Methyl Aminolevulinate Hydrochloride

▲8月15-16日 苏州2024生物医药创新者峰会 扫码报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 摘要：近几十年来，纳米医学的概念有了显著的发展，利用了被称为增强渗透性和滞留（EPR）效应的独特现象。通过将纳米技术原理整合到医学中，这促进了靶向药物递送、成像和个体化治疗的重大进步。许多纳米药物已经被开发并应用于疾病治疗，特别是癌症治疗。最近，纳米医学已经应用于各种先进领域，包括诊断、疫苗、免疫治疗、基因递送和组织工程。多功能纳米药物促进同时给药、治疗监测和成像，允许即时反应和个性化治疗计划。本文综述了纳米材料的主要进展及其在生物和医学领域的潜在应用。与此同时，我们还提到了纳米医学的各种临床转化，以及纳米医学目前在克服临床转化障碍方面所面临的主要挑战。 关键词：纳米医学应用；免疫疗法；治疗的；疫苗开发；基因治疗；组织工程 1. 介绍 1959年，物理学家理查德·费曼在一次关于在原子和分子水平上创造物体的演讲中首次提出了纳米技术的概念。如今，科学家们相信纳米技术是21世纪最有前途的技术进步。他们将其作为一种潜在的研究医疗条件的新方法进行研究。在过去十年中，用于纳米技术研究和开发的公共资金有所增加，这表明纳米技术将迎来一个生产力和繁荣的新时代[1]。此外，纳米医学的应用开辟了以前未开发的潜力，特别是在癌症治疗方面。它提供了精确的靶向，提高了疗效，减少了不良反应。 许多纳米颗粒（NPs），包括脂质体、聚合物NPs和无机NPs，现在在治疗领域提供了益处，包括改善的体外和体内药物稳定性、治疗效果和表面修饰的简易性[2]。最近，生物特异性分子现在可以通过化学或物理技术与NP结合，并且NP可以用于某些生物事件的利用，例如抗体-抗原相互作用、受体-配体相互作用和DNA-DNA杂交[3]。为了将药物输送集中在目标区域并防止酶降解，可以制造工程纳米颗粒（NPs）来控制药物释放并靶向或避免与不同细胞的特定相互作用[2]。尽管纳米颗粒介导的递送方法解决了上述许多问题，但在使用它们时，特别是在纳米颗粒设计方面，有几件事要记住。粒子尺寸、形状、疏水性和表面电荷都对纳米颗粒如何到达目标有敏感的影响。大的纳米颗粒（>100nm）可滞留在细胞外基质（ECM）中，而小的纳米颗粒（<5nm）可在循环过程中从血管中漏出。另一方面，从大约5到100nm的中等大小的纳米颗粒滞留在血流中，并被有效地运输到靶位点。颗粒形状（以及大小）是影响纳米颗粒从淋巴结排出的重要因素。以前的大多数纳米颗粒配方都是球形的，但由于纳米颗粒工程的进步，最近已经生产出了各种不同的形式，包括棒状、棱柱状、立方体、星形和圆盘状。除了颗粒大小和形状，载体的表面电荷对于细胞内化和免疫反应激活也很重要。表面电荷可能对细胞吸收纳米颗粒的能力产生影响。与中性或带负电的纳米颗粒相比，带正电的纳米颗粒通常会引发更强的免疫反应。然而，因为它们经常被捕获在带负电荷的ECM中，所以带正电荷的纳米颗粒显示出降低的组织渗透性[4]。因此，与常规疗法相比，特定工程纳米颗粒可以提供各种益处，包括保护治疗有效载荷免于生物降解，通过主动靶向来靶向肿瘤细胞，这将使脱靶正常细胞毒性最小化，并增强体内稳定性和生物利用度，并且这种纳米颗粒已经被巧妙地编程以在感兴趣的位点释放其有效载荷[5]。此外，纳米材料的具体应用取决于其表面化学（组成）、表面物理（形貌和粗糙度）、表面热力学（润湿性和自由能）和毒理学效应[3]。 在纳米医学应用领域，主要焦点是癌症治疗，利用增强的渗透性和滞留效应（EPR）[6]。EPR效应的历史、机制和未来影响在各种文章和书籍章节中都有详尽的记载[6-12]。这种效应在纳米药物在肿瘤组织内的选择性积聚中起着至关重要的作用，增强了其有效性，同时最大限度地减少了全身暴露和副作用。从本质上讲，EPR效应是指在肿瘤血管独特的解剖和病理生理特征的促进下，大分子药物在肿瘤组织中选择性积聚的现象。