作者: Lopez, Patricia ; Liu, Qingyian ; Slemmons, Katherine K. ; Chen, Qing ; Allen, Jennifer R. ; Ponce, Manuel ; Xie, Fang ; Liu, Siyuan ; Ngo, Rachel ; Tamayo, Nuria A. ; Pettus, Liping H. ; Sharma, Pooja ; Madoux, Franck ; Hughes, Paul ; Soto, Marcus ; Ma, Vu ; Li, Weikun ; Cowland, Sanne ; Belmontes, Brian ; Butler, John ; Wahlstrom, Jan ; Lo, Mei-Chu ; Kaller, Matthew R. ; Vestergaard, Mikkel ; Kohn, Todd ; Frohn, Michael J. ; Caenepeel, Sean ; McCloud, Stuart ; Sanders, Christiana ; Wang, Paul ; Manoni, Francesco ; Lanman, Brian A. ; Khetan, Jawahar ; Mardirossian, Narbe ; Policheni, Antonia ; Medina, Jose ; Ghimire-Rijal, Sudipa ; Beylkin, Diane ; Pickrell, Alex ; Yang, Yajing ; Sarvary, Ian ; Booker, Shon K. ; Andersson, Jan ; Glad, Sanne ; Mukund, Susmith ; Minatti, Ana E. ; Weires, Nicholas ; Li, Kexue ; Bruenner, Bernd ; Tan, Hong ; Bourbeau, Matthew ; Amegadzie, Albert

MTAP deletion occurs in 10-15% of all human cancers due to its proximity to the tumor suppressor gene CDKN2A. The loss of MTAP leads to accumulation of methylthioadenosine (MTA), which shares structural similarity to S-adenosyl methionine (SAM), the methyl donor for the cell-essential protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5). By competing with SAM, MTA partially inhibits PRMT5, making MTAP-deleted tumors susceptible to further PRMT5 inhibition. Herein, we report the discovery of MTA-cooperative PRMT5 inhibitor AMG 193, a molecule that inhibited the proliferation of HCT116 MTAP-deleted cells with ∼40x selectivity over HCT116 MTAP-WT cells. AMG 193 was orally efficacious in mouse xenografts of endogenous MTAP-null tumors such as BxPC-3 (96% TGI @ 100 mg/kg QD) and U87MG (88% TGI @ 100 mg/kg QD). Preclinical data indicate that AMG 193 is brain-penetrant. AMG 193 is currently in Phase I/II clinical trials for the treatment of advanced MTAP-deleted solid tumors.

2025-03-27·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

From DNA-Encoded Library Screening to AM-9747: An MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor with Potent Oral In Vivo Efficacy

Article

作者: Soede, Camillia ; Kapoor, Rajiv ; Caenepeel, Sean ; Madsen, Mads ; Flagstad, Thomas ; Xie, Fang ; Moretti, Loris ; Lo, Mei-Chu ; Moriguchi, Jodi ; Andersson, Jan ; Mardirossian, Narbe ; Peng, Chi-Chi ; Kuropatnicka, Aleksandra ; Hughes, Paul ; Pettus, Liping ; Li, Kexue ; Sarvary, Ian ; Jacso, Tomas ; Franch, Thomas ; Ghimire-Rijal, Sudipa ; Nadali, Anna ; Husemoen, Gitte ; Pii, David ; Peiró Cadahía, Jorge ; Slemmons, Katherine K. ; Vestergaard, Mikkel ; Cowland, Sanne ; Mukund, Susmith ; Ryborg, So̷ren ; Liu, Qingyian ; Gouliaev, Alex ; Kronborg, Titi ; Allen, Jennifer R. ; Tamayo, Nuria ; Glad, Sanne ; Liu, Siyuan ; Yang, Yajing ; Belmontes, Brian ; Wang, Paul ; Madoux, Franck ; Nielsen, So̷ren ; Ngo, Rachel ; Bourbeau, Matthew

Inhibition of the methyltransferase enzyme PRMT5 by MTA accumulation is a vulnerability of MTAP-deleted cancers. Herein, we report the discovery and optimization of a quinolin-2-amine DEL hit that cooperatively binds PRMT5:MEP50 and MTA to generate a catalytically inhibited ternary complex. X-ray crystallography confirms quinolin-2-amine binding of PRMT5 glutamate-444, while simultaneously exhibiting a hydrophobic interaction with MTA. Lead optimization produced AM-9747, which selectively inhibits PRMT5-directed symmetric dimethylation of arginine residues of proteins, leading to a potent reduction of cell viability in MTAP-del cells compared to MTAP-WT cells. Once-daily oral dosing of AM-9747 in mouse xenografts is well tolerated, displaying a robust and dose-dependent inhibition of symmetric dimethylation of arginine in MTAP-del tumor-xenografts and significant concomitant tumor growth inhibition without any significant effect on MTAP-WT tumor xenografts.

