Monlunabant

预计到2035年，全球四分之一的人口将患有肥胖症，而肥胖治疗药物市场预计将在未来五年内达到1310亿美元，使得治疗肥胖症的生物制药成为最热门的目标之一。 在接受BiSpace采访时，MizuhoAmericas高级生物制药和生物技术股票研究分析师 Graig Suxanmeveik将未来肥胖药物的发展方向分为四类：具有更好安全性和耐受性的药物、可以引起更大体重减轻的药物、口服减肥药以及保留肌肉的疗法。 虽然该领域目前由诺和诺德的Wegovy和礼来的Zepbound主导，但全球仍有很多药企涌入。目前，数百家公司正聚焦于日益有利可图的肥胖领域进行临床试验。BioSpace研究了五个候选项目，预计将在年底前获得数据。 诺和诺德：CagriSema 诺和诺德在GLP-1类药物取得巨大成功，尤其是司美格鲁肽，据诺和诺德2024年上半年财报，司美格鲁肽注射用降糖药Ozempic营收566.85亿丹麦克朗（按1丹麦克朗=0.14516美元计算，约82.28亿美元），同比增长36%；司美格鲁肽口服降糖药Rybelsus营收109.31亿丹麦克朗（约15.87亿美元），同比增长32%；注射用减重药司美格鲁肽Wegovy营收210.36亿丹麦克朗（约30.54亿美元），同比增长74%（图1）[1]。 图1. 诺和诺德GLP-1类产品销售额 但诺和诺德并没有满足于这一成功，仍继续深耕GLP-1类药物，据Mizuho称，诺和诺德拥有包括CagriSema在内的一系列肥胖症候选药物，预计2024年下半年将出现III期结果[2]。 CagriSema是由司美格鲁肽和胰淀素类似物Cagrilintide组成的复方合剂，cagrilintide是一种长效淀粉样蛋白类似物，通过延迟胃排空和降低血糖水平来促进减肥。 2022年8月，Novo公布了一项针对超重2型糖尿病患者的II期研究结果，显示 CagriSema可在32周内减轻15.6%的体重，而单独使用Wegovy可减少5.1%，单独使用cagrilintide可减轻8.1%（图2）。 图2. CagriSema的临床2期结果 2023年11月14日，诺和诺德在Clinicaltrials.gov网站上注册了CagriSema与替尔泊肽头对头对照用于减肥的三期临床试验，正面直对礼来的减肥药替尔泊肽，据 Clinicaltrials.gov称，该试验的目标是招募800人，计划于2025年8月完成。 安进：MariTide MariTide是由安进研发的一种三部分缀合的抗体多肽偶联物的分子，是将两个GLP-1受体激动剂多肽偶联到一个抗GIP（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，亦称“抑胃肽”）抗体之上而得（图3）[3]。其中，GLP-1受体激动剂负责激活GLP-1受体，刺激胰岛素分泌，而抗GIP抗体负责下调GIP的分泌，两股力量协同在一起，从而实现可控的减肥目标。 图3. MariTide的作用机制此前，MariTide在肥胖受试者中的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床I期递增剂量显示积极的结果，显著降低患者体重（图4）。 图4. MariTide临床I期结果今年2月份安进公布的MariTide的临床I期数据显示，在没有糖尿病的肥胖参与者中，MariTide可以在85天后减轻14.5%的体重。据Amgen称，这些数据还表明，研究性治疗可能比目前可用的GLP-1治疗具有更持久的效果。据安进2024年第二季度财报显示，MariTide的2期研究正在进行中，研究对象是有或没有2型糖尿病的超重或肥胖的成年人，预计2024年底将公布顶线数据；MariTide涵盖多个适应症的广泛3期项目的规划，仍在按计划进行以及一项研究 MariTide治疗2型糖尿病伴有或不伴有肥胖症的患者的2期试验，计划于2024年底启动（图5）[4]。 图5. MariTide实验计划 诺和诺德：Monlunabant Monlunabant（INV-202）是由Inversago Pharma Inc研发的一种口服小分子CB1R反向激动剂，用于治疗代谢综合征、肥胖症和糖尿病肾病，CB1通常存在于外周组织（包括肾脏和肝脏）上，在临床前研究中显示阻断该受体对广泛的心脏代谢和纤维化疾病具有治疗作用（图6）[5]。 