BAT-7104

双特异性抗体（Bispecific Antibody，BsAb）是一种通过基因工程或蛋白质工程技术人工合成的抗体分子，能够同时识别并结合两种不同的抗原，或同一抗原的两个不同表位。这与传统单克隆抗体只能结合单一靶点不同，使其可同时作用于两个目标分子。双特异性抗体在癌症治疗、血液疾病、自身免疫病等领域展现出独特优势，如提高疗效、减少耐药性、降低脱靶毒性等，但同时也面临细胞因子释放综合征、靶向误伤正常细胞等挑战。 一、热门靶点分类及作用机制 1.免疫检查点组合   PD-1/CTLA-4：通过同时阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4信号通路，增强T细胞活性。代表药物包括康方生物的AK104（宫颈癌适应症已获批）和康宁杰瑞的KN046（多个实体瘤进入III期临床）。   PD-1/41BB：PD-1靶向肿瘤细胞，41BB激活T细胞，减少全身毒性。齐鲁制药的QLF31907在黑色素瘤和尿路上皮癌中显示初步疗效。   PD-1/CD47：阻断免疫抑制性CD47，增强巨噬细胞吞噬肿瘤细胞。百奥泰的BAT7104和信达生物的IBI322进入II期临床。 2.双肿瘤抗原靶点   EGFR/HER3：针对EGFR突变耐药或HER3高表达肿瘤。百利天恒的BL-B01D1（全球首款HER3/EGFR双抗ADC）已进入III期临床，并与BMS达成84亿美元合作。   EGFR/C-MET：同时阻断EGFR和MET信号通路，克服耐药性。普方生物的PRO-1286（奥希替尼耐药适应症）和阿斯利康的AZD9592进入I期临床。   HER2双表位：通过结合HER2不同表位增强内吞和杀伤。康宁杰瑞的JSKN-003和正大天晴的TQB2102进入III期临床。 3.肿瘤微环境靶点   CD47/PD-L1：阻断免疫抑制性CD47并激活PD-1通路。迈威生物的6MW3211和翰思生物的HX009在实体瘤中显示疗效。   TGF-β/PD-L1：默克的M7824曾因安全性终止，但国内恒瑞、普米斯等企业仍在探索。 4.细胞桥接靶点 当前最火热的TCE双抗属于双特异性抗体的一种，其结构特点是拥有两个不同的抗原结合域。一个结合域靶向肿瘤细胞表面特异性抗原（如CD19、BCMA等），另一个结合域靶向T细胞表面受体（如CD3）。这种设计使TCE双抗能够“桥接”T细胞和肿瘤细胞，形成免疫突触，激活T细胞杀伤功能。5款国产TCE双抗“大放异彩” CD3/BCMA：靶向BCMA的CAR-T替代方案。强生的Teclistamab已获批多发性骨髓瘤，国内科济生物等跟进。   CD3/CD19：安进的Blinatumomab用于B细胞白血病，非IgG样结构减少细胞因子风暴。 经典Protein a填料：rProtein Seplife Suno 具有以下特点 ✔自主研发，品质保证，专利保证  ✔高载量：5min保留时间载量80mg/ml ✔耐碱性好：耐受0.5M NaOH ✔完整的支持文件：RSF、DMF、MSDS、TSE/BSE ✔低配基脱落：小于 5ppm ✔货期短，1-2周可以交付 微信扫描二维码免费申请抗体纯化填料试用装 二、开发现状与进展 1.国际合作与交易   跨国药企布局：默克、BMS、礼来等通过收购或合作快速切入双抗赛道。例如，默沙东以32.88亿美元收购礼新医药的PD-1/VEGF双抗LM-299。   中国药企出海：百利天恒的BL-B01D1、康宁杰瑞的JSKN-003、三生制药TCE双抗等通过License-out模式进入欧美市场。 2.技术挑战与突破   工艺复杂性：非对称双抗易出现链错配，需依赖KIH、Crossmab等技术平台优化。   安全性风险：CD3双抗可能引发细胞因子风暴，需通过降低CD3亲和力或设计条件激活形式（如TCE）缓解。 