CLINICAL CANCER RESEARCH

PRMT5 Inhibition Hits a Nerve (Sheath Tumor): A Targeted Strategy for MPNSTs

Article

作者: Warrier, Akshaya ; Dodd, Rebecca D. ; Sheehan, Alexa P.

Summary:

Protein arginine methyltransferase 5 inhibitors represent a promising therapeutic approach for multiple cancers, but their clinical development is hindered by toxicity to normal cells. Synthetic lethality approaches using MTAP-cooperative protein arginine methyltransferase 5 inhibitors offer a compelling strategy that selectively targets cancer cells in nerve sheath sarcomas and other MTAP-deleted tumors.See related article by Zhang et al., p. XX .

项与 AM-9747 相关的新闻（医药）

2025-06-22

·精准药物

【JMC】Amgen 披露一种 MTA 协同性PRMT5抑制剂，已进入临床1/2 期

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c03121侃侃而言学以致用AMG 193 是一款 MTA 协作 PRMT5 抑制剂，用于治疗 MTAP 缺失的癌症，目前有 5 项临床研究进行中，包括 2 项 I 期，1 项 II 期，2 项 I/II 期。甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）靠近肿瘤抑制基因 CDKN2A，其缺失发生在 10-15% 的人类癌症中，且 MTAP 缺失会导致甲硫腺苷（MTA）积累，而 MTA 与细胞必需蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的甲基供体 s-腺苷蛋氨酸（SAM）具有结构相似性。因此，MTA 通过与 SAM 竞争，部分抑制 PRMT5，使 MTAP 缺失的肿瘤容易进一步抑制 PRMT5。Amgen 近期，通过一系列的报道，利用辅助因子导向的 DNA 编码文库（DEL）筛选技术，发现了 MTA-协同的 PRMT5 抑制剂，进一步优化、开发了临床候选化合物 AMG 193。近期（Mar. 27），关于 AMG 193 最终的优化和表征结果发表在 J. Med. Chem. 上。一、 Amgen 相关报道时间脉络AMG 193 相关报道盘点2022年 2 月，AMG 193 正式进入临床招募，用于靶向抑制 PRMT5 的 MTAP 缺失型癌症的治疗。2024年 9 月 16 日，Amgen 联合各多家机构在 Annal. Oncol. 上发文，披露 I 期临床试验结果。DOI：10.1016/j.annonc.2024.08.2339I 期试验结果表明，AMG 193 表现出良好的安全性，没有临床显著的骨髓抑制，并观察到多种 MTAP 缺失实体瘤的抗肿瘤活性。2025年 1 月 13日，Amgen 在 AACR 期刊 Cancer Discovery 上披露了 AMG 193 的结构，在 MTAP 缺失癌细胞中的效力，以及在人类细胞系和患者源异种移植模型中的抗肿瘤活性。DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-0887同时，简要介绍了 AMG 193 从 Hit 到 Lead，再优化到临床 Candidate 的简要历程。2025年 3月 18日，Amgen 在 J. Med. Chem. 