A Single-dose, Phase 1, Open-label Study to Evaluate the Mass Balance and Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion of [14C]Xeruborbactam (QPX7728) Following Administration of a Solution for Intravenous Infusion in Healthy Adult Male Participants

This is a single-dose, phase 1 open-label study to determine the mass balance recovery and metabolic profiling and identification for intravenous (IV) administered [14C]xeruborbactam. This study will investigate the primary route of excretion, profile [14C]xeruborbactam metabolites in plasma, urine and faeces, and assess the safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) of a single IV dose of [14C]xeruborbactam in healthy adult male participants.

开始日期2025-08-13

申办/合作机构

Qpex Biopharma, Inc.

[+1]

NCT06157242

/ Completed临床1期

A Phase 1, Open-label, Single-dose Study to Determine the Safety and Pharmacokinetics of ORAvance (Ceftibuten/Xeruborbactam Oral Prodrug [QPX7831]) in Participants With Renal Impairment

A Phase 1, open-label, single-dose study to determine the safety and pharmacokinetics of ORAvance (ceftibuten/xeruborbactam oral prodrug [QPX7831]) in participants with renal impairment

开始日期2024-11-10

申办/合作机构

Qpex Biopharma, Inc.

[+2]

NCT06547554

/ Active, not recruiting临床1期

A Phase 1, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Drug-drug Interaction, Pharmacokinetic, and Safety Study of Cefiderocol in Combination With Xeruborbactam in Healthy Adult Participants

A phase 1, randomized, double blind, placebo controlled drug-drug interaction, pharmacokinetics and safety study of cefiderocol in combination with xeruborbactam in healthy adult participants

开始日期2024-09-04

申办/合作机构

Qpex Biopharma, Inc.

[+2]

100 项与 Xeruborbactam 相关的临床结果

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100 项与 Xeruborbactam 相关的转化医学

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100 项与 Xeruborbactam 相关的专利（医药）

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项与 Xeruborbactam 相关的文献（医药）

2025-10-07·BIOCHEMISTRY

Structural Insights into the Role of the Stereochemistry of the Cyclopropyl Ring in the Inhibitory Activity of Xeruborbactam against SME-1 Class A Carbapenemase

Article

作者: Mishra, Narayan C ; Hazra, Saugata ; Alhmeidi Alkhatib, Alaa Eddin ; Baidya, Subhecchha ; Hazra, Mousumi ; S R Nair, Adwaita ; Dhankhar, Kunal

Xeruborbactam is a boronic acid-based transition-state analogue that has exhibited great potential as a clinically relevant inhibitor of carbapenemase enzymes, including class A carbapenemases. In this work, we have investigated the mechanism of inhibition of xeruborbactam against SME-1 carbapenemase using kinetic, structural, and thermodynamic approaches. With a K_i(app) of 4 nM, xeruborbactam shows more potent inhibitory activity than any other beta-lactamase inhibitor available until now. Structural data from crystal complexes revealed that xeruborbactam covalently engages Ser70 at the active site and forms stabilizing interactions; in particular, the cyclopropyl group forms hydrophobic interactions with His105, further stabilizing the adduct, which correlates with a high rate of borylation and minimal deborylation. We investigated xeruborbactam with its 2R,3S-cyclopropyl isomer to grasp the influence of the stereochemistry of the cyclopropyl ring. Although both inhibitors bind covalently to Ser70 in SME-1, the 2R,3S-isomer adopts a different conformation of the cyclopropyl ring, which makes the C3 carbon much farther from His105, Asn132, and Lys73, thereby decreasing the binding affinity and K_i(app) of the isomer. Furthermore, the fluorine-12 atom takes different conformations in the two structures, changing the terrain of interaction with the protein. Consistent with its lowered inhibition efficiency, the 2R,3S-isomer shows a lower borylation rate and weaker enzyme-inhibitor binding. In the molecular dynamics, xeruborbactam stabilized SME-1 more than its isomer, which is consistent with our experimental findings. These results together show the strong inhibitory profile of xeruborbactam and highlight the importance of stereochemistry in the design of next-generation β-lactamase inhibitors and diagnostics for AMR.

2025-10-01·ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY

Phase 1, randomized, double-blind, placebo-controlled, ascending single- and multiple-dose study of the safety, tolerability, and pharmacokinetics of intravenous xeruborbactam (QPX7728) in healthy adult subjects

Article

作者: Griffith, David C. ; Wallis, Steven C. ; Loutit, Jeffery S. ; Roberts, Jason A. ; Hernández-Mitre, María Patricia

ABSTRACT:

