Rho-associated kinases inhibitors(Beijing Puqi)

ROCK2 · 靶点战略评估 · 2026-11-05 ROCK2：销售额在涨，证据链在断 贝舒地尔今年前三季度卖了 4.61 亿欧元。它的一线三期却早在 2025 年 6 月就因无效终止，而登记库至今仍写着“进行中”。 核心判断 ROCK2 是一门真实的后线生意，但它的获益还没有在同人群、适当对照的试验里被确证。现在再做一款全身口服的 ROCK2 抑制剂去打慢性移植物抗宿主病（cGVHD），胜算不高。这个靶点真正的问题在肺：它到底能不能在对照试验里延缓纤维化？两项关键肺部研究的预计主要完成日都在 2029 年，答案大概要到那时前后才会逐渐清楚。 一、一次讲得不多的失败 如果今天打开 ClinicalTrials.gov 查 NCT06143891，也就是贝舒地尔的一线 III 期 ROCKnrol-1，你会看到：状态“进行中、不再招募”，预计入组 260 例，预计主要完成日 2028 年 9 月。这条记录 2026 年 10 月 16 日刚更新过。 ClinicalTrials.gov 上的 ROCKnrol-1 记录，截取于 2026-11-04 同一记录：预计完成日与预计入组数 而欧洲药品管理局（EMA）的公开评估报告写的是另一回事。这项研究实际入组 211 例。2025 年 5 月 21 日，数据监查委员会根据前 70 例的疗效数据建议暂停入组；6 月 25 日，看过 100 多例数据后建议停止入组和给药；6 月 26 日，赛诺菲决定终止；随后澄清，持续缓解的患者经医患同意可继续用药。赛诺菲在 2025 年二季度财报里也用一句话披露过：基于预设的无效性期中分析停止。 数字并不含糊。贝舒地尔加泼尼松对比安慰剂加泼尼松，中位无事件生存都是 5 个月，风险比 1.1（95% CI 0.71–1.72）。24 周内的累计总缓解率，贝舒地尔组 71%（44 例），安慰剂组 88.5%（54 例），折算分母各约 60 例。这是初步分析，不是全部 211 例的结果，也不能证明贝舒地尔有害。EMA 称未发现新的安全性问题。 EMA 公开评估报告第 141 页 EMA 的原话 这项研究“未能证明任何临床获益，甚至未能证明药物活性”（failed to demonstrate any clinical benefit or even drug activity）。 这句话出自初次评估，针对的是这项一线加激素研究，需要放回语境。一线和末线是不同人群，激素在一线本身应答率就高，要证明加用有效本来就难，EMA 也称这是一项高风险研究。早期偏炎症、晚期偏纤维化（两者其实有重叠），这是说得通的生物学假说，但没有证据表明它解释了这次失败。但 EMA 同时指出，“晚线更受益”目前只是一个假设，并没有临床数据支撑。 所以这里不能下“ROCK2 无效”的结论。能下的结论窄一些：在一线加激素这个场景里，贝舒地尔没有显示出可测量的获益。这项试验也没有直接检验 Th17/Treg 机制。 二、从拒绝到翻转，EMA 用了 105 天 2025 年 10 月 16 日，EMA 人用药品委员会（CHMP）给出初始负面意见，建议拒绝 Rezurock 上市。理由有三层：主研究没有对照，患者还合用其他药物，疗效难以量化；一线研究的失败加深了疑虑；按当时方案，进一步的疗效数据最早也要到 2030 年 4 月才能交出，附条件批准也说不过去（复审时这个时点已前移）。 EMA 2025 年 10 月拒绝问答文件 赛诺菲申请复审。2026 年 1 月 29 日，CHMP 改为积极意见（距负面意见 105 天），3 月 24 日欧盟附条件批准，适应症收窄为“其他治疗获益有限、不适用或已用尽”的 12 岁及以上、体重至少 40 公斤的患者。换句话说，临床定位接近末线，但标签没有规定具体线数。 翻转的关键有三点：适应症收窄、这部分患者确实缺药，以及一项新的确证研究（后者还没有结果）。此外还有补充证据和专家讨论。这项研究代号 EFC22965，随机、开放，贝舒地尔对比最佳可用治疗，人群是既往 2–5 线系统治疗后难治或复发、且用过芦可替尼（研究者认为不适合者除外）的患者，主要终点是第 24 周时点的总缓解率，意向治疗分析，EMA 要求的最终报告期限是 2029 年四季度。 