这允许大分子药物在全身给药后优先渗透和滞留在实体瘤内。EPR效应的有效性不仅在实验动物模型中得到了证实，而且在人类中也得到了证实，包括肝癌、肾癌和转移性乳腺癌[13-15]。最近对人类肾肿瘤和转移性乳腺癌的研究表明，在超过87%的样本中存在显著的EPR效应，突出了这种效应在抗癌纳米药物进展中的关键作用[13,14]。基于EPR效应，纳米药物表现出许多对靶向癌症治疗有益的特性，而常规小分子抗癌药物则倾向于在正常组织和器官中不加选择地扩散，从而导致全身性不良反应[7,8,10]。因此，纳米药物在改善治疗选择方面提供了希望。20世纪90年代，第一个聚合物共轭纳米药物SMANCS（苯乙烯马来酸聚合物共轭新制癌素）在日本获得批准，标志着抗癌纳米药物发展的一个重要里程碑[15]。在过去的二十年里，抗癌纳米药物领域经历了巨大的发展和进步[16-18]。许多纳米药物目前正在临床环境中使用，许多其他药物正在进行临床试验（见表1)。 近年来，许多纳米药物被设计和开发用于先进的、侵入性较小的癌症治疗。实例包括基于纳米探针的光动力疗法[12, 19]和硼中子俘获疗法（BNCT）[20, 21]，以及使用磁铁矿的磁热疗[12, 19]，所有这些都显示出有希望的治疗潜力。此外，纳米医学在免疫治疗、基因治疗、预防医学等前沿生物医学领域的应用也取得了重要进展。 表1. 抗癌纳米药物的实例 重要的关注。一个显著的例子是Covid-19的mRNA疫苗的成功，其利用脂质纳米颗粒作为递送系统[22]。在此背景下，本综述探讨了纳米药物在先进癌症治疗和其他生物医学领域的应用前景，如图1所示。 图1. 纳米药物在各种生物医学和治疗领域的新应用 通过对基本思想、当前发展和潜在未来方向的解释，我们强调了纳米医学通过其先进特性的影响，引导我们进入精准医疗和更好的患者结果的新模式。 1.1.纳米药物在光动力疗法中的应用 1.1.1. 纳米设计的光敏剂，一种有前途的癌症治疗方法 尽管肿瘤治疗方法不断扩展，但仍存在重大挑战，包括非特异性、耐药性、低应答率和严重的毒性相关副作用[23]。光动力疗法（PDT）提供了一种非侵入性和靶向性的替代方法，其中光活化的光敏剂（PS）产生活性氧（ROS），导致肿瘤细胞死亡。PDT有望成为解决传统肿瘤治疗策略缺点的有效方法[24]。然而，由于缺乏肿瘤选择性，传统光敏剂的局限性阻碍了PDT的临床转化，导致其在当前临床实践中的应用相对有限[25]。在这方面，纳米光敏剂（NanoPs）的出现是一种克服这些挑战的手段，它利用增强的渗透和滞留（EPR）效应来靶向肿瘤，为增强PDT的功效和特异性提供了巨大的潜力[19]。此外，因为大多数PSS表现出荧光性质，所以可以通过荧光成像，即光动力学诊断（PDD）来区分肿瘤和正常组织。 1.1.2. 用于肿瘤靶向的纳米粒子 与传统的PS相比，纳米SS由于其纳米级尺寸和表面修饰而表现出优越的肿瘤靶向能力[26]。纳米粒子表面可进一步被特异性靶向配体或抗体功能化，使其能够特异性识别和结合肿瘤细胞，从而增强治疗效果并最大限度地减少对正常组织的损伤[26]。通过EPR效应介导的被动积累和使用配体或抗体的主动靶向等策略，纳米粒子可以在肿瘤内精确定位，最大限度地减少脱靶效应并增强治疗效果[27]。此外，纳米材料的光学性质可以通过控制其形态、尺寸和结构来调节，使光敏剂在特定波长下的吸收最大化，从而提高PDT效率并实现更精确的肿瘤治疗[28]。 1.1.3. 光动力疗法的临床应用及纳米材料的应用前景 在过去的二十年里，与PDT相关的临床研究发展迅速，目前已有多个PS被批准用于临床治疗。例如，氨基酮戊酸甲酯（MAL）[29]和5-ALA[30]已被美国食品和药物管理局（FDA）批准分别用于治疗光化性角化病、基底细胞癌（BCC）、浅表性和结节性基底细胞癌以及鳞状细胞癌（SCC）。Radachlorin®还获得了俄罗斯联邦卫生部（MHRF）的批准，用于治疗皮肤癌[31]。欧洲药品管理局（EMA）已批准替莫泊芬用于晚期头颈部鳞状细胞癌的姑息治疗[32]。