The objective of this First-in-Human Phase 1, double-blind, randomized, placebo-controlled study was to assess the pharmacokinetics (PK), safety, and tolerability of the dual targeting beta-lactamase inhibitor xeruborbactam (QPX7728) in healthy adults. The study included single-ascending (SAD) and multiple-ascending dose (MAD) cohorts. Subjects received intravenous xeruborbactam at doses ranging from 250 to 2,000 mg. PK parameters of total and unbound xeruborbactam were derived from plasma, ultrafiltrate, and urine samples. Adverse events (AEs) were monitored and assessed throughout the study. Fifty-two subjects participated (39 xeruborbactam and 13 placebo). Following single doses, total and unbound xeruborbactam exhibited dose-dependent increases in exposure parameters ( Cmax , AUC 0–24 , and AUC 0–INF ). Mean terminal half-life ranged from 26.8 to 32.0 h for total xeruborbactam, and from 20.7 to 22.4 h for unbound xeruborbactam. The mean fraction of the administered dose excreted in the urine ranged from 82.9% to 85.0% after single doses, and from 71.5% to 81.2% after multiple doses. After repeated 8-hourly dosing in MAD cohorts 7 and 8, the mean accumulation ratios for total xeruborbactam were 5.0 and 6.1. Plasma protein binding showed a concentration-dependent trend, with increased unbound xeruborbactam concentrations at higher doses. AEs were not different between xeruborbactam and placebo participants and included headache, vascular access site bruising and pain, and self-resolving mild increases in alanine transaminases. No severe or serious AEs were observed. Xeruborbactam was primarily eliminated renally. Dose proportionality was only observed for unbound xeruborbactam. Significant accumulation was noted with 8-hourly dosing. Xeruborbactam at doses up to 1,000 mg daily for 7–10 days was well tolerated, with no serious or life-threatening AEs. Xeruborbactam was primarily eliminated renally. Dose proportionality was only observed for unbound xeruborbactam. Significant accumulation was noted with 8-hourly dosing. Xeruborbactam at doses up to 1,000 mg daily for 7–10 days was well tolerated, with no serious or life-threatening AEs.

2025-09-03·ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY

Broad spectrum of β-lactamase coverage and potent antimicrobial activity of xeruborbactam in combination with meropenem against carbapenemase-producing Enterobacterales, including strains resistant to new β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations

Article

作者: Recacha, Esther ; Arca-Suárez, Jorge ; Poirel, Laurent ; González-Pinto, Lucía ; Martínez-Martínez, Luis ; Le Terrier, Christophe ; Sánchez-Peña, Lucía ; Aracil, Belén ; Portillo-Calderón, Inés ; Beceiro, Alejandro ; Rodríguez-Pallares, Salud ; Bou, Germán ; Aja-Macaya, Pablo ; Oteo-Iglesias, Jesús ; Vázquez-Ucha, Juan Carlos ; Riazzo, Cristina ; Pérez-Rodríguez, Gloria ; Blanco-Martín, Tania

ABSTRACT:

Xeruborbactam is a broad-spectrum boronate-type β-lactamase inhibitor. We aimed to evaluate its activity in combination with meropenem and compare it with other β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations against Enterobacterales. The following isolates were screened: (i) an isogenic collection of 94 Escherichia coli isolates producing β-lactamases under wild-type and low-permeability conditions, (ii) 300 genetically diverse clinical Enterobacterales isolates producing the three main carbapenemase types (KPC-like, OXA-48-like, and metallo-β-lactamases), and (iii) two collections of isolates producing mechanisms of resistance to β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations, such as KPC variants or PBP3 insertions combined with metallo-β-lactamases (MBLs). The MICs of meropenem, meropenem/xeruborbactam, meropenem/vaborbactam, imipenem, imipenem/relebactam, cefepime, cefepime/taniborbactam, ceftazidime, ceftazidime/avibactam, aztreonam, and aztreonam/avibactam were determined by reference broth microdilution and interpreted following the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing guidelines, using the breakpoint of the β-lactam alone for not yet approved combinations. Resistance mechanisms of all clinical isolates were analyzed by whole genome sequencing. Meropenem/xeruborbactam had the broadest spectrum against the isogenic collection, although higher MICs were noted for transformants producing IMP-23, SPM-1, and NDM enzymes (these latter only when produced under low-permeability conditions). Meropenem/xeruborbactam displayed the most potent activity against the collection of 300 clinical strains (MIC 50/90 ≤0.06/≤0.06 mg/L). Xeruborbactam restored meropenem activity against the strains carrying resistance mechanisms to β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations, including strains producing KPC variants or MBLs in combination with additional chromosomal alterations (MIC range: ≤0.06–0.25 and ≤0.06–4 mg/L, respectively). Our findings highlight the potential of xeruborbactam in combination with meropenem as a promising treatment against carbapenemase-producing Enterobacterales, including strains with emerging resistance to other β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations.

