HEISCO-149

慢性乙型肝炎（CHB）是全球重大公共卫生问题，长期病毒复制驱动肝硬化、肝癌（HCC）发生，抗病毒治疗是阻断疾病进展的核心策略。当前一线药物以核苷（酸）类似物（NAs）为主，包括恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）及艾米替诺福韦（TMF），聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）为有限疗程的免疫调节治疗选择。本文系统综述四大一线NAs与PEG-IFNα的作用机制、抗病毒疗效、耐药特征、长期安全性及预后影响，剖析耐药突变机制、挽救治疗方案与全程管理策略，结合2024—2026年中国、WHO及国际顶级循证研究，明确初治优选路径、耐药防控要点与长期预后获益，为CHB规范化、个体化抗病毒治疗提供权威依据与实践指引。 关键词 慢性乙型肝炎；抗病毒治疗；一线药物；耐药管理；长期预后；核苷（酸）类似物；聚乙二醇干扰素α一、引言 全球约2.96亿慢性HBV感染者，中国约7000万例，每年超80万人死于HBV相关肝硬化、HCC与肝衰竭。CHB治疗核心目标是最大限度长期抑制HBV复制，减轻肝脏炎症坏死与纤维化，延缓并发症发生，改善生存质量；对适宜患者追求功能性治愈（HBsAg持续阴性、HBV DNA检测不到）。 2024版《中国慢性乙型肝炎防治指南》明确推荐ETV、TDF、TAF、TMF为一线口服NAs，禁用拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）等低效高耐药药物。PEG-IFNα因兼具抗病毒与免疫调节作用，是实现有限疗程、追求功能性治愈的重要选择。当前，一线NAs的HBsAg阴转率仅约1%，PEG-IFNα的HBsAg阴转率也仅2%-8%，即便最佳联合方案，HBsAg阴转率仍＜10%，功能性治愈仍是临床面临的核心挑战，亟需结合新型药物研发进展，优化治疗策略。本文围绕一线药物疗效、耐药管理、长期预后三大核心，系统梳理研究进展与临床实践要点。二、一线抗病毒药物作用机制与疗效对比2.1 核苷（酸）类似物（NAs） NAs通过抑制HBV DNA聚合酶/逆转录酶，阻断病毒基因组复制，强效降低HBV DNA载量，口服便捷、耐受性好，需长期甚至终身用药。四大一线NAs核心特征与疗效如下：2.1.1 恩替卡韦（ETV） 机制：鸟嘌呤核苷类似物，抑制HBV DNA逆转录、复制与链延伸。 疗效：初治CHB患者治疗48周，HBV DNA转阴率（＜检测下限）达85%—90%，HBeAg血清学转换率20%—25%；5年长期治疗，病毒学抑制率超90%，肝纤维化改善率70%—80%，肝硬化进展风险降低50%以上。 适用人群：无肾功能不全、骨质疏松风险的初治患者，尤其中老年人群；需空腹服用（餐前/餐后2小时），避免食物影响吸收。2.1.2 富马酸替诺福韦酯（TDF） 机制：腺嘌呤核苷酸类似物，强效抑制HBV DNA聚合酶，阻断病毒复制。 疗效：抗病毒活性强于ETV，48周HBV DNA转阴率90%—95%，高病毒载量（≥9log₁₀拷贝/ml）患者应答率仍超90%；8年长期治疗，病毒学抑制率稳定95%以上，耐药率为0，HCC发生风险较ETV降低约15%。 适用人群：高病毒载量患者、妊娠女性（妊娠B级，母婴安全）、耐药挽救治疗；餐中/餐后服用可减轻胃肠道反应。2.1.3 丙酚替诺福韦（TAF） 机制：替诺福韦前体药，肝脏靶向性强，剂量仅为TDF的1/10，选择性作用于肝细胞，降低全身暴露毒性。 疗效：48周病毒学抑制率93%—95%，与TDF相当；HBeAg血清学转换率22%—28%，长期治疗5—8年，病毒学应答稳定，耐药率为0。 适用人群：肾功能不全（eGFR 30—60ml/min）、骨质疏松/骨折高风险患者、老年患者；空腹/餐后均可服用。2.1.4 艾米替诺福韦（TMF） 机制：中国自主研发替诺福韦衍生物，优化结构，肾毒性与骨损伤风险更低，肝脏靶向性优于TDF。 疗效：Ⅲ期临床显示，48周HBV DNA转阴率91%—93%，与TDF/TAF相当；长期治疗耐药率为0，肾功能、骨密度安全性显著优于TDF。 适用人群：需长期用药、肾功能隐患或骨质疏松风险患者，性价比高于进口TAF。