上发文，介绍了从 DEL Hit AM-9959的发现，到基于结构的 SAR 优化至 AM-9934、AM--9747 的重要发现。从体外/体内表征，发现具有口服潜力的重要先导化合物。DOI：10.1021/acs.jmedchem.4c03101这篇的重点是基于结构的优化过程和优化策略，往期相关分享已详细解读，可见评论区，或文末相关分享。2025年 3 月 27 日，Amgen 又在 J. Med. Chem. 上详细披露了从先导化合物优化得到临床候选化合物 AMG 193 的过程，同时表征了其生物学活性、体内/外疗效、药物代谢、和药代动力学特性，以及其临床前和临床研究的进展。DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c03121这篇也是本次要分享的重点。2025 年 5 月 16日，Amgen 在 PNAS 上报道了辅因子辅助的 DNA 编码文库筛选的双轨设置方式，可以从 DEL 筛选中直接鉴定出目标机制的结合物，对于 DEL 筛选和应用的拓展具有极高的指导意义，可以定向发现具有特定机制的抑制剂。DOI：10.1073/pnas.2425052122这篇文章已于昨天分享，可见评论区或往期相关分享。二、研究的核心问题01MTAP 缺失的临床意义MTAP（甲基硫代腺苷磷酸化酶）发生于10-15%的人类癌症（如胶质母细胞瘤、胰腺癌），常因与抑癌基因CDKN2A相邻的染色体9p21位点缺失导致。MTAP 缺失导致 MTA（甲基硫代腺苷）积累，MTA 与 SAM（S-腺苷甲硫氨酸）结构相似，如下图 A，且 SAM 易降解为 MTA。PRMT5 是甲基体蛋白50（MEP50）辅助因子依赖性 II 型精氨酸甲基转移酶，催化蛋白精氨酸残基甲基化和二甲基化流程如上图，其中 SAM 为甲基来源。MTAP 缺失导致生理浓度降低，使 MTA积累，进而选择性地与 SAM 竞争性结合到 PRMT5 并抑制其酶活性，使MTAP缺失肿瘤对PRMT5抑制更敏感，形成“合成致死”效应。02PRMT5 抑制剂的现状与挑战如下图，第一代临床 PRMT5 抑制剂（如GSK3326595、JNJ-64619178、PF-06939999），为非选择性地靶向 MTA-结合形式的 PRMT5，可在 MTAP 缺失的细胞核正常细胞中均可抑制 PRMT5。因此，第一代 PRMT5 抑制剂对正常组织有严重毒性，如全血细胞减少、不育、心肌肥大等。为了克服毒性，那么，就需要开发新型 PRMT5 抑制剂，这种抑制剂应该能够优先靶向 MTAP 缺失的肿瘤中的 PRMT5，同时保留正常组织中的 PRMT5，以此将有望提供降低毒性核改善治疗指数，潜在地增强 PRMT5 抑制的治疗潜力。这种创新的抑制剂即为选择性靶向 PRMT5·MTA 复合物的抑制剂，避免正常细胞毒性。如上图，各大公司陆续披露了新一代 MTA-协作性 PRMT5 抑制剂，如上图中的化合物 8-12 以及 31，其中化合物 8、9A、9B、31 在 2022 年-2023年间，分别进入到临床阶段。其中，Amgen 从 DEL 筛选中发现了 MTA-协作的 PRMT5 抑制剂，并由 DEL Hit 一步步优化最终获得了临床候选分子 AMG 193。三、AMG 193 的发现与表征01先导化合物的优化先导化合物 AM-9747 的基本属性AM-9747 是从 DEL Hit 发现和优化获得了先导化合物。其 ADME 属性分析显示具有高渗透性，以及在人和小鼠肝微粒体中显示低至中度周转。给药 1mg/kg 后，AM-9747 的清除率为 2.3 L/h/kg；分布体积为 2.3 L/kg，半衰期为 2.3 h。生物利用度（%F）为 23%。此外，AM-9747 对 CYP3A4 表现出时间依赖性抑制（TDI），抑制率为 60%。因此，以 AM-9747 先导化合物为起点，继续优化的目标如下：（1）维持其对 PRMT5-MTA 复合物的高效抑制剂、和选择性（MTAP 缺失 vs 野生型细胞）；（2）改善药代动力学（包括口服生物利用度、和脑渗透性）；提高其 ADME（吸收、分布、代谢、排泄）特性；（3）降低药物相互作用（DDI）风险，包括对 CYP3A4 酶的时间依赖性抑制（TDI）和人类 PXR（孕烷X受体）激活。