研究背景低病毒血症（LLV）代表抗病毒治疗中次优病毒学应答的特殊状态，与不良预后密切相关，可能导致疾病进展和终末事件。全球范围内，恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和丙酚替诺福韦（TAF）等口服核苷（酸）类似物（NUCs）仍是慢性乙型肝炎的一线治疗方案。然而，超过20%患者在接受持续NUC治疗后仍出现持续或间歇性LLV，现有证据尚不足以明确LLV对治疗效果和长期预后的影响，临床指南对其管理也缺乏共识。为此，寻找可靠生物标志物评估LLV相关风险和治疗结局，对指导临床及时干预至关重要。共价闭合环状DNA（cccDNA）清除或沉默不彻底可能与CHB患者LLV发生相关。HBV前基因组RNA（pgRNA）来源于感染肝细胞核内cccDNA，其生物合成不受NUCs抑制，能真实反映患者体内cccDNA水平和转录活性。尽管血清HBV RNA定量检测具有临床前景，但支持其在LLV管理中应用的证据仍然有限，特别是在儿童群体中。对接受NUC治疗患者而言，治疗期间病毒抑制程度是临床结局的关键决定因素。近期，广西壮族自治区南溪山医院联合首都医科大学附属北京天坛医院、南方医科大学基础医学院在《Virology Journal》发表最新文章，通过对接受NUC治疗的LLV儿童患者进行纵向血清HBV RNA等标志物分析，揭示了血清HBV RNA对这类人群治疗结局的预测价值。研究方法本研究纳入2009年2月至2021年9月期间在广西壮族自治区南溪山医院（中国桂林）接受ETV初始治疗的真实世界门诊患者。参与者分为两个连续队列：（1）初治患者（n=559）接受ETV单药治疗48周；（2）第48周确诊LLV的患者（n=142），根据临床决策和患者偏好，后续接受持续ETV（ConT）、换用TDF（SwiT）或ETV联合TDF（ComT）治疗至第120周（n=117）。系统记录基线人口统计学和临床特征，包括性别、年龄、体重指数（BMI）、NUCs使用史、乙肝家族史，以及ALT、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、HBsAg、HBV DNA和HBV RNA等血清标志物。使用RNA捕获探针检测试剂盒（仁度生物，中国上海）检测血清HBV RNA，LLOD为50 copies/mL。研究结果1、基线特征与治疗方案相关的病毒学结局SwiT、ComT与ConT组基线血清HBV DNA、HBV RNA和qHBsAg水平差异无统计学意义（P>0.05）。第48周时，SwiT和ComT组血清HBV RNA水平高于ConT组（3.95 vs.3.54 log10 IU/mL，P=0.008；3.79 vs.3.54 log10 IU/mL，P=0.08），此时SwiT和ComT组血清HBV DNA水平虽高于ConT组但qHBsAg无差异。随访至120周时，36.8%患者仍未达病毒学应答。NVR患者基线多表现为更低BMI、基因C型、HBeAg阳性和更高HBV DNA水平。第48周时，NVR患者仍保持更高HBV DNA（中位2.89 log10 IU/mL）和HBV RNA（中位4.06 log10拷贝/mL）水平。2、初始恩替卡韦治疗期间血清标志物纵向变化抗病毒治疗基线至第48周（LLV发生前）血清标志物（HBV DNA、HBV RNA和qHBsAg）呈现双相动力学：治疗前12周快速下降，后续减缓。前3月降幅最大。ConT组第12和24周血清HBV RNA中位水平较基线分别下降1.32和1.83 log10拷贝/mL（P<0.001），qHBsAg中位水平分别下降0.20和0.26 log10 IU/mL（P<0.001），HBV DNA降幅更显著（3.50和4.34 log10 IU/mL，P<0.001）。SwiT和ComT组呈现相似趋势，HBV RNA在第12和24周分别下降1.09-1.60和1.70-1.99 log10拷贝/mL，各组内HBV DNA抑制程度始终高于HBV RNA和qHBsAg（P<0.001）。3、治疗方案调整对病毒抑制的影响所有治疗组血清HBV DNA（<10 IU/mL）和HBV RNA（<50拷贝/mL）不可检出率随时间推移逐步上升。