PDT在皮肤恶性肿瘤，特别是非黑色素瘤皮肤癌如基底细胞癌和鳞状细胞癌的治疗中具有相对成熟的应用基础[33]。其局部治疗方法不仅产生了良好的美容效果，减少了对患者外观的影响，而且还表现出良好的抗肿瘤效果和较低的复发率[34]。在胸部恶性肿瘤领域，PDT作为一种重要的治疗方式，已被批准并广泛应用，尤其是早期非小细胞肺癌[35]。在各种其他领域，如头颈部恶性肿瘤、泌尿生殖系统恶性肿瘤、乳腺恶性肿瘤[36]、颅内恶性肿瘤[37]和胃肠道恶性肿瘤，PDT已显示出广泛的潜力。随着新型纳米光敏剂的合理设计，例如使用超小纳米材料克服血脑挑战，PDT在脑肿瘤治疗中的前景越来越广阔[38]。此外，PDT治疗包括卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、骨肉瘤和恶性血液病在内的各种恶性肿瘤的临床研究也在积极进行中。随着研究的不断深入，光动力疗法在临床应用前景广阔。扩大癌症治疗的范围。总之，PDT作为一种局部治疗模式，结合新型光敏剂和纳米技术的发展，有可能为治疗各种恶性肿瘤带来更加个性化和精确的选择，进一步改善治疗结果，提高患者生存率和生活质量。 1.1.4. 利用纳米材料的多功能治疗策略 纳米材料的不断发展赋予了某些类型的纳米材料不仅具有光敏性，还具有声敏性和光热特性[39, 40]。这些特点使PDT能够与声动力疗法（SDT）或光热疗法（PTT）相结合，提供足够的灵活性，与其他治疗模式相结合，以实现协同效应[41, 42]。例如，Liao等人的研究。已经发现二氢卟酚E6表现出有效的光敏性和声敏性，在声动力疗法联合PDT中起着至关重要的作用[43]。此外，利用纳米粒子共同递送化疗药物、免疫调节剂或基因治疗剂能够实现多模式癌症治疗策略[44]。此外，将成像探针集成到纳米系统中可以实时监测治疗反应，促进个性化治疗方法[45]。表2 总结使用纳米粒子的治疗策略和挑战。 表2. 纳米粒的应用及治疗策略 Abbreviations: polymer-modified nanophotosensitizers (PNPSs); metal nanoclusters-based photosensitizers (MNPSs); carbon nanophotosensitizers (CNPSs); quantum dot photosensitizer (QDPSs); upconversion nanoparticles (UCNPs); metal-organic frameworks (MOFs); covalent organic frameworks (COFs); photothermal therapy (PTT); photodynamic diagnosis (PDD). 1.1.5. 挑战与未来展望 纳米材料在癌症治疗中的广泛应用已经取得了长足的进步，不仅在基础研究中，而且在临床研究中都显示出显著的疗效。癌症治疗的疗效与多种因素密切相关，例如纳米粒子本身的特性、其在生物体中的转运过程以及细胞靶标损伤。这些因素包括药物小分子的负载和功能修饰、纳米药物的体内转运和肿瘤积聚、肿瘤内渗透和微环境控制释放以及对肿瘤细胞的特异性损伤和正常组织的生物安全性[68]。然而，尽管取得了重大进展，纳米介导的PDT的广泛临床应用仍然面临着一些挑战。这些挑战包括对生物相容性、长期安全性、合成方法的标准化和监管审批程序的关注。未来的研究方向可能集中于开发多功能纳米粒子平台，完善靶向策略和优化治疗方案，研究药物在体内不同治疗阶段的转运和作用机制，以最大限度地提高治疗效果，同时最大限度地减少不良反应。 总的来说，目前批准用于临床的纳米材料相对较少，大多数仍处于基础研究或临床试验阶段。随着研究的进展，越来越多的临床实验已经开始。可以预见，随着纳米粒子在PDT抗肿瘤治疗基础研究的快速发展，未来将会有更多的相关临床试验，力争将更多的纳米粒子应用于临床。 1.2.