样本量和招募状态要分登记库看。ClinicalTrials.gov 9 月 15 日版本写的是计划 356 例、尚未招募；一家欧洲登记转录网站 11 月 3 日的页面列出欧盟登记计划 464 例，荷兰、西班牙分别于 10 月 12 日、20 日启动招募。笔者未取得可读的 CTIS 官方正文，最新全局计划还待确认，招募启动也不等于已有患者给药。 欧洲登记转录页（ctis.eu，非 CTIS 官方页面），截取于 2026-11-05 同一页面：招募启动记录 EMA 公开评估报告第 259 页：确证研究义务 EMA 的结论也留了口子：疗效“足以”支持附条件批准，但获益幅度仍不确定。美国 2021 年批准时依据的研究比较了两种剂量，没有安慰剂或最佳可用治疗对照；中国 2023 年 8 月批准，各地标签范围不同。EMA 报告显示，赛诺菲 2025 年已提出活性对照研究方案，而这项研究公开登记时，距美国批准已约五年。 三、73% 这个数字到底是什么 贝舒地尔的疗效常被引用为 73% 到 75%。其中 73.1% 是 EMA 表中 200mg 每日一次组的结果，75% 是美国标签分析人群的结果，分析集和截止时间并不相同。两者的共同点在定义：规定观察窗口内任何一次评估达到缓解，就算应答者。EMA 对这个定义的批评很直接：任意时点的应答会抬高应答率。累计缓解有它的临床含义，但不能拿来和单时点结果横比。 EMA 评估报告第 227 页的表 60 把 REACH3 和贝舒地尔关键研究放在一起，恰好说明问题。这张表出自赛诺菲的复审陈述，不代表 CHMP 的横向判断。下表里 TDI01 的数字是笔者加入的，来自另一项试验（累计 25/29，时点 16/29）。 EMA 公开评估报告表 60（赛诺菲提交的并排比较，人群不同） 口径 芦可替尼 最佳可用治疗 贝舒地尔 200mg QD TDI01 400mg 任意时点/最佳缓解 76.4% 60.4% 73.1% 86.2% 6 个月/24 周时点 49.7% 25.6% 43.6% 55.2% 不同试验、不同人群、不同线数，不能据此比较疗效。TDI01 入组 1–5 线失败者，患者更年轻（中位 37 岁 vs 56 岁），但肺受累和既往芦可替尼比例更高，这些都是未经校正的描述性差异；研究为开放单臂。 这张表的意义不在排名，在于两点。第一，换个口径，同一个治疗组的数字可以差 27 到 35 个百分点。第二，最佳可用治疗在 REACH3 里的任意时点缓解率也有 60.4%。在没有对照的情况下，70% 以上的数字无法量化净获益，还要结合缓解持续时间和安全性来看。 所以接下来看 cGVHD 的任何单臂数据，第一件事就是找时点 ORR。 四、把贝舒地尔的对照研究摆在一起 适应症 设计 结果 一线 cGVHD 双盲，加激素，实入 211 例 无效终止，HR 1.1 银屑病 双盲，安慰剂，实入 110 例 16 周 PASI75：10.9%（四个剂量合并）vs 16.7% 弥漫性系统性硬化症 双盲，安慰剂，实入 36 例（mITT 35 例） 因入组慢及策略考虑终止；24 周 CRISS 应答 6/11、3/12 vs 7/12，样本不足以判断 特发性肺纤维化 开放，对比支持治疗，76 例 24 周 FVC 变化 −115.8 vs −71.2 mL（随机 52/24 例，有第 24 周数据者 38/21 例，未贴统计检验） 来源为 EMA 评估报告及 ClinicalTrials.gov 贴出的结果（NCT02852967、NCT03919799、NCT02688647）。这四项研究的把握度差别很大，不能都读成确证试验。 肺纤维化这一行尤其值得说明。这项研究的早期初步数据曾写到中位 FVC 变化 +50 mL 对 −175 mL，最后贴出的均值结果数值方向相反，但分析口径不同，不能当成同一估计的反转。开放设计、允许交叉，第 24 周有变化数据的只有 59/76 例，这组数字不能证明贝舒地尔有害，但也不支持它有效。此后未见赛诺菲把 IPF 推进到后期。 