调整治疗方案后，SwiT和ComT组病毒抑制率显著高于ConT组（HBV DNA：P<0.05；HBV RNA：P<0.05）。至第120周，SwiT和ComT组HBV DNA不可检出率达80.0%和83.9%，较ConT组（50.7%）提升1.6倍；HBV RNA不可检出率为60.0%（SwiT）和54.8%（ComT），显著高于ConT组（32.5%）。qHBsAg水平在多数患者中仍较高，全队列仅3例转阴（<0.05 IU/mL）。 4、治疗方案调整对标志物动力学的影响第48周调整治疗方案后，SwiT和ComT组突破ETV单药治疗平台期，HBV DNA、HBV RNA和qHBsAg水平重新下降（Fig.2）。纵向分析显示，与ConT相比，SwiT和ComT组标志物降幅更陡（组间比较P<0.001）。至第72周，SwiT组HBV DNA、HBV RNA和qHBsAg较第48周基线值分别额外下降0.74、0.77和0.15 log10；ComT组分别下降0.88、0.70和0.22 log10；而ConT组仅下降0.50、0.50和0.08 log10，凸显方案调整优势。5、HBV RNA作为非病毒学应答危险因素及ROC分析单因素分析显示，BMI、基因型、治疗方案、HBeAg状态、基线HBV DNA水平及第48周HBV DNA/RNA水平与病毒学抑制相关（Fig.4A）。多因素回归显示，基因型C（调整后比值比[aOR]：6.89；95%CI：1.56-30.49；P=0.011）、持续ETV治疗、第48周较高HBV DNA（aOR：63.73；95%CI：7.58-535.97；P<0.001）和HBV RNA（aOR：5.86；95%CI：1.40-24.62；P=0.016）是NVR的独立危险因素（Fig.4B）。ROC曲线分析显示（Fig.5A），第48周HBV DNA和RNA的AUC分别为0.80（灵敏度0.88，特异度0.66）和0.76（灵敏度0.58，特异度0.88），差异无统计学意义（P=0.459）。但联合两者可显著提高预测准确性（AUC：0.82；灵敏度0.88，特异度0.65；较单一标志物P<0.05）。按最佳HBV RNA截断值（第48周3.97 log10拷贝/mL）分层显示，低于该阈值患者在各治疗方案中均获得更高病毒学抑制率（P<0.05；Fig.5B）。 研究结论在LLV儿童中，血清HBV RNA水平是非病毒学应答的独立危险因素，可作为HBV DNA的补充生物标志物指导治疗方案调整。本研究推进了对儿童CHB患者LLV动态特征的理解，强调了整合HBV RNA监测优化临床管理的必要性。后续研究应聚焦于HBV RNA预测模型的验证及其在个体化治疗中的应用探索。仁度生物自主研发的乙型肝炎病毒核酸测定试剂盒，以其独特的检测技术、高灵敏性和高特异性等特点率先获准上市。区别于传统的PCR技术，本试剂盒采用独特的SAT技术，即RNA实时荧光恒温扩增扩增技术，能对RNA分子进行直接扩增和定量，不受样本中的HBV DNA干扰，无需DNA酶处理，检测下限低至50 copies/mL，搭载AutoSAT全自动平台，消除手工操作误差、节约实验室人力物力，为乙肝患者保驾护航。全程监测更安心 直接定量更精准撰写：Candy审核：Jessica 往期回顾顶刊鉴析| 肺炎支原体RNA降解速度快于DNA顶刊鉴析 | 血清HBV RNA对治疗中慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换的预测价值顶刊鉴析 | 长期服用核苷类似物的慢性乙型肝炎患者HBV RNA的动态变化关于仁度上海仁度生物科技股份有限公司（股票代码：688193）成立于2007年，是国内最早一批专注于RNA分子诊断技术和产品的生命科学企业之一，致力于开发临床需求尚未满足的创新诊断技术和产品。公司拥有RNA实时荧光恒温扩增（SAT）的独家专利技术平台，以该技术平台为基础自主研发了一系列分子诊断试剂和设备一体化产品，专注于为生殖、呼吸、消化、血液、食品、环境安全等领域病原体的精准诊断、有效防控和个性化诊疗提供解决方案。仁爱生命 度衡健康专注病原体RNA临床检测
