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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注全球范围内，肿瘤是造成负担最为沉重的疾病种类之一。在市场需求和政策鼓励下，中国抗肿瘤创新药研发备受追捧，但研发管线却表现出热门靶点扎堆，同质化严重的局面，中国 TOP10 肿瘤靶点项目集中度高达 32.0%。事实上，近年来的研究表明，除了围绕传统靶点做文章外，通过挖掘新靶点，开辟新赛道或许能绽放更多精彩。2000 年，麻省理工学院 Robert A.Weinberg 教授和瑞士 Agora 转化癌症研究中心 Douglas Hanahan 教授共同在 Cell 杂志上发表了第一版「The Hallmarks of Cancer」综述，而今这篇著名综述已经有了第 3 版，3 篇论文的总引用量超过 10 万次，肿瘤的标志性特征也从最早的 6 个扩展到如今的 14 个。Insight 数据分析师团队从其中选取 4 个特征。围绕这些特征找到 11 个具有研发潜力的新兴靶点，倾情推出《解锁肿瘤领域潜力靶点》报告，分别从基础研究、转化研究和临床研究的角度，盘点了新靶点的研发现状及其未来前景。报告及附录清单数据，均可长按扫描以下二维码或点击文末「阅读原文」免费下载，期望能为业内提供更多洞见，为国内新药研发添一份力。↓ ↓ ↓报告内容包括以下几个方面：持续的增殖信号—— 解锁靶点：MYC、MALT1、TNKS、CBP/p300肿瘤的增殖与正常细胞不同，它通常不依赖于外源的生长信号，而是通过自给自足的方式生长。这一特征主要由三大机制决定，分别涉及了胞外生长信号、跨膜转导受体和胞内信号通路的改变，与之相关的潜力靶点主要包括 MYC、MALT1、TNKS 和 CBP/p300。MYC 在肿瘤发生过程中的调控扮演着非常重要的角色，其结构通常保持高度稳定的同源二聚体，结合位点相对较弱，不利于小分子药物靶向。该靶点下尚无较高阶段的临床试验，目前领跑 MYC 赛道的药物包括 Omomyc 和 OTX-2002。核酸及肽类药物成药可能性较高，值得此类生物科技公司入手。MALT1 在淋巴瘤、免疫调节和非血液学实体瘤方面的突破研究推动了 MALT1 抑制剂的快速发展。靶向 MALT1 的药物设计已经历从肽类衍生物到变构抑制剂的迭代，并且已有 PROTAC 等新型药物形式的出现。从未被满足的临床需求考虑，MALT1 抑制剂与 BTK 及 BCL-10 的联合策略、患者分层标志物、药效标志物的相关研究同样值得尝试。TNKS（端锚聚合酶）是 Wnt/β-catenin 通路中的潜力靶点，参与多种重要细胞过程，据 Insight 数据库统计，截至 2022 年 12 月前全球范围内共有 13 款靶向 TNKS 的药物。其中 ST Pharm 开发的口服 TNKS 选择性抑制剂 STP1002 展示出，TNKS 是有效的结直肠癌的药物靶点，值得更广泛的关注。该靶点国内尚无企业参与布局。CBP/p300 在细胞生长过程中起到关键作用，Inobrodib 令人鼓舞的临床前结果验证了其作为前列腺癌的关键靶点的潜力，值得更多的关注。另有研究表明，CBP/p300 可以募集 CD274 的启动子以调节 PD-L1 的表达，鉴于此，开发和免疫检查点抑制剂联用的 CBP/p300 抑制剂也非常值得尝试。免疫逃逸—— 解锁靶点：CD39、VISTA肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖的现象。这一特征领域中值得关注的新兴靶点主要有 CD39 和 VISTA。CD39 是腺苷通路中的重要分子，与 CD73 一起介导胞外 ATP 向 ADO 的转化，从而导致肿瘤微环境中的免疫抑制。从成分类别上来看，CD39 靶向的项目以抗体类为主，单抗居多，其次是双抗和抗体类融合蛋白。此外还有公司在开发直接抑制 CD39 表达的寡核苷酸药物。研发布局方面，阿斯利康与艾伯维已经入局，国内有君实和科望分别通过合作、自研和收购等形式布局了这一赛道。VISTA 是免疫检查点的一种，表达于 naïve T cell，能独立抑制 T 细胞活化以维持 T 细胞静息状态。