2.2 聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα） 机制：免疫调节为主、抗病毒为辅，通过激活干扰素信号通路，抑制病毒复制，同时增强NK细胞、T细胞活性，诱导HBV特异性免疫应答，实现有限疗程（48—72周）治疗。 疗效：HBeAg阳性患者48周HBeAg血清学转换率30%—35%，HBsAg清除率8%—12%；HBeAg阴性患者HBsAg清除率5%—8%；联合NAs可将HBsAg清除率提升至15%—20%。近年来研究显示，PEG-IFNα与siRNA联合治疗，治疗结束后24周，41%的患者HBsAg保持阴性，但停药后反弹明显，仍需优化联合方案。 局限：需皮下注射、不良反应较多（流感样症状、骨髓抑制、精神异常）、价格较高，禁用于妊娠、失代偿期肝硬化、严重精神疾病患者。2.3 一线药物核心疗效对比表 药物 48周HBV DNA转阴率 5年耐药率 HBeAg转换率（48周） 肾脏/骨安全性 适用人群 ETV 85%—90% 1.2% 20%—25% 良好 初治、中老年 TDF 90%—95% 0% 22%—27% 较弱（长期风险） 高病毒载量、妊娠 TAF 93%—95% 0% 22%—28% 优秀 肾/骨高危、老年 TMF 91%—93% 0% 21%—26% 优秀 长期用药、肾隐患 PEG-IFNα 70%—80% 无耐药 30%—35% 一般（全身反应） 追求治愈、免疫活跃三、一线药物耐药特征与管理策略3.1 耐药突变机制与流行特征 HBV耐药源于病毒DNA聚合酶基因突变，导致药物结合亲和力下降、抗病毒活性丧失，表现为病毒反弹、ALT升高、肝损伤加重，甚至肝硬化、HCC进展加速。 ETV耐药：初治患者5年累积耐药率1.2%，极低；但LAM耐药患者交叉耐药风险高，5年耐药率可达51.4%，核心突变位点为rtM204V/I、rtL180M、rtT184G、rtS202I、rtM250V。 TDF/TAF/TMF耐药：临床治疗中耐药率为0，全球尚无明确耐药突变报道，因药物作用靶点无常见突变位点，且病毒难以产生适应性突变。 PEG-IFNα耐药：无经典耐药突变，多为免疫不应答，与宿主免疫状态、病毒基因型相关。3.2 耐药高危因素与预防 高危因素：既往LAM/ADV用药史、不规律服药（依从性＜95%）、高病毒载量基线、免疫抑制治疗、肝硬化失代偿期。 预防策略： 初治首选强效低耐药药物：ETV、TDF、TAF、TMF，绝对避免LAM、ADV单药使用。 强化依从性管理：规律服药、避免漏服，依从性＞95%可将耐药风险降至最低。 定期监测：治疗初期每3个月检测HBV DNA、ALT，稳定后每6个月监测，HBV DNA由阴转阳或升高≥1log₁₀IU/ml时，警惕耐药。3.3 耐药挽救治疗方案 ETV耐药（无LAM耐药史）：换用TDF/TAF/TMF，挽救治疗48周HBV DNA转阴率达90%以上。 ETV+LAM多药耐药：换用TDF+ETV联合或TAF单药，避免交叉耐药。 TDF/TAF耐药（罕见）：换用ETV+TMF联合或PEG-IFNα联合治疗。 PEG-IFNα不应答：换用强效NAs长期抑制，或联合NAs再尝试PEG-IFNα治疗，也可结合siRNA等新型药物优化方案。四、一线药物长期安全性与预后影响4.1 长期安全性特征 ETV：10年全球多中心队列显示，严重不良反应率仅0.2%，常见轻微反应为头痛、乏力、胃肠道不适，无明确肾/骨毒性，适合长期用药。 TDF：长期（≥5年）使用可能导致肾功能下降（eGFR降低）、血磷流失、骨质疏松/骨折风险升高，尤其高龄、绝经期女性、既往肾病史患者风险更高。 TAF/TMF：肾毒性与骨毒性显著低于TDF，长期治疗肾功能、骨密度稳定，不良反应轻微，适合肾/骨高危人群长期使用。 PEG-IFNα：不良反应多为一过性，治疗初期流感样症状常见，骨髓抑制（白细胞、血小板降低）、甲状腺功能异常需定期监测，停药后多可恢复。4.2 长期预后获益4.2.1 抑制疾病进展，降低肝硬化风险 长期强效病毒抑制可显著减轻肝脏炎症，逆转肝纤维化，降低肝硬化发生率。ETV治疗5年，肝硬化累积发生率从25%降至8%；TDF/TAF治疗10年，肝硬化进展风险降低60%以上，早期肝硬化患者纤维化逆转率达70%。4.2.2 降低肝癌（HCC）发生风险 一线药物长期治疗可显著降低HCC发生率，但无法完全消除风险（HBsAg持续阳性仍为HCC高危）。 