项与 Xeruborbactam 相关的新闻（医药）

2025-11-01

·文献微光

综述品读丨如何治疗产新德里金属β-内酰胺酶和OXA-48肠杆菌感染患者

目的：产新德里金属β-内酰胺酶（NDM）和OXA-48肠杆菌引发的感染在全球日益增多，但有效疗法稀缺，已成为重大医疗威胁。本文旨在综述其最新流行趋势、临床影响及现有与新兴的治疗方案。发现：近十年来，碳青霉烯类耐药肠杆菌（CRE）的流行特征发生变化：在多个地区，NDM和OXA-48已取代KPC成为主要耐药机制。由于治疗手段有限，NDM-CRE感染患者的预后普遍较差。当前首选方案为头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南，若药敏试验支持则可选用头孢地尔。产NDM-5大肠杆菌已出现对氨曲南/阿维巴坦和头孢地尔的耐药病例，引发学界担忧。新药如头孢吡肟-齐德巴坦、头孢吡肟-塔尼硼巴坦正在研发中，有望未来丰富治疗选择。对于产OXA-48的CRE，现有治疗主要依赖头孢他啶/阿维巴坦和头孢地尔，而头孢吡肟/恩美唑巴坦可能即将投入临床。总结：优化NDM和OXA-48肠杆菌感染的治疗，需根据病原体种类、耐药特征及患者情况制定个体化方案。提升快速诊断与监测能力对指导早期治疗至关重要，而新型药物的问世将为未来治疗带来新希望。关键点💡 全球范围内，碳青霉烯类耐药肠杆菌的流行趋势正在转变：在多个地区，产NDM和OXA-48的菌株已取代KPC成为主导。产NDM菌株（尤其是NDM-5型大肠杆菌）对头孢地尔、氨曲南/阿维巴坦等终极抗生素耐药，导致感染治疗极为困难。氨曲南/阿维巴坦是产NDM菌株感染的一线治疗方案。未来需进一步研究证实头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南与氨曲南/阿维巴坦单药疗效是否相当。头孢吡肟-恩美唑巴坦是治疗产OXA-48菌株感染的有前景的新选择。根据定植状态、耐药基因和感染部位制定个体化治疗策略，是优化疗效的关键。 ➡️过去几十年间，产碳青霉烯酶肠杆菌（CPE）的全球传播已成为人类健康的重大挑战之一。在2010年代初期之前，KPC是美国、欧洲和以色列等地最主要的碳青霉烯酶类型。当时，金属β-内酰胺酶（MBL）主要在印度次大陆的肠杆菌中被发现，在欧洲则较为零星；而OXA-48酶则常见于北非和土耳其的肺炎克雷伯菌和大肠杆菌中。近年来，这一流行病学图景已发生巨大变化。产NDM和OXA-48的肠杆菌已扩散至其原流行地区之外，在多地变得越来越常见。因此，充分了解当地流行病学情况、采用快速诊断技术、并制定针对产NDM或OXA-48肠杆菌感染的治疗策略，对于优化患者管理至关重要。🌽病历简介🌽 一名75岁男性，患2型糖尿病、慢性肾病、良性前列腺增生等多种共病，因发热入院急诊。近一年内，他多次发生尿路感染（UTIs），近期曾因产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肺炎克雷伯菌引起的复杂性UTI住院，接受美罗培南治疗。入院时，患者出现低血压、发热及尿量减少。实验室检查：炎症标志物升高（C反应蛋白34 mg/dl，降钙素原＞100 ng/ml），乳酸4 mmol/l，并伴急性肾损伤（肌酐值2.3 mg/dl）。临床怀疑感染源为尿路。 ➡️按医院筛查流程，入院直肠拭子分子检测显示NDM阳性。床旁超声发现右侧肾积水和一枚梗阻性结石卡在输尿管骨盆连接处。紧急行经皮肾造瘘术解除梗阻并引流尿液。在等待微生物鉴定和药敏结果期间，已采集尿及血培养标本，并开始经验性抗感染治疗。请问会为该患者选择何种经验性抗生素治疗方案？🌽流行病学考虑🌽产 NDM肠杆菌的当前流行图1显示了产NDM肠杆菌的当前全球传播情况及已知流行克隆株。产NDM的CRE具有广泛的菌种和克隆多样性，且各国各地区情况不同。具有临床意义，因耐药特征会随NDM的具体亚型而异。许多国家存在漏报和克隆株数据缺失的问题，使得整体情况更为复杂。图 1. 产 NDM 的 CRE 的全球流行在美国，产KPC肠杆菌的比例从2019年的73.8%下降至2021年的57.1%，而同期内产MBL的CRE，尤其是产NDM菌株，则从3.8%上升至20.4%。其中，产NDM-5大肠杆菌已成为重大威胁，在人类和动物来源中均有发现。 ➡️欧洲也呈现类似趋势。例如在意大利，2018年托斯卡纳西北地区暴发大规模产NDM肠杆菌疫情，导致该地区主要碳青霉烯酶由KPC转变为NDM。此次暴发主要由ST-147克隆株（产NDM-1肺炎克雷伯菌）引起。近期，一种名为ST6668的新克隆株（属于克隆复合群147）在意大利北部快速传播。此外，意大利多地越来越多地报告肠杆菌同时产NDM和OXA-48的情况。在英国，流行病学分布呈现地域差异：2023年7月至2024年6月期间，全国最常见的是NDM（35.7%）和OXA-48-like（35.1%）碳青霉烯酶，KPC占20.5%。伦敦及东南部以NDM为主，而英格兰东部则更常见OXA-48-like酶。