3.未来趋势   多抗药物：三抗、四抗逐步进入临床，如Her2/CD3/CD28三抗SAR443216。  联合疗法：双抗+ADC、双抗+放疗等策略提升疗效，如百奥赛图的DLL3×CD3双抗进入临床前。 三、总结 双抗药物通过“双靶点协同”和“细胞桥接”机制，在肿瘤治疗中展现出独特优势。当前热门靶点集中于免疫检查点组合、双肿瘤抗原及细胞桥接领域，中国企业在ADC和实体瘤适应症上表现突出。未来，技术迭代（如AI设计、模块化生产）和全球化布局将成为竞争核心。 免责声明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，部分内容摘自网络及AI生成，如有侵权联系删除。此公众号任何时候都不保证文中描述内容的可靠性，不可直接作为决策内容，生物制药合伙人不对任何主体因使用本文内容而导致的任何结果承担责任。 公众号已建立“生物药工艺开发技术交流”微信群，添加小编微信514099167 加入，加微信时备注姓名-单位-岗位，非生物制药行业人员勿扰。 生物制药合伙人 扫码关注我们 ID：zpt_Partner W：514099167 分享，点赞，在看！为生物制药人三连击！

◇ 施瑞立的批准与市场前景 近日，国家药监局传来喜讯，百奥泰研发的施瑞立（托珠单抗注射液）已获批准上市。这款药物针对类风湿关节炎、全身型幼年特发性关节炎以及细胞因子释放综合征等适应症，显示出广阔的市场前景。值得一提的是，施瑞立不仅是中国首个获批的托珠单抗生物类似药，更是全球首款托珠单抗生物类似药，这一里程碑式的成就预示着百奥泰在生物制药领域的崭新地位。有望借此机会，百奥泰将踏入Biopharma俱乐部，开启全新的发展篇章。 ◇ 托珠单抗的临床应用与研究 在2020年初新冠疫情肆虐之际，托珠单抗便被《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第七版）列为重症治疗的推荐药物。当时，中科大研究团队揭示了新冠病毒感染导致重症肺炎炎症风暴的关键机制：感染后，病原性T细胞被迅速激活，释放出如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF和白介素6（IL-6）等炎性因子，从而触发炎症风暴，对肺部及其他器官造成严重免疫损伤。托珠单抗的独特之处在于其能特异性结合可溶性及膜结合的IL-6受体（sIL-6R和mIL-6R），进而抑制这些受体介导的信号传导。这一作用机制使得托珠单抗能够阻断炎症风暴，防止患者病情向重症和危重症转化，降低病死率，并缩短患者在ICU的治疗时间，改善预后。 这一重要发现至今仍被广泛应用于临床，使得“托珠单抗+常规治疗”成为治疗新冠病毒重症的推荐方案。目前，托珠单抗已被纳入《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》和《新型冠状病毒感染重症病例诊疗方案（试行第四版）》，对于那些重症病例且实验室检测IL-6水平显著升高的患者，托珠单抗可作为一种试用药物。 ◇ 雅美罗的市场历程 雅美罗，这款由罗氏制药研发的药物，是全球首个可以通过静脉输注和皮下注射两种方式给药的人源化IL-6受体拮抗剂。自2009年起，它已在欧盟、美国、日本等多个国家和地区获得上市批准，为众多患者带来了新的治疗选择。2013年，雅美罗在中国获得首次批准，标志着这款药物正式进入中国市场。时至2019年8月，托珠单抗又被中国国家医保目录所收录，价格大幅下调57%，医保支付价定为830元/支，这一举措极大地推动了雅美罗在中国的销售。2020年，雅美罗在全国医院的销售额迅猛增长，突破8000万元大关。