海布局，代表着FDA对于嘉晨西海技术的认可。华深智药：首个从蛋白序列预测三维结构的算法华深智药成立于2021年6月，去年6月时高瓴参与了其A轮融资，是一家基于先进人工智能技术的新药开发企业，由清华大学智能产业研究院孵化。根据清华大学智能产业研究院的报道，该公司的人工智能药物开发平台是基于大量公开及私有蛋白质结构及复合体结构数据，使用大规模几何深度学习算法驱动的新一代大分子结构建模计算平台。此平台包括先进蛋白质结构预测，蛋白质及抗体功能预测，大分子药关键区域建模，和蛋白质序列设计等一系列算法及应用场景。值得一提的是，该公司拥有蛋白质结构预测全新技术Omega Fold，是全球范围内首个解决了已有计算机预测三维结构的模式，仅从单条蛋白序列就能预测出蛋白质的3D结构的算法。迈科康生物：多种新型佐剂系统迈科康生物成立于2016年，是一家致力于创新疫苗和新型佐剂研发、生产和商业化于一体的全球生物医药企业，由国际疫苗专家陈德祥博士创立。高瓴创投在其2021年的A轮领投后，继续在2022年的5亿元B轮与原股东夏尔巴投资共同参与。该公司针对传染性、过敏性疾病及肿瘤领域布局了多样化的产品研发管线，包括多个针对重大传染病的预防性疫苗，以及HPV感染、过敏性疾病、癌症等领域的治疗性疫苗，目前已有2项进入临床试验阶段。目前该公司拥有三个技术平台：重组蛋白平台，佐剂技术平台以及mRNA技术平台。为推进新型佐剂和人用疫苗产业化进程，创新疫苗转产平台已基本建成，并启动了产业化基地的建设。目前坐落于上海临港新片区的创新疫苗转产平台已基本完成建设，共计12000余平方米，设计年产能3000万剂。虽然可获得信息有限，但有趣的是，该公司的佐剂技术平台似乎相当厉害，该公司拥有近20种佐剂原材料，实现自主设计和生产，控制成本和质量，摆脱原材料进口依赖，数量上已经做到了全球前列。且打造了3类成熟的传送系统，开发了10多种新型佐剂系统，包括优化的铝佐剂、纳米乳佐剂、复合佐剂等。星锐医药：肝外递送系统 星锐医药(Starna Therapeutics)创立于2021年8月，落户于苏州Biobay园区，公司以“服务生命健康”为使命，聚焦肝外递送技术，致力于开发以mRNA为核心的创新药物，解决未被满足的临床需求。2021年，该公司开展的天使轮融资由高瓴创投，夏尔巴投资领投，随后高瓴又在2022年5月继续在A轮融资加码。虽然目前对于星锐医药的可知信息较少，但是肝外递送确实是目前mRNA技术的难点，目前的RNA递送药物基本都是具有肝脏靶向性的（因为LNP天然具有肝靶向性），容易被肝脏清除。星锐医药在相对成熟的LNP体系基础上，创造性地开发了非肝靶向递送系统，可望实现多个不同组织器官的高效提送，大大拓展核酸药物应用的外延。跃赛生物：干细胞转化为神经细胞跃赛生物是一家专注于推动干细胞治疗在神经系统疾病中的临床应用的Biotech企业，由陈跃军博士创立。跃赛拥有创新型重编程技术平台、干细胞分化平台、高精度基因编辑平台以及自主研发的SISBAR谱系示踪技术。它们的联合应用旨在高效诱导产生多能干细胞，优选分化目标供体细胞，为干细胞治疗提供高纯度、高标准、高成熟度的供体细胞生产策略，实现稳定、高效、安全的临床治疗效果。根据专利查询，可知目前跃赛生物具有“一种多能干细胞分化为中脑黑质多巴胺能神经细胞的方法”，“一种质控和富集人多巴胺能神经前体细胞的方法”等专利，但尚未公开。虽然目前对于跃赛生物的可知信息同样较少，但是作为一种再生疗法，有可能真正做到逆转诸如帕金森病，脊髓损伤等现阶段被认为是不可逆转的疾病。格博生物：能否复刻来那度胺格博生物成立于2021年3月，是一家专注于分子胶 （molecular glue）靶向蛋白降解的新药研发公司，公司针对既往认为“不可成药”的致病蛋白靶点，开发新一代分子胶药物。高瓴资本于2022年2月领投了该公司的A轮融资。目前，公司管线中有两款具有同类最优（best-in-class）潜力、用于治疗复发/难治血液瘤的分子胶药物已进入临床前研究（IND enabling）阶段，预计于2023年初递交IND申请；另有三款用于治疗实体瘤或炎症疾病的全球首创（first-in-class）蛋白降解药即将进入先导化合物优化阶段。分子胶降解物是一种单价化合物，它协调靶蛋白和E3泛素连接酶之间的相互作用，促进前者的蛋白酶体降解，代表着除了PROTAC之外的另外一种机制，然而，分子胶的研发并不简单，具有一定偶然性。FDA批准的分子胶质降解剂只有沙利度胺（Thalomid）及其类似物来那度胺（Revlimid）和泊马度胺（Pomalyst），其中又以沙利度胺(Thalidomide)最为著名——也就是著名的反应停事件。最初沙利度胺以止孕吐药物（反应停）在上世纪50年代出售，但结果却造成了许多“海豹胎”等婴儿畸形事件。因该事件退市后，Celegene开始了对沙利度胺的再度研发。结果发现与地塞米松联合使用，对多发性骨髓瘤有较好疗效，Celegene随即开发了其类似物来那度胺和泊马度胺，成为了Celegene的销售额顶梁柱。而近几年随着BMS收购Celegene，尽管受到专利到期影响，但仍然贡献了相当可观的销售额。有趣的是，该公司创始人卢刚博士正是当时作为第一作者在Science期刊上发表了论文，首次揭示了分子胶药物来那度胺的作用机理的。而根据格博生物申请的专利来看，猜测该公司的分子胶为通过利用异吲哚啉酮化合物及其药用载体。小编总结从高瓴创投2022年的总投资来看，仍然相比2021年缩水了一半左右，这样反而更加凸显在寒冬下被投企业的独特性，每一家企业都有过人之处。星锐医药，格博生物，华深智药，跃赛生物，嘉晨西海，迈科康生物等企业都代表了领域内的一种独特的技术，也期待高瓴创投的种子发芽能够带来更多惊喜。参考来源：各公司官网注：本文不具有任何投资意见和医学建议