在长期以产KPC菌株为主的以色列，产NDM肠杆菌的检出也日益增多。近期数据显示，NDM在以色列新发CPE感染病例中占比已达34.9%，其中产NDM-1肺炎克雷伯菌是最主要的MBL-CPE。产NDM肺炎克雷伯菌 vs 产NDM大肠杆菌产NDM的大肠杆菌已成为全球重要威胁。这类细菌（尤其是产NDM-5型酶且携带PBP-3突变及可移动AmpC酶CMY-42变体的菌株）已对包括氨曲南/阿维巴坦（ATM/AVI）和头孢地尔在内的新型治疗方案出现耐药性。目前，多种克隆背景的产NDM-5大肠杆菌已在全球扩散（涉及瑞士、丹麦、芬兰、法国、爱尔兰、荷兰、瑞典、巴基斯坦、印度、科威特、泰国、以色列和美国等国家），对ATM/AVI的敏感性均出现下降或产生耐药（图1）。 👉欧洲疾病预防控制中心最新风险评估显示，欧盟境内携带blaNDM-5碳青霉烯酶基因的大肠杆菌出现令人担忧的增长。这些菌株主要属于全球流行的克隆株，包括ST167、ST405、ST410、ST361和ST648等已知擅长传播耐药基因且能适应医疗与社区环境的谱系。约84%的菌株感染与前往南亚、北非洲等欧盟/欧洲经济区以外的旅行或住院经历有关。产OXA-48肠杆菌的当前流行情况自2001年在土耳其首次发现以来，OXA-48-like碳青霉烯酶已快速传播，并在多个地区形成地方性流行，特别是地中海盆地、中东和北非（图2）。图 2. 产 OXA-48 的 CRE 的全球流行在欧洲，西班牙和法国持续存在OXA-48菌株的地方性流行，主要由于肺炎克雷伯菌ST11、ST405和ST15等克隆的扩散，通常携带编码blaOXA-48的IncL/M质粒。而意大利的OXA-48肠杆菌仅见散发病例，该国仍以KPC流行率高和MBL碳青霉烯酶增多为主要特征。在阿拉伯半岛，CPE中NDM-1检出占46.5%，OXA-48占32.5%。一项近期基于人群的研究显示，2016年至2023年间，以色列医院和社区环境中产OXA-48大肠杆菌的传播均有所增加。而在北美、北欧和拉丁美洲，仅报告了散在或旅行相关的OXA-48病例。然而，该菌株的隐性传播风险值得关注。由于OXA-48对超广谱头孢菌素的水解活性较低，易被误判为敏感而延误检测，可能导致诊断不足和报告不全。🌽临床考量：风险因素🌽 感染产NDM或OXA-48 CRE的风险因素主要包括：直肠定植、既往住院史，以及曾使用广谱抗生素。一项多中心研究指出，抗菌药物治疗史、接受有创操作，以及与被感染者的病房相邻，是感染OXA-48肠杆菌的独立风险因素。此外，尽管经过严格消毒，十二指肠镜的持续污染也被证实与产NDM和OXA-48等耐药菌的院内传播有关。 CHIMERA研究专门分析了耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌直肠定植患者的血流感染（BSIs）风险。结果显示，多部位肠外定植、实体器官移植、有创操作、留置血管内装置、入住ICU、使用头孢类或氟喹诺酮类抗生素，以及NDM直肠定植，均会独立增加血流感染风险。 🔶直肠定植是预测BSI病原体的关键指标。近期研究显示，15.6%的CRE定植患者会继发由同一菌株引起的BSI，其中产KPC和NDM肠杆菌的感染一致性很高。 ➡️了解患者的定植状态有助于及时启动早期有效抗菌治疗，对脓毒症休克等时机至关重要的病例尤为重要。因此，在高风险患者和流行地区，采用能鉴别不同碳青霉烯酶的分子检测进行直肠筛查至关重要。未来需要进一步研究，验证基于定植信息的经验性治疗策略及其对患者结局的影响。🌽产MBL肠杆菌的治疗选择🌽疗法有限与临床影响由于治疗选择有限，产MBL肠杆菌感染的治疗是临床实践中的一大难题。可能是导致产MBL菌株感染者预后较差的重要原因。前瞻性ALARICO研究（纳入1200多例耐碳青霉烯革兰阴性杆菌BSI患者）数据显示，产MBL肠杆菌的归因死亡率高达35%，显著高于产KPC菌株的5%。很可能反映当前针对MBL的有效抗菌药物匮乏，与近十年针对KPC的药物研发浪潮形成对比。表1汇总了目前可用于治疗产MBL肠杆菌的现有及新型治疗方案。头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南治疗方案当前指南推荐将头孢他啶/阿维巴坦（CZA）联合氨曲南（ATM）作为治疗产MBL肠杆菌严重感染的首选方案。其中，阿维巴坦可抑制丝氨酸β-内酰胺酶，有效保护ATM不被此类酶降解。研究显示，该联合方案对超过97%的MBL菌株具有活性。近期一项纳入343名患者的大型研究证实，此方案相比含黏菌素方案可显著降低死亡率。然而，该方案存在以下局限：缺乏标准化药敏检测方法：目前采用的纸片扩散法、肉汤纸片洗脱法等均未统一标准，结果易受主观判断影响；临床给药操作存在困难：对缺乏多路静脉通路的患者难以实现两药同步输注，而分次给药是否影响血药浓度及疗效尚未明确；耐药病例开始出现：已有产NDM大肠杆菌对该方案耐药的报告，提示其应用可能受到限制。头孢地尔 CREDIBLE-CR临床试验显示，针对产MBL菌株，头孢地尔的疗效优于当时的最佳可用方案。