基于结构的研究与优化指导如下图，显示了先导化合物 AM-9747 与 PRMT5-MTA复合物的X射线晶体结构的结合。从以上晶体结构中可以观察到 AM-9747 与结合口袋几个关键的相互作用：（1）2-氨基喹啉核心药效团的锚定作用：一方面通过 C2 氨基及喹啉 N 基序与 E444 侧链形成盐桥双齿相互作用；另一方面通过喹啉环C2 氨基、C3 甲基与 MTA 硫原子范德华接触，增强协同性。（2）π-π堆积与疏水作用如上图 B，包括喹啉环与 W579/F327 双环π-π堆积；对位三氟甲基吡啶基与 F580 π-π堆积，其 CF₃基团嵌入由 Y304/A301/V326 形成的疏水口袋；嘧啶基与 L312/Q309 的π-面相互作用。（3）氢键网络相互作用包括，酰胺羰基与 F580主链-NH 氢键结合；吡啶氮原子通过水分子桥与 Q309侧链羰基形成氢键网络。（4）MTA协同性的结构基础AM-9747结合于肽底物口袋，与 E435主链羰基氢键结合，迫使 E435 侧链转向MTA结合口袋，与 K333/Y334 形成极性网络（维持MTA结合构象），阻断 E435 侧链进入 SAM 结合所需要的构象旋转，从而选择性稳定PRMT5·MTA复合物。总之，基于 AM-9747 在 PRMT5-MTA 复合物中的结合位置，给出进一步可优化的方向：（1）喹啉 C4 位置的取代；（2）双环核心引入杂原子的机会；（3）以及中心酰胺基团的 N，N-二烷基区域的探索空间。AM-9747 代谢物研究表明，主要代谢产物来自于 3-甲基喹啉环系统的氧化（12 A），而N-氧化物 12 B 和葡萄糖醛酸 12C 的形成则很少。因此，为了减少 AM-9747 的氧化转换，研究团队尝试用醚杂环取代 3-甲基喹啉，同时保持左侧（LHS）结构不变，对右侧（RHS）进行改造如下图。其中，将3-甲基喹啉替换为二氢呋喃三环系统（如化合物17-21），显著降低CYP3A4 时间依赖性抑制（TDI < 10%），并提高代谢稳定性。LHS 优化：引入(S)-3-(4-三氟甲基苯基)吗啉（化合物31），降低外排率（ER = 3），提高口服生物利用度（小鼠77%，狗100%）最终确定 AMG 193（化合物31）为最终候选分子，这是一个三环酰胺结构，结合PRMT5·MTA复合物（如下图），通过氢键（E444、E435）、π-π堆积（W579、F327）和范德华力稳定结合。02临床前亮点数据体外活性与选择性：AMG 193 对 HCT116 MTAP 缺失细胞的增殖抑制 IC50 为 0.107 μM，对野生型细胞的 IC50 为 4.33 μM，选择性约 40 倍；对 BxPC-3、U87MG、DOHH-2 等内源性 MTAP 缺失肿瘤细胞也有强效抑制作用。体内药效：在 HCT116 MTAP 缺失小鼠异种移植模型中，100 mg/kg QD 口服给药，肿瘤生长抑制（TGI）达 87%；在 BxPC-3 胰腺癌和 U87MG 胶质母细胞瘤模型中，分别实现 96% 和 88% 的 TGI。药代动力学与安全性：AMG 193 在小鼠、大鼠、犬中表现出低清除率、中等分布容积和较长半衰期，口服生物利用度高，且在多种物种中溶解度良好，无 hERG 结合风险，对 CYP3A4、2D6、2C9 等细胞色素 P450 酶抑制作用弱，TDI 和 hPXR 激活风险低。四、AMG 193 及其类似物合成五、总结与展望这篇文章详细报道了AMG 193 的发现过程，包括其化学优化、生物学活性、体内外疗效、药物代谢特性以及临床前和临床研究的结果。AMG 193作为一种MTA协同PRMT5抑制剂，针对MTAP缺失的癌症显示出显著的治疗潜力，同时具有良好的药代动力学特性和较低的药物相互作用风险。目前，AMG 193正在进行临床试验，以评估其在晚期MTAP缺失实体瘤患者中的安全性和有效性。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期AACR会议临床2期临床结果临床申请