2023年8月，诺和诺德斥资超过10亿美元收购了Inversago Pharma及其主要资产 monlunabant。诺和诺德将有机会在2024年下半年衡量此次买入的价值，届时预计Monlunabant的2期数据将公布。 图6. Monlunabant的作用机制 此前Monlunabant的一项随机、安慰剂对照、双盲1b期研究显示，在第28天，该药物使试验参与者的体重平均减轻3.5kg（3.3%），Monlunabant参与者在腰围和BMI方面也有显著降低（P ≤ 0.03），且Monlunabant耐受性良好，未发生严重的治疗中出现的不良事件（图7）[6]。 图7. Monlunabant临床1期实验结果 Aphaia Pharma: APHD-012 APHD-012是由Aphaia Pharma开发的一种专有的口服葡萄糖制剂，旨在重新激活肠道营养感应细胞，这些细胞作为复杂的肥胖相关病理学的一部分未得到充分利用，通过恢复整个营养诱导激素谱的释放，产生广泛的代谢影响。 今年4月份，Aphaia宣布已完成APHD-012的一项随机、双盲、安慰剂对照，概念验证临床2期试验（NCT05385978）的注册，该试验评估了每日一次12g剂量的口服葡萄糖制剂（APHD-012）的安全性和有效性，以诱导肥胖患者减肥。 该试验由两个部分组成：第1组包括两个队列，共174名患者，随机接受每日一次剂量的APHD-012（12g Aphaia葡萄糖制剂）或APH-012P（一种匹配的安慰剂），然后每天主要进餐六次（队列1）或十二个月（队列2）。 第2组包括四个队列，共有54名患者随机接受6g（APHD-006）或8g（APHD-008）Aphaia葡萄糖制剂或其各自的安慰剂，每天两次。试验的主要终点是与安慰剂相比，体重百分比从基线的变化。该研究还将评估探索性次要终点，这是与肥胖密切相关的多种代谢疾病的标志。 随后6月份，Aphaia宣布已完成该临床2期试验的入组，预计APHD-012的II期试验将获得大量顶线数据，该研究的第一组结果预计将在第三季度公布，第二组将在第四季度公布。 今年6月份，Aphaia Pharma宣布评估其主要药物制剂APHD-012的2期试验（NCT05803772）取得积极结果，该实验以交叉设计评估了APHD-012（12g剂量Aphaia口服葡萄糖制剂）在大约30名患有糖尿病前期、糖尿病或健康个体中的安全性和有效性。 患者被随机分配接受每日一次剂量的APHD-012或APHD-012P（一种匹配的安慰剂），持续6周，然后是4周的清除期，然后交叉到另一个相反的治疗组再治疗6周。 该试验的主要终点是APHD-012在给药6周后，通过病理性口服葡萄糖耐量试验 （OGTT）来改善个体葡萄糖耐量能力。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）是一种诊断测试，用于通过测量饮用富含葡萄糖的饮料后的血糖水平来评估身体处理葡萄糖的能力。 研究结果显示APHD-012的2期试验（NCT05803772）达到主要终点，APHD-012 在给药6周后通过病理口服葡萄糖耐量试验（OGTT）改善个体的葡萄糖耐量，同时该研究证实，APHD-012耐受性良好，未观察到严重不良事件，一项评估APHD-012在肥胖个体中的2期试验的更多结果预计将于2024年下半年公布（图8）[7]。 图8. APHD-012的2期试验（NCT05803772）达到主要终点 拓臻生物：TERN-601 TERN-601是由拓臻生物研发的一种新型口服小分子GLP-1R激动剂，用于治疗肥胖症患者，正处于临床1期开发阶段，预计今年下半年TERN-601将获得一线I期数据。在2023年11月宣布I期试验首名参与者给药的新闻稿中，拓臻生物指出，该读数将为候选药物（口服GLP-1受体激动剂）提供“概念验证”数据。此前，TERN-601在临床前取得积极研究结果，在体外，TERN-601在稳定表达人 GLP-1R的CHO-K1细胞中有效刺激（EC50 = 2.9 ± 0.8 nM）细胞内cAMP生成，这是GLP-1R激活的下游结果。在体内，单次口服剂量的TERN-601（10、30 或60mg/kg）导致表达人GLP-1R （hGLP-1R）的转基因C57BL/6J小鼠（每组n=10）的食物摄入量显著剂量依赖性抑制。 