SIM0532

靶向治疗因“精准度高、副作用小”的特性，成了无数肿瘤患者翘首以盼的治疗选择。然而对于肺癌、肠癌、胰腺癌患者来说，基因检测报告上的“KRAS突变阳性”，曾像一道无形的高墙，将他们挡在靶向治疗的门外，让希望落空。 作为人类癌症中突变频率最高的驱动基因之一，RAS（KRAS是其中最常见的亚型）一直是肿瘤靶向治疗领域想要攻克的堡垒，但由于KRAS蛋白表面光滑、缺乏传统小分子药物的结合口袋，因此一直被冠以“不可成药”的帽子。然而，医学的脚步从未停止，随着结构生物学和药物化学的发展这个“魔咒”正在被打破！近年来，RAS抑制剂的研发终于迎来了曙光，尤其是针对特定突变位点的靶向策略，已取得里程碑式的进展。今天，我们梳理三类KRAS靶点核心药物的临床进展。 Kras G12C——最早破冰的先行者 第一个撕开“不可成药”突破口的是KRAS G12C突变，这得益于其突变后的半胱氨酸残基（C）为小分子药物提供了可以共价结合的位点。2021年全球第一个KRAS G12C抑制剂索托拉西布成功获批上市，终结了RAS“不可成药”的历史，也改写了携带G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的后线治疗标准。目前G12C抑制剂已进入“群英荟萃”阶段，全球共有6款Kras G12C抑制剂陆续获批上市（表1）。 表1 已上市Kras G12C抑制剂 注：表中所列疗效数据均为非小细胞肺癌Kras G12C抑制剂单药后线治疗的数据 如上，KRAS G12C抑制剂单药的疗效仍有限，因此G12C抑制剂的发展已经进入到“解决耐药、提升疗效”的第二阶段。目前针对G12C研发侧重2个方面：一是联合用药，包括在初治NSCLC与免疫检查点抑制剂（PD-1/L1）±化疗联合，以及联合垂直阻断（联合 EGFR/SHP2 抑制剂）；二是耐药攻坚，第二代 G12C 抑制剂及KRAS G12C(ON) 抑制剂（直接作用于活性状态蛋白）已进入临床。这些药物具有更强的亲和力和更好的安全性，力求在克服耐药的同时，通过更优的治疗窗口实现更深度的缓解。G12C靶点药物的成功带来了KRAS领域的突破，然而G12C只占所有KRAS突变的约13%，也就是说绝大多数RAS突变患者还是无法从中获益，因此医药研发领域自然把目光投向了更广阔的赛道。 Kras G12D——下一个难啃的“硬骨头” KRAS G12D突变，约占所有KRAS突变的20%，尤其在胰腺癌中，超过三分之一的KRAS突变都是G12D，一直是临床上最大的未满足需求。然而，G12D突变不像G12C那样有一个“方便”的半胱氨酸残基可供药物共价结合，这使得它的抑制剂开发难度更大。尽管如此，科学家们并没有放弃，而是开辟了更多元化的策略，包括变构抑制剂、三元复合体RAS（ON）抑制剂（又称分子胶）、PROTAC 降解剂、脂质体递送等。目前，多款针对KRAS G12D的药物研发已进入临床阶段，并展现出令人鼓舞的数据（表2），其中GFH375、HRS4642等均已进入三期临床阶段。它的成功将为胰腺癌、肺癌、结直肠癌等患者带来巨大福音。目前G12D是RAS领域最火热的赛道，国内外几十款试验药物正在研发进程中，一旦实现突破将造福比G12C更多的患者。 表2 部分Kras G12D靶点在研药物及初步疗效 pan-RAS——覆盖所有突变的终极梦想 不管是G12C还是G12D，都是针对单一突变亚型的抑制剂，还有一半以上的RAS突变（比如G12V、G13D等），目前仍然没有针对性的药物。因此，研发覆盖所有RAS突变的广谱pan-RAS抑制剂，一直是该领域靶向药物研发的终极目标。目前已经有多款pan-RAS抑制剂进入临床阶段，比如RMC-6236, BI-1823911、LY3537982，国内GFH276、JYP0015、HRS-2329、SIM0532等创新管线也在推进中，前期临床数据显示这类药物安全性可控，对多种不同类型的RAS突变都有抗肿瘤活性。其中，Daraxonrasib（RMC-6236）治疗胰腺导管癌（PDAC）的RASolute 302研究近期在ASCO公布了重磅的Ⅲ期临床试验结果。与化疗相比，RMC-6236在RAS突变人群中无进展生存期PFS（7.3月VS 3.5个月）和总生存期OS（13.2月VS 6.6月）方面均展现出显著的获益改善。 此外针对G12V等其他KRAS靶点的新药研发进程也在积极探索中。 未来展望 短短十年，RAS领域从“不可成药”变成了全球最热门的抗癌研发赛道，多条管线齐头并进，给上百万患者带来了希望，但我们也要清醒地看到，目前还有很多问题待解决：现有药物的响应率仍不够高，耐药问题没有完全解决，很多罕见亚型仍然无药可用。展望未来，这领域会朝着三个方向发展： 第一，从单点突破到全覆盖。未来会有越来越多针对不同亚型的抑制剂，以及pan-RAS抑制剂陆续上市，最终实现“不管是什么RAS突变，都有药可用”。 第二，联合治疗成为主流。原发性和继发性耐药均是需要解决的问题，因此联合治疗是发展趋势，尤其对于目前疗效欠佳的肠癌而言。未来RAS抑制剂会和免疫治疗、靶向治疗、化疗甚至mRNA癌症疫苗联合，进一步提升缓解率，延长患者生存期。 第三，向早中期治疗推进。目前RAS抑制剂主要用于晚期转移性患者，未来越来越多药物会往术后辅助治疗甚至新辅助治疗推进，帮助早中期患者清除微小残留病灶，降低复发风险，让更多患者在癌症早期就能得到更好的控制。 四十年，人类从发现RAS基因，到打破“不可成药”的魔咒，再到今天多个方向全面开花，每一步都是医学进步的奇迹。对于上百万带着RAS突变的癌症患者来说，最黑暗的日子已经过去了，更多的新药、更好的疗效正在路上，我们一起等待。 关于KRAS靶点药物，本中心开展了多项临床试验项目（KRAS G12C：HRS-7058、LY3537982、JAB-21822、D3S-001、SY-5933；KRAS G12D：GFH375、HRS-4642、DN022150、RNK08954、QLC1101、HRS-6093、HS-10529、ZN-F-6418；panRAS：GFH276、JYP0015、HRS-2329、BPI-572270、SIM0532），有需要的患者可以详细咨询。 END 联系方式: 病房地址:山东省肿瘤医院3号楼2层Ⅰ期临床研究中心 门诊咨询:山东省肿瘤医院门诊楼4层9号诊室(周一、周三下午，周二、周四、周五上午) 门诊楼2层3通道13诊室(周一至周六全天)  咨询电话: 0531-67627155  0531-67627157 0531-67627246  0531-67627167 撰稿：李娟 审核：李娟 编辑：裴新静 照片来自网络，如有侵权请联系删除！