就公开结果而言，贝舒地尔还没有在任何一项随机试验的预设主要疗效终点上证实优于对照。正在进行的 ROCKaspire（治疗慢性肺移植物功能障碍，CLAD）和 NIAID 的 CTOT-47（预防 CLAD），是下一批可以改写这句话的研究，但它们不直接填补后线 cGVHD 的确证缺口。 五、那为什么销售还在涨 Rezurock 2025 年销售 4.9 亿欧元。2026 年前三季度 4.61 亿欧元，按固定汇率增长 25.7%；三季度单季 1.65 亿欧元，增长 43.0%。美国三季度 1.25 亿欧元，增长 24%，赛诺菲写明“受价格支撑”。上半年世界其他地区增长 110%，主要来自中国；欧洲上半年销售 3600 万欧元。 赛诺菲 2026 年三季度新闻稿 这并不矛盾。末线患者没有多少选择，口服给药也是实在的便利。“血细胞毒性低”则没有头对头证据，标签里仍列有淋巴细胞、血小板等异常。销售额里还有价格和地域因素，不足以判断一线失败对后线处方的影响。销售证明的是商业采用，不是靶点机制。 中国这边的窗口在承压。赛诺菲在 2026 年医保申报材料里自己填写：化合物专利 2026 年 3 月到期，产品不再是独家，首个仿制药当月获批。2026 年 3 月的行业媒体报道称这家是齐鲁制药，当时另有华义在审。国家医保局计划 11 月下旬发布新版目录，目前未查到贝舒地尔的续约价格。芦可替尼 2024 年 6 月已在中国获批 cGVHD，并进入 2024 版医保（适用年龄和既往应答条件以说明书为准）。 2026 年国家医保目录调整申报材料（公示版） 同一申报材料：同类药品上市情况 六、赛诺菲的动作 2021 年，赛诺菲花约 19 亿美元买下 Kadmon。此后四件事值得连起来看：把泛 ROCK 抑制剂 ROC-101 授权给 AllRock（后者 2025 年 9 月融资 5000 万美元，去做肺动脉高压）；2025 年 6 月一线失败；2026 年 3 月拿到欧盟附条件批准；同月花 1.35 亿美元首付、总额至多 15.3 亿美元（提成另计），从中国生物制药拿到 JAK/ROCK 双重抑制剂罗伐昔替尼的全球独家权益。 赛诺菲用扩展 cGVHD 布局和全球二线开发来解释这笔交易。罗伐昔替尼 2026 年 2 月在中国获批骨髓纤维化，cGVHD 的三线 III 期正在中国进行，计划 182 例，对比研究者选择方案。赛诺菲的新闻流列出 2027 年有三线 cGVHD 的 III 期数据和中国递交，登记库的预计主要完成日则是 2029 年 10 月。前者是公司预期，后者是登记估计，公司文件没有解释差异，需要后续确认。 赛诺菲 2026 年三季度投资者材料第 27 页 这笔交易不能解读成“赛诺菲放弃 ROCK2”，CLAD 三期仍在它的管线里。但它说明一件事：在 cGVHD 上，赛诺菲愿意付钱的新方向，是 JAK 加 ROCK 的双重抑制。JAK 类药物在 cGVHD 有先例，这不等于罗伐昔替尼已被证实有效。至于 ROCK 那部分到底贡献多少，现有数据拆不出来，III 期即使阳性也一样。 七、TDI01：中国最好的牌，也最需要细读 北京泰德的 TDI01 是公开资料里进展靠前的国产选择性 ROCK2 抑制剂，IPF 已进入 III 期。体外选择性超过 1000 倍，论文引用贝舒地尔约 104 倍；IC50 为 7.5 nM 对 287 nM。这些都是体外结果，不能外推到人体疗效。cGVHD 已获 CDE 突破性治疗认定，但 III 期 CTR20252713（开放、活性对照，2–5 线失败患者，国内目标 268 例）在公开登记镜像里显示为“主动终止（公司研发策略调整）”，国内实际入组 0 例，未列终止时间。笔者未能打开 CDE 登记平台原件核对，这也不能外推为放弃整个适应症。 CTR20252713 公开登记镜像（医药魔方），截取于 2026-11-05 同一页面：目标与实际入组人数 报道常引用的是 86%。论文全文里，400mg 组 24 周最佳缓解率确实是 86.2%，但第 24 周时点的 ORR 是 55.2%，两个剂量组合计 52.6%，且没有完全缓解。这是一个不错的早期数字，只是没有 86% 听上去那么惊人。 