后续对两项三期临床试验的汇总分析表明，该药治疗产MBL肠杆菌感染的临床治愈率达73.3%，显著优于对照组的20%。然而，头孢地尔对抗MBL菌株仍存在以下问题：敏感性普遍偏低：对产NDM菌株的最低抑菌浓度常接近折点，导致敏感率较低。监测数据显示，其对VIM菌株敏感率为79.0%，而对NDM菌株仅为51.4%。一项大型研究更指出，仅33.2%的产MBL菌株对头孢地尔完全敏感，多数菌株落在技术不确定区范围内。药敏检测标准不统一：目前缺乏简便可靠的标准化检测方法。微量肉汤稀释法（BMD）虽准确但操作繁琐；纸片扩散法易受培养基等因素干扰，导致结果判读困难。同时，CLSI与EUCAST两大机构的判读标准存在差异，进一步增加结果评估的复杂性。综上，头孢地尔可用于治疗经药敏试验确认敏感的MBL感染，但临床实践中亟需采用更可靠的检测方法进行敏感性评估。氨曲南/阿维巴坦全球监测数据显示，ATM/AVI对99.8%的肠杆菌菌株具有抑菌效果。二期和三期临床试验证实，该药治疗革兰阴性菌引起的复杂性腹腔感染（cIAI）及医院获得性/呼吸机相关肺炎（HAP/VAP）疗效良好且安全性可控。不过，其在产MBL肠杆菌感染患者中的应用数据仍较有限，需开展更多针对性研究。产NDM-5大肠杆菌可能对ATM/AVI的敏感性降低。有专家指出，当菌株携带特定PBP3突变时，CZA联合ATM的方案可能更具优势：作用机制更全面：头孢他啶和ATM虽均作用于PBP3，但对PBP1a、PBP1b、PBP2等其他青霉素结合蛋白的亲和力存在差异，可形成协同抑制；应对耐药潜力：这种多靶点特性使其对发生PBP3变异的菌株（如某些产NDM大肠杆菌中出现的4个氨基酸插入突变）可能仍保持活性，而单用ATM/AVI则可能失效。当然，这一观点仍需更多微生物学及临床研究予以验证。依拉环素体外研究表明，依拉环素对包括产NDM肠杆菌在内的多重耐药革兰阴性菌具有活性，其最低抑菌浓度低于替加环素。该药已获批用于cIAIs，并具备组织渗透性好、安全性高、与β-内酰胺类药物无交叉耐药等优势，因此在治疗产NDM菌株（尤其是混合或深部感染）中具有潜力。但由于在血流或尿路感染中缺乏充分的药代动力学数据及临床研究，其应用价值尚待明确。未来可选方案多种在研药物为产MBL肠杆菌感染提供了新的治疗希望：头孢吡肟-塔尼硼巴坦：在三期临床试验中，其疗效优于美罗培南。但NDM-9、VIM-83等变异株可能对其敏感性下降。头孢吡肟-齐德巴坦：目前处于I/II期试验阶段。研究显示，其对ATM/AVI耐药的产NDM-5大肠杆菌仍保持100%的抑菌率，且不受PBP3靶点变异的影响，表现出独特优势。其他在研药物：包括头孢吡肟–ANT2681、口服型QPX7728及新型多黏菌素SPR206等均在研发中。🌽产OXA-48肠杆菌的治疗方案🌽 表2汇总了针对产OXA-48肠杆菌的现有抗生素疗法。头孢他啶-阿维巴坦被推荐为治疗此类感染的一线用药。多项研究证实：在治疗产OXA-48肺炎克雷伯菌BSI 时，其临床成功率更高，14天死亡率更低。一项针对171名患者的研究显示，采用该方案后30天死亡率为21%，临床治愈率达78%。在OXA-48流行地区（如土耳其）的感染患者中也观察到类似良好疗效。其他选择头孢地尔：体外试验显示对产OXA-48菌株有活性，但临床研究数据非常有限，需更多证据支持。头孢吡肟-恩美唑巴坦：作为新一代β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，其对产OXA-48菌株（包括同时产超广谱β-内酰胺酶或AmpC酶者）表现出高敏感性。三期临床试验证实，其治疗复杂性UTI或急性肾盂肾炎的疗效优于哌拉西林/他唑巴坦（piperacillin/tazobactam）。目前关于OXA-48感染最佳治疗策略的研究仍不充分。未来需开展更多临床研究，以根据感染部位、耐药特征及患者具体情况，明确最优治疗选择。🌽上述病例管理🌽 患者初始接受经验性治疗：CZA（2.5克，每8小时静脉注射）联合ATM（2克，每8小时静脉注射）。尽管患者肾功能不全，但因血流动力学不稳定，仍维持标准剂量。血培养和尿培养结果证实为产NDM肺炎克雷伯菌引起的BSI。通过双纸片协同试验、梯度条叠加法及棋盘分析法，均证实CZA与ATM具有体外协同抑菌作用。头孢地尔药敏试验（纸片扩散法）抑菌圈直径为21 mm，判读为技术不确定区。抗生素治疗7天后，患者接受尿路结石取出术并置入输尿管支架。术后继续抗感染治疗5天，临床结局良好。🌽总结🌽 产NDM和OXA-48肠杆菌感染已成为日益严峻的全球健康威胁，在部分区域甚至取代KPC成为碳青霉烯类耐药的主要机制。 NDM菌株治疗：CZA联合ATM及头孢地尔是当前核心治疗方案，但产NDM-5大肠杆菌对ATM/AVI等终极药物的耐药性值得高度关注。 OXA-48菌株治疗：CZA和头孢地尔仍是主要疗法，头孢吡肟/恩美唑巴坦等新方案未来可期。防控关键：全球非KPC碳青霉烯酶的上升趋势，迫切需要加强微生物监测、落实感染控制并严格管理抗菌药物使用，以遏制传播、保护现有治疗方案的有效性。