在对过夜禁食hGLP-1R小鼠（每组n=7）的腹膜内葡萄糖耐量试验（IPGTT）中，在腹腔注射（IP）葡萄糖注射前30分钟给予单次口服剂量的TERN-601（0.3、1和3mg/kg）显著降低血糖曲线下面积（AUC 0-120min），其疗效与利拉鲁肽（0.3 mg/kg） 相当，这些数据共同支持了TERN-601的持续开发（图9）[8]。 图9. TERN-601临床前结果 参考文献： 1.Novo Nordisk's sales increased by 24% in Danish kroner and by 25% at constant exchange rates to DKK 133.4 billion in the first six months of 2024 2.5 Obesity Readouts to Watch in the Second Half of 2024 3.https://investors.amgen.com/static-files/1ac70ea2-37cc-4840-bff0-159043b165c5 4. Amgen: Q2 2024 - Earnings Call Slides FINAL 5.https://www.novonordisk.com/content/dam/nncorp/global/en/investors/irmaterial/cmd/2024/P2-Research-and-Early-Development.pdf 6.Glenn D. Crater MD et.al, Effects of CB1R inverse agonist, INV-202, in patients withfeatures of metabolic syndrome. A randomized, placebo-controlled, double-blind phase 1b study, Diabetes Obes Metab. 2024;26:642–649 7.Aphaia Pharma Announces Positive Results from Phase 2 Trial Evaluating its Lead Drug Formulation 8.767-P: TERN-601, a Novel Oral GLP-1R Agonist, Suppresses Food Intake and Improves Glucose Tolerance in Transgenic Mice Expressing Human GLP-1 Receptor 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 中国高校、研究机构的出海机会来啦！千万不要错过！~ 震惊！基因泰克将关闭癌症免疫学研究部门，明星科学家将离职 最高降幅79%！美国医保最终协议价公布 点击这里，发现价值信息！

▎药明康德内容团队编辑 研发合作与收购是许多生物医药公司丰富治疗管线的重要方式。日前，行业媒体Fierce Biotech公布近年生物医药公司之间备受瞩目的十大交易榜单。其中许多药企通过收购扩张了治疗领域，或是囊获潜在“first-in-class”或“best-in-class”疗法，这些疗法在之后皆展现亮眼的临床结果。今日药明康德内容团队将结合公开资料，为读者们介绍这些交易背后的亮眼之处与相关疗法的进展。点击文末“阅读全文/Read more”，即可访问Fierce Biotech网站，浏览榜单详细内容。 图片来源：123RF 交易事件：百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）收购Karuna Therapeutics 日期：2023年12月 亮点：囊获潜在数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物 百时美施贵宝和Karuna Therapeutics在去年12月宣布达成最终收购协议。根据该协议，百时美施贵宝同意以总额约为140亿美元收购Karuna公司。通过此次收购，百时美施贵宝将获得Karuna的潜在“first-in-class”疗法KarXT（xanomeline-trospium），此药物用于治疗成人精神分裂症的新药申请（NDA）已被美国FDA受理，PDUFA目标日期为2024年9月26日。根据新闻稿，如果获得批准，KarXT将成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。 