纳米药物在免疫治疗中的应用 免疫疗法始于19世纪，当时观察到一些肉瘤患者在化脓性链球菌感染后出现肿瘤消退。这导致使用科利毒素治疗一些肉瘤患者，在一些患者中偶尔出现完全反应[69]。免疫治疗的目的是利用宿主的免疫反应来达到持久的治疗效果。然而，免疫治疗的严重副作用可能诱发自身免疫性和非特异性炎症[70]，目前仍难以控制。 近几十年来，无论是合成的还是天然产生的NPs，由于其独特的物理和化学特性，已成为免疫治疗领域大量研究的主题[71]。通过使用纳米药物和生物材料，有可能将免疫调节剂以靶向方式递送到所需位置，具有许多优点，如改善药代动力学、提高治疗效果和最小化剂量依赖性全身毒性[5,70]。 为了最大限度地发挥免疫治疗药物的效力，应对NP进行适当改造，使其优先从给药部位靶向感兴趣的区域（胃肠外或粘膜疫苗接种途径是常见的给药途径）。下面提到的各种策略正被用于增强纳米药物的免疫原性效果。 1.2.1. 靶向肿瘤免疫微环境 使用改变肿瘤免疫微环境（TIME）的纳米药物是提高抗癌免疫疗法有效性的关键策略[72]。缺氧是由于肿瘤细胞在时间内迅速膨胀，血管扭曲变形所致。这导致免疫抑制细胞的积聚，如调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），以及免疫抑制因子如转化生长因子β（TGF-β）和血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，最近显示其抑制树突状细胞成熟和T细胞浸润。通过关注当时的主要元素，纳米颗粒可能会改变癌细胞周围的免疫抑制环境。此外，增强细胞毒性 T 细胞等效应免疫细胞的浸润、增殖、成熟、存活和/或活化，可通过阻断 TIME 中的免疫抑制，提高免疫疗法的效果[72，73]。Chen等人[74]使用白蛋白包被的MnO2制备pH/H2O2双重响应性纳米颗粒。氧是由MnO2穿透肿瘤时与H2O2和H+反应产生的。通过减少缺氧状态，他们提高了光动力治疗和化疗的有效性。 此外，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是 TIME 的主要参与者，它们在肿瘤萌发阶段启动抗肿瘤免疫；然而，一旦肿瘤形成，它们就会在肿瘤血管生成、免疫抑制、侵袭和转移中发挥作用。这种差异可能源于巨噬细胞的延展性，导致TAMs从M1极化状态转变为M2极化状态[73, 75]。伦纳德等人使用载有CRISPR复合物的脂质体来沉默哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，这是一种参与许多重要生理功能（如细胞生长、增殖和自噬）的重要细胞信号通路。这导致巨噬细胞从M2表型极化到M1表型，从而提高化疗的治疗效果[70]。 1.2.2. 靶向和重编程T细胞 T细胞是适应性免疫应答所必需的，并且是淋巴细胞的一部分。免疫介导的细胞死亡是T细胞的作用之一。T细胞可分为两种主要亚型：CD8+和CD4+ T细胞。细胞毒性T细胞，通常称为CD8+ T细胞，特异性破坏癌细胞和病毒感染细胞。相反，CD4+ T细胞通过细胞因子影响其他免疫细胞；或者，通过决定免疫系统是否以及如何对感知到的威胁做出反应，它们间接导致了受感染细胞的死亡。由于T细胞表面含有多种细胞标记，并参与包括癌症在内的多种疾病的免疫应答，因此有多种靶向方法可用于治疗不同的疾病[76]。使用RNA干扰（RNAi）下调特定基因并修饰T细胞活性，对于开发针对多种免疫相关疾病（如癌症、炎症、自身免疫和病毒感染）的定制疗法具有很大的前景。Ramishetti等人描述了一种独特的方法，该方法使用靶向脂质NPs（TLNPs）将siRNA精确递送至小鼠CD4+ T细胞。使用抗CD4单克隆抗体使TLNP表面功能化，允许siRNA仅递送至CD4+ T细胞。TLNPs在体内表现出选择性，只关注原代CD4+T细胞而忽略其他细胞类型。这些TLNP已与几种脂质合成，以增强siRNA递送的稳定性和功效，从而提高其功效[77]。