申请上市

2025-09-27

·精准药物

李国菠课题组报道：精准定制“分子特征”，高效发现全新药物分子

在药物研发的早期阶段，从广阔的化学空间中高效发现全新活性分子，是提高效率与降低成本的关键。人工智能辅助的分子生成技术有望推动该过程的革新，实现从头生成具有潜在药理活性的新颖化学实体。然而无论是基于已知活性分子的配体导向生成，还是基于靶点结构信息的结构导向生成，都难以实现真正的“特征定制”需求——例如，按要求精确生成带有特定共价键弹头或金属配位基团的分子，这极大限制了它们在现实药物研发场景中的应用价值。四川大学华西药学院李国菠教授课题组针对这一关键问题，提出了一种显式药效团导向的三维分子生成新方法PhoreGen。该方法在扩散-去噪过程中引入原子与化学键的异步扰动机制，并结合融合配体-药效团映射先验知识的消息传递机制，实现了在药效团约束下高质量、高定制化的三维分子生成。近日，该项研究工作发表在国际著名计算期刊Nature Computational Science上。【1】 1. 模型搭建与训练药效团是对药物与靶标间关键相互作用模式在三维空间中的抽象表达，能够同时体现配体和靶标的结构信息及互补性原则。PhoreGen的模型架构设计以药效团为导向，核心目标是在三维空间中生成与给定药效团模型在几何和化学特征上高度匹配且结构合理的分子。模型整体架构基于条件去噪扩散概率模型，整体流程包含一个前向扩散过程和一个以药效团为条件的逆向生成过程。如图1a所示，前向过程通过预定噪声计划逐步向真实分子添加噪声，最终得到纯高斯噪声；逆向过程则通过训练神经网络学习在药效团信息的引导下逐步去噪，从噪声中重建出符合约束的分子结构。如图1b所示，模型的核心编码与推理模块采用一个E(3)-等变的异质图神经网络。该网络将t时刻的噪声分子与药效团特征通过配体内部结构的全连接图和药效团特征图共同表示为异质图。其中，全连接图显式编码化学键和分子内相互作用等化学知识，药效团特征图是一个 k-近邻图，用于表示配体原子与药效团特征之间的关联。药效团信息作为条件在整个去噪过程中保持固定，确保生成分子严格遵循预设约束。编码后的异质图被送入交叉注意力层，以识别配体-药效团对之间的潜在关系。如图1c所示，模型进一步利用成对方向匹配编码，显式地融入配体-药效团映射特有的化学知识，增强生成分子与给定药效团约束的匹配程度。最终，等变核预测当前步骤的噪声以逐步恢复分子结构。此外，PhoreGen采用“键优先”的噪声调度策略，提高了生成分子的化学合理性。该策略允许在扩散早期优先断开不合理的化学键，引导键类型向“无键”状态过渡，而原子坐标则保持相对平滑的扰动，从而在去噪过程中更可靠地协同生成合理的局部化学结构和空间构型。模型还集成了基于药效团特征和排斥体积的分子尺寸预测模块。如图1d所示，该模块由一个神经网络构成，其输入为药效团特征描述符及其三维坐标。网络输出预测的原子上限和下限，其中下限仅基于药效团特征，而上限进一步考虑了空间约束。在生成之初，模型从此范围内采样确定目标原子数，从而控制生成分子的尺寸，在避免与蛋白空腔发生冲突的同时，保障生成分子的多样性。图1：（a）模型扩散和生成过程。（b）模型整体框架。（c）方向匹配编码模块。（d）分子尺寸预测模块。模型训练基于三个自定义数据集：LigPhore、CpxPhore和DockPhore，分别来源于能量最低配体构象、实验复合物结构及交叉对接生成的复合物结构，涵盖了超过一百万条配体-药效团对，包括共价特征和金属配位等低频特征，以支持特征定制化药物设计。 PhoreGen采用两阶段训练策略。首先使用包含匹配良好的配体-药效团对的LigPhore数据集进行预训练，使模型掌握广泛的化学空间与药效团映射的一般模式；继而使用源于真实晶体结构（CpxPhore）和对接构象（DockPhore）的数据集进行精调，使模型适应存在诱导拟合效应的困难匹配场景，增强其在实际应用中的泛化能力。 