今年4月，百时美施贵宝公布KarXT用于治疗成人精神分裂症患者的3期临床试验EMERGENT-4的最新中期数据。结果显示，接受KarXT治疗52周，精神分裂症患者的症状在所有疗效指标上均有显著改善。超过75%的患者症状改善超过30%，与基线（98.4分）相比平均减少阳性和阴性综合征量表（PANSS）评分33.3分。此外，KarXT对患者的体重和长期代谢状况也产生了有利影响，大多数患者在52周的治疗过程中，代谢指标趋于稳定或有所改善。 交易事件：罗氏（Roche）收购Carmot Therapeutics 日期：2023年12月 亮点：囊获潜在“best-in-class”葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂 罗氏在去年底宣布与Carmot Therapeutics达成最终合并协议，斥资约31亿美元收购Carmot。Carmot公司的研发管线包括多款处于临床开发阶段的皮下和口服肠促胰岛素（incretins）疗法。主要包含每周皮下注射一次的GLP-1/GIP受体双重激动剂CT-388，用于治疗无论是否患有2型糖尿病的肥胖患者；每日一次口服小分子GLP-1受体激动剂CT-996，用于治疗无论是否患有2型糖尿病的肥胖患者；以及每日一次皮下注射的GLP-1/GIP受体双重激动剂CT-868，专门用于治疗患有1型糖尿病的超重或肥胖患者。 今年5月，罗氏公布CT-388用于治疗肥胖和2型糖尿病患者的临床1期试验积极数据。分析显示，经过24周的每周一次CT-388皮下注射治疗，经安慰剂调整后的平均减重效果为18.8%（p值<0.001）。在第24周，100%接受CT-388治疗的受试者实现了超过5%的体重减轻，85%实现了超过10%，70%实现了超过15%，45%实现了超过20%的体重减轻。此外，所有基线时处于糖尿病前期状态的受试者在接受CT-388治疗24周后血糖均恢复正常。根据此积极结果，CT-388准备进入2期试验阶段。 交易事件：诺和诺德（Novo Nordisk）收购Inversago Pharma 日期：2023年8月 亮点：囊获新机制减重疗法口服CB1反向激动剂 诺和诺德与Inversago Pharma去年8月共同宣布，若后者达到某些开发和商业里程碑，诺和诺德同意以高达10.75亿美元的款项对其进行收购。对Inversago的收购将使诺和诺德获得该公司的先导在研药物INV-202，这是一款口服CB1反向激动剂。INV-202旨在优先阻断外周组织（如脂肪组织、胃肠道、肾脏、肝脏、胰腺、肌肉和肺）中的受体蛋白CB1，此蛋白在代谢和食欲调节中发挥重要作用。INV-202在临床试验中表现出降低患者体重的潜力，目前正处于糖尿病肾病（DKD）的2期试验中。诺和诺德打算就INV-202用于治疗肥胖和肥胖相关并发症的潜力进行研究。Inversago同时亦拥有正在开发用于代谢和纤维化疾病的其他管线项目。 今年3月，诺和诺德公布INV-202在1期临床试验中展现的积极结果。经过28天的治疗，INV-202组患者平均体重减轻3.5公斤（3.3%），而安慰剂组患者的体重则是增加0.6公斤（0.5%），两者具统计学差异。INV-202用于治疗肥胖的2期试验已经开展，而INV-202的下一代小分子INV-347的1期试验也已经启动。 交易事件：GSK收购BELLUS Health 日期：2023年4月 亮点：囊获潜在“best-in-class”慢性咳嗽疗法 GSK和BELLUS Health在去年4月达成协议，GSK将以总额约为20亿美元收购BELLUS。此次收购使GSK获得在研疗法camlipixant，这是一种具高度选择性的P2X3拮抗剂，为潜在“best-in-class”疗法，目前正处于临床3期试验，用于成人顽固性慢性咳嗽（RCC）患者的一线治疗。根据新闻稿，camlipixant预计能在2026年获监管单位批准上市。据估计，全球有2800万慢性咳嗽患者，其中全球范围内的1000万患者以及在美国与欧盟的600万患者，患有RCC时间超过一年。 2021年12月，BELLUS公布SOOTHE临床2b试验的积极数据，表明一日两次50毫克和200毫克camlipixant的剂量达到主要终点。基于此数据，BELLUS启动了CALM临床3期开发计划，包括CALM-1和CALM-2试验，预计分别在2024年下半年和2025年获得数据。