ETV：5年HCC发生率3%—5%，10年8%—10%。 TDF/TAF：5年HCC发生率2%—3%，10年5%—7%，较ETV降低15%—20%，可能与更强效病毒抑制、降低炎症微环境相关。 PEG-IFNα：有限疗程治疗后，HCC发生风险较NAs长期治疗降低20%—25%，尤其实现HBsAg清除患者，HCC风险接近普通人群。4.2.3 改善生存质量，降低全因死亡率 长期病毒抑制可改善肝功能，减少肝硬化并发症（腹水、食管胃底静脉曲张破裂、肝性脑病），提升患者生存质量。10年随访显示，一线药物治疗组全因死亡率较未治疗组降低40%—50%，肝脏相关死亡率降低60%—70%。五、临床实践路径与全程管理策略5.1 初治患者优选方案 无特殊高危人群：ETV、TDF、TAF、TMF均可，优先考虑性价比（ETV、TMF）或安全性（TAF）。 高病毒载量（≥9log₁₀IU/ml）：首选TDF、TAF、TMF，强效快速抑制病毒；也可结合核衣壳组装调节剂等新型药物，进一步提升病毒抑制效果。 妊娠/备孕期：首选TDF，妊娠B级，母婴阻断成功率＞99%。 肾功能不全/骨质疏松：首选TAF、TMF，避免TDF肾/骨毒性。 追求功能性治愈：基线HBsAg＜2000IU/ml、HBeAg阳性、免疫活跃患者，首选PEG-IFNα单药或联合NAs；也可尝试siRNA+HBsAg中和抗体、ASO等新型联合方案，高剂量siRNA+HBsAg中和抗体联合组90%患者在第20周可实现HBsAg清除。5.2 长期全程管理要点 治疗监测： 病毒学：每3—6个月检测HBV DNA、HBsAg、HBeAg，评估应答与耐药；对于接受新型药物联合治疗的患者，需加强HBsAg水平监测，评估功能性治愈进展。 生化学：每3—6个月检测ALT、AST、胆红素、白蛋白，监测肝功能。 安全性：ETV无需常规监测肾/骨；TDF定期检测肾功能、血磷、骨密度；TAF/TMF定期监测肾功能即可。 肿瘤筛查：每6个月检测甲胎蛋白（AFP）、肝脏超声，必要时CT/MRI，早期发现HCC。 停药标准： NAs：HBeAg阳性患者需HBeAg血清学转换后巩固治疗≥3年，总疗程≥4年，且HBV DNA持续阴性，可谨慎停药；HBeAg阴性患者需HBsAg清除后巩固治疗≥1年，方可停药，多数患者需终身用药。 PEG-IFNα：疗程48—72周，无论应答与否，疗程结束后停药，避免长期使用；若联合新型药物，可根据HBsAg清除情况调整疗程。六、总结与展望 慢性乙型肝炎抗病毒治疗已进入强效低耐药、精准个体化时代，ETV、TDF、TAF、TMF四大一线NAs凭借强效病毒抑制、极低耐药率、良好长期安全性，成为长期治疗核心；PEG-IFNα为追求功能性治愈提供有限疗程选择。当前，功能性治愈仍面临cccDNA清除困难、HBsAg清除率低等瓶颈，各类创新药研发为突破瓶颈提供了方向，包括核衣壳组装调节剂、siRNA、ASO、基因编辑、CAR-T等。 临床实践中，需根据患者基线特征、合并症、生育需求、经济状况，优选一线药物，强化依从性管理，定期监测疗效、耐药与安全性，实现全程规范化管理。国产ASO药物AHB-137等新型药物的Ⅲ期临床数据表现亮眼，治疗结束时可实现63%的HBsAg/HBV DNA清除，为功能性治愈提供了新希望；CAR-T细胞治疗（SCG101V）在临床试验中显示，94%的患者在28天内HBsAg降幅达1.0-4.6 log10，23.5%的患者实现HBsAg完全清除，为难治性患者提供了新路径。 未来方向：（1）联合治疗优化：NAs+PEG-IFNα、NAs+新型免疫调节剂（治疗性疫苗、PD-1抑制剂），或NAs+siRNA/ASO，提升HBsAg清除率，实现更多患者功能性治愈；（2）新药研发：cccDNA靶向药物、RNA干扰药物、进入抑制剂等，有望彻底清除病毒，实现根治；（3）精准医疗：基于病毒基因型、宿主基因多态性、免疫状态，制定个体化治疗方案；（4）基层普及：推进一线药物可及性，提升基层医生诊疗水平，扩大筛查与治疗覆盖面，助力WHO 2030年消除乙肝公共卫生威胁目标实现。 参考文献 [1] 中华医学会感染病学分会, 肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2024年修订版）[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(8):721-740. 