2. 模型性能测试 PhoreGen在269个复合物来源和300个配体来源的药效团模型组成的测试集上表现良好，生成分子分别达到0.784和0.725的平均匹配分数，与排斥体积冲突率极低（0.006）。为了系统评估PhoreGen中各关键组件的贡献，研究人员进行了严格的消融实验。实验结果表明，完整模型在所有主要评估指标上均达到最优性能，任一核心模块的缺失均会导致生成质量显著下降。如表1所示，在与9种主流基线模型的比较中，PhoreGen在对接打分（-8.03 kcal/mol）和相互作用指纹相似性（0.66）方面表现优异，同时保持了91%的采样有效性和合理的类药性。该模型还展现出良好的特征定制能力，在共价和金属酶抑制剂生成任务中，76%以上的分子成功包含了预设的功能基团。表1：PhoreGen与其他9种基线模型对比结果。最后，研究团队成功将PhoreGen应用于药物设计。第一个应用实例为β-内酰胺酶抑制剂的设计，该酶（尤其是金属β-内酰胺酶，MBLs和丝氨酸β-内酰胺酶SBLs）介导的耐药性是临床抗感染治疗的重大挑战。研究基于已知双效抑制剂QPX7728的药效团模型，使用PhoreGen生成新分子。图2展示了从中优选合成的两个双环硼酸酯化合物CB1和CB2结构。生成的新分子对多种临床重要SBL和MBL酶亚型表现出较高的抑制活性，与美罗培南联用时可显著恢复耐药革兰氏阴性菌对碳青霉烯类抗生素的敏感性。同时，研究人员还通过晶体结构验证了CB1作用模式与QPX7728一致。图2：PhoreGen设计的分子CB1和CB2结构。第二个应用实例为针对新兴杀虫剂靶点的共价抑制剂设计。烟酰胺酶（Naam）是潜在的杀虫剂新靶点。研究人员基于其催化机制构建了一个包含共价键和金属配位特征的药效团模型，利用PhoreGen生成候选分子CN1和CN2，结构如图3所示。实验结果表明，所合成化合物CN1和CN2可时间依赖性地抑制果蝇及农业害虫来源的Naam酶活性，并通过共价键和金属配位双重机制与靶标结合，展现出开发新型杀虫剂的潜力。同时，预测的结合模式和共晶结合模式高度一致。图3：PhoreGen设计的分子CN1和CN2结构。小编总结本项研究的核心亮点在于成功开发了一种药效团导向的三维分子生成模型PhoreGen，实现了从功能特征出发，精准生成候选分子的新范式。模型通过引入方向感知编码与键优先噪声调度等机制，有效协调了化学合理性、三维空间匹配与功能定制性之间的平衡，提升了生成分子的质量。模型关键优势在于能够在保留高类药性和多样性的同时，嵌入共价键、金属配位等特定药效团特征，解决了现有生成模型在“特征定制”方面的关键瓶颈。此外，研究通过在β-内酰胺酶双效抑制剂与烟酰胺酶共价抑制剂开发中的成功应用，验证了模型在药物发现中的实用潜力。参考文献 [1] Jian Peng, Jun-Lin Yu, Zeng-Bao Yang, Yi-Ting Chen, Si-Qi Wei, Fan-Bo Meng, Yao-Geng Wang, Xiao-Tian Huang & Guo-Bo Li*. Pharmacophore-oriented 3D molecular generation toward efficient feature-customized drug discovery. Nat Comput Sci., 2025. https://doi.org/10.1038/s43588-025-00850-5 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2025-09-21