安全性方面，总胆红素升高发生率 81.7%（任意级），3 级及以上的相关事件中，总胆红素升高 15.0%、非结合胆红素升高 16.7%，转氨酶没有 3 级以上相关事件。作者推测可能与抑制 UGT1A1 有关，这还是假设。400mg 组因相关不良事件减量的比例为 33.3%（全部不良事件口径为 36.7%），全组 53.3% 的患者因不良事件中断过给药。这个信号在 IPF 这种需要长期用药、老年人居多的人群里，要重新评估。 还有一个细节：肺受累患者的器官最佳缓解，按症状量表为 23.7%，按 FEV1 改善标准为 18.4%，数值低于总体，但与总体 ORR 口径不同。如果 ROCK2 的主线是肺，这组数字不算鼓舞人心，尽管肺部 cGVHD 本来就较难治，它也不能预判 IPF 或 CLAD 的结果。 权益结构 TDI01 的中国权益在泰德，中国以外授权给 Graviton（2021 年，总额至多 5.175 亿美元，首付未披露）；此后 Graviton 又与 Ovid 就罕见中枢神经疾病达成合作许可，海外权益要分地域和领域看。Graviton 把它叫 GV101。11 月 3 日，Graviton 宣布 FDA 授予其 Friedreich 共济失调快速通道资格，并称正在启动 II 期；登记库仍显示未招募，计划 48 例。脑海绵状血管畸形方向则是 2024 年暂停启动 II 期。这款分子的全球故事，不是泰德一家能讲完的。 Graviton 2026-11-03 新闻稿 八、肺纤维化：上行最大，也最危险 2025 年 12 月 30 日，泰德宣布 TDI01 的 IPF III 期入组首例，称这是全球首个进入 III 期的高选择性 ROCK2 抑制剂（限定在 IPF）。登记信息显示计划 508 例，两阶段适应性设计（第一阶段 80 例，第二阶段初步 428 例），双盲安慰剂对照，400mg，主要终点是第 24 周和第 52 周的 FVC，预计主要完成日 2029 年 7 月。这些都是登记的计划值。 公司称 II 期 400mg 组 24 周 FVC 与安慰剂的差值为 89 mL，并显著降低全因死亡风险。这个说法值得重视，但笔者未查到实际分析例数、死亡事件数、置信区间或同行评议全文。登记计划约 120 例、24 周双盲（另有 28 周延长期）的研究得出死亡结论，尤其需要看原始数据。 泰德公司稿（2025-12-30） 同靶点其他证据并不一致。Redx 的 zelasudil 48 例 IIa：12 周时，20mg BID 组 FVC 下降比安慰剂少 58 mL，50mg BID 组只少 16 mL，公司自己称为“数值上”的改善，高剂量数值反而更弱。这是一项以安全性为主的探索研究，不能证明反向剂量反应。Redx 随后把重心转到 RXC008，对 zelasudil 表示“评估可选方案”、寻找合作方。 Redx 2025 年 9 月 ERS 数据公告 还有一个相邻教训。2026 年 10 月，同样在 cGVHD 上获批、同样讲抗纤维化的 axatilimab，在 IPF II 期 MAXPIRe 上未达主要终点，Syndax 已停止 IPF 开发。cGVHD 里的临床缓解，不会自动延伸成 IPF 的抗纤维化获益。 Syndax 2026 年三季度 10-Q 赛道本身也变了。nerandomilast 已在美国、中国和欧盟获批。雾化吸入曲前列尼尔的 IPF 补充申请已被 FDA 受理，公司预计 2027 年 4 月下旬完成审评。BMS 10 月 12 日公布 admilparant 的 III 期 ALOFT-IPF 顶线结果：60mg 组达到第 52 周 FVC 主要终点，120mg 组未达统计学显著，具体数值尚未公布；另一项 ALOFT-PPF 预计 2027 年初读出。到 2029 年，TDI01 面对的不再是“只有两个老药”的 IPF。 BMS 2026-10-12 新闻稿 更干净的考题其实在肺移植。赛诺菲的 ROCKaspire 是双盲、以 26 周 FEV1 为主要终点的 CLAD 三期，中国有 9 家中心，日本由明治参与；NIAID 的 CTOT-47 预防研究计划 234 例，预计主要完成日 2027 年 5 月，有望较早给出随机信号。 