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我国慢性乙型肝炎（慢乙肝）感染者数量庞大，长期规范抗病毒治疗是延缓疾病进展、降低肝硬化和肝癌风险的关键。目前核苷（酸）类似物（NAs）仍是慢乙肝治疗的基础用药，但部分长期治疗患者仍存在病毒抑制不完全、低病毒血症等情况，临床仍需更多机制不同、疗效验证的新型抗病毒药物。 当前，由上海挚盟医药自主研发的 1 类乙肝新药 ZM‑H1505R（科诺卡帕韦，Canocapavir） ，目前正扩大 Ⅲ 期临床试验招募，全国85家医院，面向全国招募已接受核苷（酸）类似物治疗的慢性乙型肝炎患者，计划在2026年12月前，共招募1300名受试者。 ZM‑H1505R 是什么药？ 治疗效果如何？ ZM‑H1505R是吡唑类HBV核衣壳抑制剂 ，通过干扰 HBV 核衣壳的形成，抑制病毒复制，与核苷（酸）类似物作用通路不同，具备联合治疗的理论基础。 _ 进展 该药已完成 Ⅰ、Ⅱ 期临床探索。 _ 于 2025 年 1 月获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）突破性治疗品种认定 _ 2025年6月获得CDE同意开展针对治疗慢性乙型肝炎的 Ⅲ 期关键性临床试验。 2025年美国肝病研究学会年会上，研究者公布了 ZM‑H1505R 联合核苷（酸）类似物治疗的 Ⅱ 期临床结果。 1 Ⅱ 期临床结果显示： 研究纳入接受恩替卡韦经治、仍存在低病毒血症（HBV DNA水平 50~2000 IU/mL）的慢性乙型肝炎患者（非肝硬化）。 治疗 24 周的完全病毒学应答率（HBV DNA水平＜10 IU/mL），ZM‑H1505R 每日一次口服 50mg 组为 46.2%、100mg 组为 82.1%。 至 48 周 ，高剂量组可维持较高的病毒学应答水平；100 mg 组显示HBV DNA 下降速度最快，达到完全病毒学应答的中位时间约为 3.07 周 。 从 Ⅱ 期数据来看，对于长期吃恩替卡韦但病毒没控制好的患者，ZM‑H1505R 联合NAs治疗，比单用NAs能明显提高病毒转阴率，且起效较快，对改善低病毒血症有潜在意义。 本次 Ⅲ 期临床试验介绍 全国85家医院，招募1300名受试者 研究名称 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照和开放标签扩展 Ⅲ 期试验，以评估 ZM‑H1505R联合核苷（酸）类似物（NAs） 与 NAs 单药治疗相比，在已经接受 NAs 治疗至少 12 个月的慢性乙型肝炎患者中的有效性和安全性。 仔细看：招募对象与主要条件 符合以下主要条件的慢性乙型肝炎患者可进行咨询和报名： 年龄 18～65 周岁 （含界值）的男性或女性患者。 入组前已持续使用下述任意一种核苷（酸）类似物治疗至少 12 个月 ：恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）、艾米替诺福韦（TMF），且上述同一种药物稳定单药治疗至少 4 个月 ，且计划进入研究后不更换其他核苷（酸）类似物。 有明确 HBV 感染证据：既往 HBsAg 和 / 或 HBV DNA 阳性，或筛选时 HBsAg 阳性。 筛选前30天以内检测HBV DNA ≥ 50 IU/mL，且筛选期中心实验室检测确认HBV DNA ≥ 50 IU/mL。 筛选时中心实验室确认HBeAg阳性。 （以上为主要入选标准，最终是否能够入组，需由研究医生根据全面检查结果和研究方案综合判定。） 招募机构 （点击图片查看大图） 报名方式 请先对照上述招募条件，初步判断自身是否基本符合。 确认符合后， 长按识别下方二维码，进入报名页面，填写报名信息，选择离你最近的医院。 注：报名信息由药物研发机构统一收集，随后转交至对应医院临床研究协调人员。临床研究团队将主动与您联系，告知详细流程与初步筛查。 本文旨在传递临床研究信息，供符合条件的慢乙肝患者理性、自愿选择参与。 本文审核专家 成都市公共卫生临床医疗中心肝病二科副主任医师 胡朝霞 声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗，不涉及药物推荐。如有相关疾病，请及时前往正规医疗机构就诊，并谨遵医嘱。