·药物分子设计

Nature computational science| 有效药效团提示加速类药分子设计

定了！北京又一所985，去雄安！刚刚！美国政府制裁中国科技大学等37家实体央企首次发布！材料领域“十大基础科学问题” 第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？ Ab initio及第一性原理入门参考书介绍 985博导亲测：用DeepSeek写国自然本子，3天完成30天工作量 Nature：博士太多，高校已经装不下了！我的博士生已经半个月没主动联系我了, 不知道他是不是在做科研, 怎么能让他更主动一点？固体物理与DFT模拟【4】：好书推荐——谢希德、陆栋《固体能带理论》来自公众号：AIDD Pro 本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。今天给大家讲一篇2025年8月在nature computational science上发表的一篇关于分子生成方面的文章。当前主流的基于配体或基于结构的分子生成方法仍存在局限性，难以满足实际药物研发的需求。为此，作者提出一种扩散模型PhoreGen以实现在药效团约束下生成分子。实验结果表明，该模型能够生成与药效团高度匹配、兼具类药性和良好结合亲和力的分子。此外，还利用PhoreGen成功发现了具有全新金属β-内酰胺酶与丝氨酸β-内酰胺酶双靶点抑制剂，当该抑制剂与美罗培南联用时也提升了耐药菌的抗菌活性。因此，该工作不仅能有效探索新颖的化合物空间，更为候选化合物的筛选提供了更高效的方案。 01 引言药物研发因其资源密集、成本高昂且风险巨大而充满挑战，尤其是在早期候选化合物的识别阶段。近年来，深度生成模型的迅速发展为这一领域带来了革命性突破，尤其在分子生成方面展现出显著潜力。该类模型能够针对多种目标属性（如LogP、类药性、毒性等）进行协同优化，在生成过程中自动寻找满足多种属性约束的化合物，从而加速从“苗头化合物”向“先导化合物”的转化进程。目前的分子生成方法主要包括基于配体的分子生成和基于结构的分子生成。基于配体的方法通过在化学空间中插值的方式来生成新分子，但其缺乏相应的靶点结构信息。基于结构的方法则直接基于结合口袋生成三维分子，其中自回归和扩散模型两类方法也逐步提升了生成分子的有效性。然而，现有方法仍难以适应药物研发等定制化场景的需求。药效团代表了药物分子与靶点产生关键相互作用所必需的化学特征空间排布，包括氢键供体/受体、疏水区域等。在分子生成过程中，药效团作为约束条件，能够指导模型生成具有特定生物活性的分子结构，从而提高命中活性化合物的概率。对于药物设计而言，它不仅能够加速药物发现过程，还能帮助药化专家进一步理解药物-靶点相互作用机制，从而推动药物设计的发展。 02 总体设计流程2.1 PhoreGen的技术实现框架为了解决药物发现中分子生成与药效团约束无法精准匹配的难题，作者设计了一种面向药效团的条件扩散模型（PhoreGen）。传统方法能生成满足期望理化性质的分子，但或许无法满足特定的生物活性需求，该模型通过迭代去噪过程将噪声转化为符合特定药效团特征的3D分子结构。为了提升模型的泛化性能，作者采用两阶段训练策略，首先在LigPhore数据集上学习化学空间和药效团空间的映射模式，随后在CpxPhore和DockPhore上微调模型，让模型适应有偏的映射模式。进一步，模型给化学键添加比原子更多的噪声，并额外并引入特征中心和方向扰动来提升生成分子的质量。最终，PhoreGen能够根据给定的药效团约束生成与药效团约束精确对齐的完整3D分子，为药物分子设计提供了一种高效且精确的解决方案（图1）。图1 PhoreGen的具体应用 03 实验结果3.1 生成分子性能评估为了评估PhoreGen生成分子与药效团模型的整体匹配程度，作者采用一个包含569个未参与训练的药效团模型（269个复合物衍生模型和300个配体衍生模型）的独立测试集。实验结果表明该模型能高效生成与目标药效团高度匹配的分子结构，在保持优异空间匹配度的同时展现出极低的排斥体积冲突率。此外，生成分子不仅具有合理的三维构象，还表现出较优的化学多样性。深入分析发现生成分子质量与药效团特征分布密切相关，当特征布局合理时，可能生成良好反映药物-靶标相互作用模式的分子；若特征空间密集、同质化或距离过远，则生成分子质量下降、多样性低。此外，PhoreGen还通过神经网络根据药效团特征和排斥球的空间信息直接预测分子大小，发现其原子数与空腔尺寸具有一定的相关性。由此可见，PhoreGen是一款从药效团模型生成准确、多样且结构合理的3D分子的有效工具（图2）。图2 生成分子与药效团匹配度评估3.2 定制化药物设计传统方法往往难以生成兼具结构合理性和多样性的候选分子，为了评估PhoreGen设计特定药物的能力，作者以设计共价药物为例，首先基于共价反应的化学类型和残基定义了四种共价特征，并利用大量反应前和反应后状态的配体-药效团配对数据训练模型。测试结果表明PhoreGen能够高效生成含有正确共价基序的分子，并保持良好的化学合理性、类药性。与现有基于结构的药物设计方法相比，发现其更能够通过药效团特征精准指导3D分子的生成过程，为针对特定靶点的药物发现提供了新思路（图3）。图3 定制化药物设计3.3 发现潜在MBL/SBL酶抑制剂面对临床缺乏同时抑制丝氨酸β-内酰胺酶（SBL）和金属β-内酰胺酶（MBL）的双靶点抑制剂这一挑战，作者利用PhoreGen模型基于QPX7728化合物与多种β-内酰胺酶的晶体结构构建复合药效团模型并生成300个候选分子。经过筛选，成功合成出两个新型双环硼酸酯化合物CB1和CB2。实验结果表明这两个化合物对SBL和MBL均表现出强抑制活性。此外，细胞水平实验进一步证明，这两个化合物能显著增强美罗培南对耐药菌的抗菌效果。该研究不仅验证了PhoreGen技术在双靶点抑制剂开发中的实用价值，更突出了人工智能方法在复杂药物发现任务的关键作用（图4）。图4 发现双靶点抑制剂任务中的表现 04 总结传统的分子生成方法难以高效生成具有特定作用模式的分子，且多样性不足。因此，作者开发了一种基于药效团引导的分子生成模型（PhoreGen），该模型通过整合药效团与配体之间的映射关系，并利用高质量药效团-配体数据集和分层训练策略来设计特定场景的药物分子。实验结果表明其生成的分子不仅表现出高药效团匹配度和生物活性，且分子多样性较高。此外，该方法发现了新型双环硼酸酯（CB2）作为高效双靶点抑制剂，为应对碳青霉烯耐药这一临床问题提供了全新的先导化合物，加速了从基础研究到临床前研究的转化。参考文献Peng J, Yu J L, Yang Z B, et al. Pharmacophore-oriented 3D molecular generation toward efficient feature-customized drug discovery[J]. Nature Computational Science, 2025: 1-17.

100 项与 Xeruborbactam 相关的药物交易

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