九、另一条路：不再执着于“只打 ROCK2” ROCK 抑制剂的老问题是全身抑制可能带来血管舒张和低血压，风险随分子、暴露和人群而异。亚型选择只是解法之一，如今至少有四条路线，彼此并不互斥。 路线 代表 思路 现状 亚型选择 贝舒地尔、TDI01、zelasudil 优先抑制 ROCK2 贝舒地尔已上市，对照证据待补 多靶点 罗伐昔替尼 借 JAK 类的 cGVHD 先例 骨髓纤维化已在华获批，cGVHD III 期进行中 组织限制 RXC008、眼科滴眼液 降低全身暴露 肠道 II 期待启动 接受血管效应 ROC-101 以血管舒张为药理目标 PAH、ILD-PH IIa 招募中 最有意思的是 Redx。它同时拥有选择性 ROCK2 和肠道限制的泛 ROCK，最后把后者定为核心资产，用于纤维狭窄型克罗恩病，计划 2026 年四季度启动 180 例的 II 期，2028 年下半年出顶线，并计划并入 Skye（交割后拟改名 Fibrx）。8 月公告的融资合计约 1.25 亿美元，这一口径包含股权额度；10 月的预备委托书显示，PIPE 已承诺 6790 万美元，另有约 2110 万美元尚未获得承诺，交易仍待交割。这是一家公司的选择，不能外推成行业结论，但它提示：把药送到病灶，可能比把选择性再提高十倍更有用。 Skye 2026-10-27 向 SEC 提交的预备委托书（节选） 沿着这个思路，笔者在公开资料里尚未看到临床阶段的吸入型高选择性 ROCK2 抑制剂（非亚型选择性的法舒地尔有过肺动脉高压吸入研究）。肺部暴露高、全身胆红素负担低、更适合叠加现有抗纤维化药，这些都只是目标假设，局部耐受和肺内滞留都要先验证。 十、肝脏：好论文，小数据 2026 年 3 月，四川大学华西团队与泰德等在《Cell》发表研究，提出肝窦内皮和血管周星状细胞的 ROCK2 上调驱动促纤维化信号，TDI01 在啮齿类和小型猪 MASH 模型中有效。这是一个新颖的机制角度。人体部分是 I 期安全性，加上 6 例中 5 例“有下降趋势”的扩展试验。 《Cell》论文摘要（Europe PMC） 这足以支持继续探索，不足以支持“肝纤维化已验证”。而且 MASH 赛道竞争激烈，胆红素升高这个信号还会增加药物性肝损伤的归因难度，试验设计要提前解决。 十一、给研发方和 BD 的判断 不要做 再立一款全身口服选择性 ROCK2 去打后线 cGVHD。中国已有芦可替尼、贝舒地尔及其仿制药，罗伐昔替尼的 III 期在进行，价格预计还会下行。“选择性更高”目前没有临床证据支持其转化为更好疗效。 不要重复 一线 cGVHD 加激素，以及单臂加最佳缓解率的注册路径。EMA 已把这条路的问题写得很清楚。 可以小步试 肺局部递送的 ROCK2，按期权投入，先过局部耐受和概念验证；或者 CLAD 这样终点硬、周期短的入口。 BD 看什么 TDI01 海外权益的实际归属与 Graviton 的资金能力；TDI01 cGVHD III 期的真实状态和后续安排；zelasudil 的低首付机会；ROCKnrol-1 全文和 TDI01 IPF II 期全文，这两份文件比任何路演材料都重要。 接下来的时间表： 时间 事件 看什么 2026 年 11 月下旬 医保结果 贝舒地尔续约价格与仿制药竞争 2027 年内（公司预期） 罗伐昔替尼三线 III 期 ROCK 组分能否体现增量 2027-05 后 CTOT-47 较早的肺移植随机信号 2028 下半年 RXC008 II 期 组织限制路线成立与否 2029-01、2029-07 ROCKaspire、TDI01 IPF 决定性肺部证据 2029 四季度 EFC22965 报告 监管再评估能否转为常规批准 时间性质不同：医保为主管部门计划，罗伐昔替尼和 RXC008 为公司预期，EFC22965 为 EMA 报告期限，其余为登记库预计主要完成日，数据公布通常更晚。 最后的判断 ROCK2 的下一个故事，不会由销售额写成，只会由对照试验写成。在 CLAD 和 IPF 的双盲结果出来之前，它是一个值得持有期权、不值得全仓押注的靶点。 ROCK2 · 战略评估 · 2026-11-05。本文基于公开资料整理，不构成投资建议或用药建议。