2025-03-27

·抗体圈

一个新靶点，爆了

合成致死并不不是一个新的概念，其指两个非致死基因同时被抑制时，会导致细胞死亡的现象，这在癌症治疗中有非凡的意义，即可利用该机制开发药物特异性地杀死癌细胞而不影响正常细胞，这也引发了全球研发者开发合成致死靶点的狂潮。目前，合成致死靶点中仅有PARP抑制剂有多款产品获批上市，也出现了超过25亿美元销售的重磅炸弹（AZ的Lynparza），足见合成致死靶点潜在的市场潜力和开发空间。沉寂良久后，近日合成致死靶点再一次出现授权交易。3月26日，拜耳宣布引进一款苏州浦合医药的管线并获得全球权益，该管线靶点为PRMT5，拜耳已招募首例患者参与I期人体首次剂量爬坡临床试验。 PRMT5并不是一个冷门靶点，国内有诸多biotech/biopharma在其上面进行布局，该靶点在实体瘤上的潜力，值得投资者们重视。 01 PRMT5机制 PRMT全称为蛋白质精氨酸酶甲基转移酶，能够使多种蛋白（包括组蛋白和非组蛋白）发生甲基化。目前已发现了9种PRMT家族的成员，分别命名为PRMT1-9。在体内代谢的机制上，PRMT可以将蛋白质中的精氨酸甲基化，成为甲基精氨酸，如图所示，且根据生成的精氨酸形式，可以将PRMT分为三种类型：I、II、III型。其中PRMT5属于II型，催化底物形成对称二甲基化精氨酸，也就是下图中的SDMA。它的催化机制涉及到底物之一S-腺苷甲硫氨酸（SAM），SAM将会转移甲基至精氨酸上。（图片来源：Protein arginine methylation/demethylation and cancer）在此过程上，PRMT5在肿瘤发生过程之中起到了非常复杂的作用，因为它控制着与肿瘤促进和抑制有关的基因表达。可以看到的是，PRMT5表达在大多数癌症类型中上调，在大多数情况下，这种上调与患者生存率低有关。在这种复杂调控的情况下，大家能想到的是该甲基化反应或许与癌症的进展与生存率低有正向联系，因此可以想办法阻止该反应。在此基础上，研究者们似乎发现了一条通路可用。上文提到了该反应必须用到的底物：SAM。它很容易被降解成MTA（甲基硫腺苷），而MTA又是PRMT5的SAM竞争性抑制剂。如果MTA多了，那PRMT5的甲基化反应就进行不了了。因此，可以通过MTA的积聚来想办法。而MTAP是一种酶类，它可以催化MTA分解，但它离抑癌基因很近，在肿瘤患者体内，常常随着抑癌基因一起丢失，从而导致MTA无法分解，导致其积累，这对于PRMT5的甲基化来说是负向调节的，而此前的PRMT5抑制剂做的，就是与MTA协同作用，靶向SAM，作为竞争性抑制剂，阻止SAM与PRMT5去发生反应。（图片来源：Tango公司PPT）基于此，以下化合物被开发出来，机制便是上文所述的机制，代表分子为AMG193，GSK-3326595等。（图片来源：From DNA-Encoded Library Screening to AM-9747: An MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor with Potent Oral In Vivo Efficacy）但是目前第一代化合物有所缺陷：不能区分正常细胞和MTAP缺陷的肿瘤细胞，对正常细胞有影响导致其副作用会较为明显。我们以AMG193首次人体试验数据为例，它总共纳入了80名患者进行临床试验，其中TEAE直接达到了97.5%，严重不良反应事件达到了36.3%，5名患者因为不良反应事件而选择停止治疗。除此之外，第一代抑制剂还与骨髓抑制相关，这会导致诸多血液领域的副反应，例如贫血，白细胞减少，淋巴细胞减少等。于是目前，研究者们开始开发第二代PRMT5抑制剂，典型代表是安进的AM-9747。它们与PRMT5- MTA复合物结合，杀死缺乏MTAP的癌细胞，同时保留正常细胞。这种特性允许它们更特异性地靶向MTAP缺陷的癌细胞，并可能降低不良事件的发生率。这里从AM-9747的“雏形”——AM-9959可以窥探到它的选择性，在MTA存在下，即MTA与PRMT5形成复合物时，它的选择性相比MTA没存在时提高了9倍。 02 疗效疗效方面，目前第二代抑制剂基本都没有出临床数据，目前只能根据1代药物去窥探该PRMT5药物的疗效。首先便是刚才提到的AMG193。刚才提到的临床I期试验中，患者接受临床中位线数治疗为2，占比多的肿瘤类型为胰腺癌，非小细胞肺癌，胆道癌，胶质母细胞瘤，都是恶性程度非常高的癌症。最后的疗效方面，剂量依从性非常明显，800mg队列下才开始起反应，该队列下有3名已确认PR和1名未确认PR，总的ORR达到25%，1200mg下的ORR达到29.4%，对于临床I期试验而言，总体来说不算很糟糕也不算很惊艳，较为中规中矩。