此外，BELLUS还在评估一种每日一次剂型的camlipixant。 交易事件：渤健（Biogen）收购Reata Pharmaceuticals 日期：2023年7月 亮点：囊获FDA批准的首款针对弗里德赖希共济失调症（Friedreich’s Ataxia，FA）药物 渤健和Reata Pharmaceuticals在去年达成协议，渤健将以约73亿美元价格收购Reata。通过这次收购，渤健将获得Reata在2023年2月获美国FDA批准的药品Skyclarys（omaveloxolone）。根据新闻稿，Skyclarys是FDA批准的首款针对弗里德赖希共济失调症的药物。此外，Reata正在开发口服HSP90靶向小分子cemdomespib，用于治疗糖尿病神经病理性疼痛患者。 Skyclarys是一种口服的Nrf2激动剂。Nrf2是一种诱导多个分子通路的转录因子，这些分子通路能够通过恢复线粒体功能、降低氧化应激、抑制促炎信号而减轻炎症反应。研究结果显示，试验48周后，接受Skyclarys治疗的FA患者在共济失调神经系统评定量表（mFARS）得分方面得到显著的改善，达到了试验的主要终点。与安慰剂组相比，治疗组中患者的mFARS得分改善了2.41个点。 交易事件：礼来（Eli Lilly and Company）收购Versanis Bio 日期：2023年7月 亮点：囊获潜在“first-in-class"单抗减重疗法 礼来在去年7月以高达约19亿美元的款项收购Versanis。Versanis是一家专注于开发治疗心血管代谢疾病新药的临床阶段生物制药公司。该公司的主打项目是bimagrumab，这是一款潜在“first-in-class"的单克隆抗体，靶向激活素2型受体（ActRII）。 在一项为期48周的临床2期试验当中，在带有2型糖尿病的过重或肥胖患者身上，与安慰剂相比，bimagrumab能够造成患者约22%脂肪质量的损失，并增加4.5%的无脂体重。此外，与许多基于肠促胰岛素疗法不同的是，患者在停止治疗12周内并未观察到体重的增加。Bimagrumab目前正在BELIEVE临床2b试验中进行评估，用于单独和与司美格鲁肽联合治疗超重或肥胖的成人。将肠激素与bimagrumab结合使用有可能进一步减少脂肪质量，同时保持肌肉质量，并可能为肥胖及肥胖相关并发症患者带来更好的疗效。 交易事件：诺华（Novartis）收购Chinook Therapeutics 日期：2023年6月 亮点：囊获严重慢性肾病的潜在“best-in-class”多样化管线 Chinook Therapeutics是一家研发肾病精准药物的临床阶段生物医药公司，旗下拥有多款治疗严重慢性肾脏疾病的候选产品，包括处于3期临床阶段的内皮素受体拮抗剂atrasentan，拟用于治疗IgA肾病和蛋白尿性肾小球疾病；处于3期临床阶段的抗APRIL单克隆抗体zigakibart（BION-1301），拟用于治疗IgA肾病（IgAN）；以及处于1期临床开发阶段的口服小分子LDHA抑制剂CHK-336，用于治疗高草酸尿症。根据Chinook公司新闻稿，该公司针对罕见、严重慢性肾病的潜在“best-in-class”多样化管线，将显著扩大诺华肾脏产品组合，补充其现有管线。 诺华在去年10月公布atrasentan于IgAN患者中所进行的ALIGN关键性3期试验的中期积极结果。该研究在36周中期分析时达到主要终点，在接受支持治疗的IgAN患者中，证明atrasentan相对于安慰剂的优效性，患者具有临床与高度统计学意义的蛋白尿减少。诺华计划与美国FDA讨论此中期结果，以实现潜在加速批准的监管递交；该试验继续进行，预期在2026年第一季度获得最终结果。 交易事件：罗氏收购Telavant 日期：2023年10月 亮点：囊获潜在“first-in-class”和“best-in-class”炎症性肠病疗法 罗氏在去年10月达成收购Telavant的协议，该协议包括在美国和日本开发、生产和商业化TL1A靶向抗体RVT-3101。该疗法正在开发用于治疗炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，目前已进入3期临床试验。根据协议，罗氏将支付71亿美元的预付款以及1.5亿美元的近期里程碑款项。 之前所公布的临床2b期试验结果中，RVT-3101展现成为“first-in-class”和“best-in-class”溃疡性结肠炎患者皮下注射疗法的潜力。