据IQVIA的抽样统计数据估算，2021年度雅美罗在中国市场的终端销售金额约为1.22亿元，而到了2022年前三季度，其销售金额已稳定在约1.21亿元的水平。 ◇ 托珠单抗生物类似药的开发 随着中国对新冠病毒感染实施“乙类乙管”，托珠单抗有望迎来销量的显著增长。作为国内首款适用于细胞因子释放综合征的托珠单抗生物类似药，施瑞立®的市场前景备受瞩目。目前，托珠单抗原研药的专利已到期，激发了国内多家企业研发生物类似药的热情。除了百奥泰的施瑞立®率先获得批准外，丽珠集团的安维泰®也在近期获批上市。同时，海正药业、金宇生物和江苏荃信等企业的托珠单抗生物类似药也已进入临床阶段。 值得一提的是，百奥泰在2021年4月与Biogen达成协议，将施瑞立®在全球除中国地区以外的市场的独占权益许可给Biogen，从而获得了3000万美元的首付款和9000万美元的里程碑款项，外加按净销售额计的特许权使用费。这一举措为百奥泰带来了重要的资金支持，也展示了其产品的全球市场潜力。 ◇ ADC药物项目的挑战与机遇 2022年12月，国内生物科技公司科伦博泰公布了一项重大消息，默沙东已与其达成合作协议。根据协议，默沙东将获得科伦博泰管线中七种不同在研临床前抗体药物偶联物（ADC）候选药物项目的全球独占许可或独占许可选择权。此前，荣昌生物的ADC药物维迪西妥单抗以26亿美元的交易总额创下了2021年国内纪录。而云顶新耀、石药集团等企业的ADC药物也在近年来获得了不俗的License-out收益。可以说，近年来是中国ADC药物领域的辉煌时期。 不过，尽管其他ADC药物取得了显著成就，百奥泰却面临了不小的挫折。作为曾一度领跑国内ADC研发的佼佼者，百奥泰在2021年初接连遭受打击。2021年2月，其ADC在研产品BAT8001的III期临床数据揭晓，显示主要疗效指标未能优于对照组，因此百奥泰决定终止该项目临床试验，并宣告累计研发投入的2.26亿元付诸东流。仅仅一个月后，百奥泰再次宣布终止Trop2 ADC在研产品BAT8003的临床试验。 ◇ 多渠道研发与国际市场布局 尽管如此，这一连串的挫折使得百奥泰在国内ADC药物研发领域的领先地位瞬间消解，其后续影响可能需要长时间来消化。值得注意的是，百奥泰自2003年创立以来，一直致力于研发创新药物。其研发策略与复宏汉霖、博安生物等企业相似，即从生物类似药入手，逐步向创新药研发转型。在这一过程中，百奥泰取得了不俗的成绩。目前，其阿达木单抗生物类似药格乐立®以及贝伐珠单抗生物类似药普贝希®均已在中国获批上市，并拥有多个适应症。 除了本次获批上市的托珠单抗生物类似药外，百奥泰还拥有戈利木单抗生物类似药和乌司奴单抗生物类似药。其中，戈利木单抗生物类似药已与Pharmapark达成合作，覆盖俄罗斯及其他独联体国家；而乌司奴单抗生物类似药则与Hikma Pharmaceuticals签署了美国市场的独占许可与商业化协议，并与Pharmapark达成了供货及授权协议，赋予其在俄罗斯及其他独联体国家的独家分销和销售权。 ◇ 未来发展战略与市场前景 目前，百奥泰共有1个产品已向国内提交上市申请，3个产品处于III期临床研究阶段，1个产品处于II期临床研究阶段，同时还有14个产品正在I期临床研究及多个药物处于临床前研究阶段。自ADC项目遭遇挫折后，百奥泰积极调整策略，着手布局多个创新药物项目。目前，新一代靶向PD1、HER2、CTLA-4、TIGIT、OX40的抗体药物，以及新一代双抗BAT7104（针对CD47和PD-L1靶点）已陆续进入临床研究阶段。 随着新冠病毒感染被纳入“乙类乙管”，国家药监局在治疗新冠药物的审批上明显加速，推动了相关治疗药物的上市，有力地满足了患者的迫切需求。百奥泰通过多元化的研发与国际市场策略，保持稳健发展，并有望在托珠单抗生物类似药的推动下实现盈利增长。对于其未来的市场表现，我们保持高度关注。