VISTA 靶向的项目以抗体类为主，有少部分化药项目，但 Curis 的化药项目目前进度最高，为临床 II/III 期。国内思坦维，昂科免疫，天光实的项目目前均处于临床前阶段，且均为抗体类产品。持续的血管生成—— 解锁靶点：CD93血管生成开关是肿瘤发展中的一个离散步骤，可能发生在肿瘤进展途径的不同阶段，这取决于肿瘤的性质及其微环境。但只要肿瘤生长，血管就会继续形成，血管专门为肿瘤的缺氧和坏死区域提供营养，为其提供必需的营养和氧气。在这一关键特征领域中，涌现了许多知名药物，CD93 作为后起之秀，其治疗潜力收获了大牛背书。科罗拉多大学安舒茨分校朱玉文和耶鲁大学陈列平等人研究发现，IGFBP7/CD93 阻断，不仅能够促进血管成熟，使肿瘤血管系统正常化，还能够促进药物递送、提高免疫治疗效果。由陈列平担任联合创始人的 DynamiCure 已将该公司研发的 CD93 药物推进至 I 期临床研究阶段。国内君实生物的 CD93 阻断剂 JS013 拟启动 I 期临床，布局胰腺癌、肾癌、头颈癌和结直肠癌等实体瘤。表观遗传重编程—— 解锁靶点：HMGB1、METTL3、LSD1、BRD9表观遗传即 DNA 序列没有发生变化，但基因功能发生了可遗传的变化。越来越多的证据表明，肿瘤发生发展也可以由基因组不稳定性和非突变的表观机制来调控。其中的机制主要包括：①诱导表观重编程的微环境机制；②表观调节异质性；③肿瘤微环境基质细胞的表观调控。在这一特征领域，HMGB1、METTL3、LSD1 及 BRD9 等 4 个新兴靶点值得重点关注。HMGB1 是一种染色质蛋白，其表达与脓毒症、恶性肿瘤和免疫性疾病相关。目前全球在研项目有六个，其中 MK-7110 和 SB17170 已经入临床研究阶段。靶向或者抑制 HMBG1，为解决细胞死亡、肿瘤机会性转移、创伤性损伤、炎症性反应等疾病提供了新的解决思路。该靶点研究机制清晰，项目布局较少，相关小分子靶向药物尚处于蓝海市场。METTL3 参与组成甲基化酶复合物（主要包含 METTL3-METTL14），催化 SAM 的甲基转移至 RNA 腺苷的 N6 位上，即 RNAm6A 修饰。METTL3i 通过直接靶向 METTL3 从而间接调控 METTL3 靶 RNA，即小分子 RNA 修饰疗法。靶向 METTL3 的在研药物目前有 5 个，其中 STC-15 已进入临床 I 期，包括安徽医科大学的 Cpd-564 在内的其余 4 个尚处于临床前研究状态。LSD1 通过控制组蛋白或非组蛋白的甲基化状态，广泛参与多种细胞过程的控制。随着 LSD1 被发现在多种恶性肿瘤中高表达，而抑制其活性可有效抑制肿瘤的发生发展，已成为重要的抗肿瘤表观遗传靶点。据 Insight 数据库显示，多家 MNC 已将 LSD1 纳入了研发管线，国内也有 6 家企业紧随其后。当前该靶点的肿瘤药物全球有 38 个，均为化药。目前国内 3 个，国外 12 个药物已进入临床研究。BRD9 是 SWI/SNF 复合物（ncBAF 亚型）的亚基之一，研究表明，该靶点在在软组织肉瘤、血液肿瘤、肝细胞癌及胃肠道间质瘤中发挥关键作用。BRD9 降解剂在抗肿瘤中效果更显著，也是当下开发靶向药物的热门领域。据 Insight 数据库统计，当前全球针对 BRD9 已有 13 个项目，C4 Therapeutics、勃林格殷格翰、葛兰素史克等大厂均已布局两款产品，尚无内资药企参与布局。总结肿瘤的发生、发展和转移涉及到一系列生物学过程，需要多种关键蛋白的参与。通过对这些生物学过程和关键蛋白的研究，令我们找到了许多治疗肿瘤的靶点，并催生出靶向治疗、免疫治疗等多种疗法，有效改善了肿瘤治疗的面貌。随着研究的深入，肿瘤治疗的候选新靶点仍在层出不穷的涌现。哪些值得临床转化，更具市场前景？从市场的竞争格局来看，我们推荐的潜力靶点在国内的肿瘤领域赛道尚属浩瀚的蓝海市场。各靶点的成药性基本得到验证，其名下进展最快的项目也基本有着良好的安全性。对于目前国内的创新药研发而言，错位竞争更容易脱颖而出。长远来看，在药物的早期研发阶段就可对标国际「First-in-Class」水平，可能会给企业带来更好的竞争格局。文章信息源于公众号Insight数据库，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读