当然，安进会不会把AMG193当成一个试验品，主要为了拿到患者临床数据，未来主要推进下一代药物AM9747也说不定。（图片来源：First-in-human study of AMG 193, an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in patients with MTAP-deleted solid tumors: results from phase I dose exploration）另一款进展非常快且比较遗憾的药物是GSK的GSK-3326595，该药给人的感觉是做的很早但确实不是很顺利，2019年便出了临床I期结果，到目前在clinical tiral网站上检索，其临床试验已经在2022-2023年全部结束或者终止，没有再开新的临床试验。疗效上，仅HR＋乳腺癌中有一名患者达到了ORR（该亚组患者总数37人），其余亚组均未观察到ORR。并且在安全性上，95%患者出现了TRAE。此外，该领域中目前值得关注的管线还有TNG-462，从它自身的叙述来看，它属于第二代抑制剂：能选择性对癌症细胞杀伤且不影响正常细胞。且该药在2024年11月刚出数据。截至2024年10月20日，共有59名患者入组，其中39名患者可评估，有效治疗剂量为160-300mg/QD，目前能看到的数据是胆管癌患者中，七名患者有三名达到了ORR，ORR达到了43%，当然，样本不算大，公司官网拿它与安进的药物进行比较，但目前的小样本数据比较或许不那么具有说服力。当然，可以说这是PRMT5抑制剂最好的开端了。该药的优势在于真正体现出了二代药物的选择性，即安全性非常不错。该药报告的不良事件包括恶心、呕吐、腹泻和疲劳，发生在不到20%的患者中，主要为1级，此外，血小板减小是剂量限制性毒性。此外能看到Tango公司在努力拓宽该药的想象力，例如与药物联用，包括RAS抑制剂，奥希替尼，K药等，计划于2025年H1开始招募患者。 Tango公司，或许能够挑起这个靶点在未来的大旗。 03 国内布局正如前文所述，昨日国内未上市企业浦合医药与拜耳发生了BD交易。除此之外，国内biotech/biopharma中，可以提到的药企也比较多，但是进展相对稍慢。国内在这个靶点上做的最快的是先声药业的PRMT5抑制剂——SCR-6277，入选了2022年AACR的口头报告，其肿瘤内药物浓度与血浆药物浓度（T/P）比值是其他在研PRMT5抑制剂的10倍左右，具有非常高的选择性。但奇怪的是该药似乎没进行临床试验，目前clinical trial查不到该药的临床试验信息。先声似乎停止了对该药的开发，原因不明。和誉方面，其相关管线ABSK131刚获得IND批准进行临床试验。去年十月入选了ENA大会壁报。现在正在进行临床I期试验。此外，百济神州在这上面布局了一条管线——BGB-58067，已经在今年一月进入临床阶段。百济这条管线是典型的第二代抑制剂，从公开信息来看在安全性上下了些功夫，安全性相对第一代抑制剂有质的飞跃。百济神州为了在该管线，特意BD了一条石药的管线——SYH2039，一款高选择性的MAT2A抑制剂，专门与PRMT5抑制剂联用，打出组合拳的管线。本次预付款就达到了1.5亿美元，总付款接近20亿美元，这比一条普通的ADC管线要“贵”很多，足以说明百济对该赛道的看好。这或许是出于该合成致死靶点在实体瘤中瘤种分布广泛所考量的，毕竟理想状况下，15%的实体瘤患者都由MTAP酶缺失的情况，并且在典型的癌种中，由非小细胞肺癌这一庞大市场。此外，湃隆生物在国内进展属于非常快的，其相关管线为GTA182，一款典型的MTA/PRMT5抑制剂，目前进度上已经在去年11月完成了首例患者入组。该公司2024年刚完成了一单不错的BD，潜在价值达到1亿美元，如今可以关注GTA182能不能再促成一单BD。合成致死靶点从Tango和百济的例子来看，联用方面有着不容忽视的潜力，联用意味着BD和M&A的高度可能性，因此是一个潜在交易可能性活跃的领域，值得长期进行关注。目前Tango的进展可以视为该领域的主要风向标之一，此外是安进。结语：不要低估早期管线的潜力，目前例如Tango这类biotech如果能在这个领域真正打败安进的管线，并且成功获批，那么相关的小型biotech将会一飞冲天，实现biotech的终极目标。而这一合成致死的联用机制，能够引发百济、石药这两大巨头的“联手”，其潜力足以引起市场的重视。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