分析显示，在经过生物标志物筛选的患者群体中，接受预期3期临床试验剂量RVT-3101治疗的患者的临床缓解率为40%，是安慰剂组（10%）的4倍（p=0.02）。这一群体的内镜改善率为56%，是安慰剂组（10%）的5.6倍（p=0.0005）。生物标志物阳性的患者群体约占总患者群体的60%。 交易事件：百时美施贵宝收购RayzeBio 日期：2023年12月 亮点：囊获同位素锕225（actinium-225）的放射性药物生产能力 百时美施贵宝在去年底达成对RayzeBio的收购协议，斥资近41亿美元囊获临床期靶向生长抑素受体（SSTR）的放射性靶向疗法。此次交易也使得百时美施贵宝囊获RayzeBio的差异化、基于同位素锕225的放射性药物平台，以及相关的多种药物开发项目与放射性药物生产能力，进一步补充百时美施贵宝的肿瘤学管线。同位素锕225是一种释放α粒子的同位素。α粒子在组织中产生作用的距离很短，只有几个细胞的宽度。然而在有效范围内能量密度大，这将使得放射线能量可集中在癌细胞上，对附近正常健康组织的风险很小。 RayzeBio的主打项目RYZ101目前处于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的3期阶段，以及治疗小细胞肺癌和其他潜在肿瘤类型的早期开发阶段。RayzeBio此前报告了RYZ101在ACTION-1临床试验1b期的中期结果，分析显示该疗法具有积极的疗效和耐受性。 交易事件：阿斯利康（AstraZeneca）收购Fusion Pharmaceuticals 日期：2024年3月 亮点：囊获同位素锕225的放射性药物生产能力 阿斯利康在今年3月达成以超20亿美元的款项收购Fusion Pharmaceuticals的协议。这次收购使得阿斯利康获得包括处于临床阶段、基于同位素锕、靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射偶联药物，以及其他放射偶联药物管线与Fusion的研发与生产设施。 Fusion的主打项目FPI-2265是一种基于锕225的PSMA靶向放射偶联药物，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），目前处于2期试验阶段。此次收购除了使得阿斯利康获得FPI-2265之外，同时也为其带来基于同位素锕225的放射偶联药物相关专业知识以及研发能力。 参考资料： [1] Top 10 smartest deals in biopharma. Retrieved July 13, 2024 from https://www.fiercebiotech.com/biotech/smartest-pharma-acquisitions [2] Roche Enters Into a Definitive Agreement to Acquire Telavant Including Rights to Novel TL1A Directed Antibody (RVT-3101) for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease From Roivant. Retrieved July 14, 2024 from https://investor.roivant.com/news-releases/news-release-details/roche-enters-definitive-agreement-acquire-telavant-including [3] Bristol Myers Squibb Adds Premier Radiopharmaceutical Platform with Acquisition of RayzeBio. Retrieved July 14, 2024 from https://news.bms.com/news/details/2023/Bristol-Myers-Squibb-Adds-Premier-Radiopharmaceutical-Platform-with-Acquisition-of-RayzeBio/default.aspx 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。