临床1期临床申请临床2期引进/卖出

2025-02-17

·抗体圈

安进有款临床试验近期被终止，未来何去何从？

近期，安进公司（Amgen）的PRMT5抑制剂AMG 193在临床试验中表现不佳，引发了业界对其未来前景的担忧。本文将结合ESMO 2024年会上公布的最新数据和相关报道，对AMG 193的临床表现、安全性以及未来发展方向进行分析。一、AMG 193的临床表现 AMG 193是一种MTA合作型PRMT5抑制剂，旨在通过合成致死机制特异性地杀死MTAP缺失的肿瘤细胞。在2024年ESMO年会上，安进公布了AMG 193的最新临床试验数据。结果显示，在800mg和1200mg每日一次以及600mg每日两次的剂量下，AMG 193的确认客观缓解率（ORR）仅为11%（7/65）。具体到不同肿瘤类型，非小细胞肺癌（NSCLC）的ORR为12%（2/17），胰腺导管腺癌（PDAC）的ORR为9%（2/23），胆道癌（BTC）的ORR为11%（2/19），食管/胃癌（E/G）的ORR为17%（1/6）。这一结果相较于去年Triple Meeting上公布的28%的ORR有明显下降，令人失望。二、安全性问题在安全性方面，AMG 193的表现也不尽如人意。在1200mg每日一次的剂量下，有18%的患者出现了3级治疗相关不良事件（TRAEs），包括呕吐和低钾血症等。此外，不同剂量下共报告了8例剂量限制性毒性（DLTs），其中2例发生在1200mg每日一次的剂量组。这些安全性问题对AMG 193的临床应用前景构成了挑战。三、联合试验的终止 AMG 193与Ideaya Biosciences的MAT2A抑制剂IDE397的联合临床试验近期被终止。这一决定是基于双方对临床数据的评估，认为联合用药并未带来预期的疗效提升。Ideaya对IDE397本身仍充满信心，并计划与其他PRMT5抑制剂进行联合试验。这一消息对AMG 193的未来开发无疑是雪上加霜。四、竞争对手的表现在PRMT5抑制剂领域，安进面临着来自其他公司的激烈竞争。Bristol Myers Squibb通过收购Mirati获得了MRTX1719，该药物在临床试验中表现出更高的ORR，达到了33%。此外，Tango Therapeutics和AstraZeneca也在积极推进各自的PRMT5抑制剂项目，分别计划在今年和去年报告临床数据。这些竞争对手的强劲表现进一步凸显了AMG 193的劣势。五、国内PRMT5抑制剂的发展近年来，国内药企在PRMT5抑制剂领域也取得了显著进展。例如，南京圣和药业的SH3765是国内首个获批的PRMT5抑制剂，具有自主知识产权。先声药业的SIM0272显示出高抑制活性和高选择性，有助于降低血液毒性。勤浩医药的GH56和湃隆生物的GTA182等新一代PRMT5抑制剂也展现出了良好的前景。这些国内药物的研发进展为患者带来了更多希望，同时也加剧了全球PRMT5抑制剂市场的竞争。六、未来展望尽管AMG 193在临床试验中表现不佳，但安进并未放弃对其的开发。公司计划继续推进AMG 193的单药和联合治疗试验，以探索更优的剂量方案和治疗策略。此外，安进也在积极布局其他PRMT5抑制剂项目，如AM-9747，以应对AMG 193可能的失败。未来，PRMT5抑制剂的研发将更加注重特异性和安全性，以提高治疗效果并降低不良反应。综上所述，AMG 193在临床试验中面临诸多挑战，其未来前景不容乐观。然而，随着对PRMT5抑制机制的深入研究和新药物的不断涌现，相信在不久的将来，患者将迎来更多有效的治疗选择。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

临床1期并购临床2期临床结果临床终止

100 项与 AM-9747 相关的药物交易

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