此外，活化的T细胞（ATCs）表达更多的转铁蛋白受体，表明ATCs可以用该技术靶向。所以，谢等人。创建了一种包含转铁蛋白-聚乙烯亚胺（Pei）和siRNA的多聚体作为靶向递送系统，以抑制与炎症ATCs相关的基因。他们还证实了Polyplex治疗哮喘的潜力[76]。 免疫细胞重新编程的劳动密集型过程使Yescarta的CAR-T治疗成本增加到373，000美元，Kymriah的CAR-T治疗成本增加到475，000美元。然而，纳米技术提供了负担得起的纳米载体，可以精确和快速地将肿瘤识别能力编程到宿主T细胞中，从而解决这些问题。它们与靶向淋巴细胞的配体联合使用，将肿瘤特异性CAR货物递送到T细胞中。摄入后，这些NP指导足够量的效应细胞诱导肿瘤消退，其抗癌免疫特性类似于现有的CAR-T技术，通常在体外转导培养的T细胞[78]。 1.2.3. 活化增强NK细胞 先天免疫系统的第一道防线由自然杀伤（NK）细胞组成，NK细胞对于识别癌细胞和抵御病毒感染至关重要。NK细胞占人类外周血中所有淋巴细胞的5%至20%[79]。尽管基于NK细胞的免疫疗法非常有前景，但它仍然遇到了一些重大障碍，如NK细胞增殖有限和体内寿命短，以及昂贵的治疗费用和复杂的输送系统[80]。然而，基于NP的疗法试图通过选择性激活NK细胞来克服这些障碍。根据Chandrasekaran等人[81]，通过与肿瘤引流淋巴结（TDLN）内的NK细胞偶联的TRAIL修饰的脂质体抑制小鼠的皮下肿瘤转移。此外，他们发现用TRAIL功能化的NK细胞延长了其在TDLN中的滞留时间，从而导致肿瘤细胞发生凋亡。后来，Gao等人[82]创建了具有二硒醚修饰的RGD肽的聚合NP，其靶向肿瘤，允许用于肿瘤积聚的全身注射和用于NK细胞介导的癌症免疫疗法的辐射暴露。基于给药方式，碳纳米管（CNT）也可能具有免疫抑制作用。在C57BL/6成年小鼠中，吸入CNT导致T细胞增殖减少，NK细胞活性降低，脾脏中IL-10（一种抗炎细胞因子）的基因产生增加。这导致了小鼠的系统性免疫抑制。此外，与感染呼吸道合胞病毒的小鼠相比，鼻内给予金纳米棒可减少TNF-α、GM-CSF、IL-17和IL-12p70，并增加IL-9[83]。在另一项研究中，使用双特异性抗体（SS-FC、抗CD16和抗CEA）包被钌NPs，刺激NK细胞引起坏死和凋亡，进而进一步激活免疫反应[84]。 1.2.4. 激活NKG2D受体 NKG2D是一种类似于C型凝集素的活化受体，广泛表达于CD8+ T、γδT、NK和NKT细胞。小鼠UL-16结合蛋白（ULBP）样转录物1、H60和维甲酸早期诱导转录物-1（Rae-1）是NKG2D配体。由于大多数正常组织缺乏被病毒感染或肿瘤细胞强迫表达的NKG2D配体，这些配体在免疫治疗中作为肿瘤靶向抗原发挥作用[85]。TGF-β抑制剂和硒代半胱氨酸纳米乳通过增敏NKG2D配体增强NK细胞的裂解能力。TGF-β抑制剂成功阻断TGF-β/TGF-βRI/Smad2/3信号通路，导致肿瘤细胞表面NKG2D配体数量增加。在γδT淋巴细胞中，硒半胱氨酸抑制PD-1表达，同时促进NKG2D受体的产生[84]。另一项研究表明，包被有小鼠和人片段可结晶（FC）-融合NKG2D（FC-NKG2D）的NKG2D/NPs可以通过剂量依赖性磁细胞分选，在体外靶向多种NKG2D配体阳性肿瘤类型。NKG2D/NPs可以靶向多种肿瘤类型，并且肿瘤靶向氧化铁NPs（IONP）研究的概念验证阶段可以通过磁分离平台进行辅助[86]。 1.2.5. 靶向抗原呈递细胞 巨噬细胞、树突状细胞（DC）和B淋巴细胞是抗原呈递细胞（APC）的例子，它们是先天免疫系统的组成部分，并且对于启动和控制适应性应答是至关重要的。其主要职责是识别、捕获和消化抗原。在过去的20年里，抗原靶向策略作为传染病、自身免疫和癌症的预防和治疗措施得到了广泛的研究。这些策略旨在通过抗原捕获机制提高疫苗效率[87]。NPS表面的抗原呈递类似于病毒呈递抗原的自然方式，通过控制和延迟抗原的释放，NPS可以调节免疫系统对其的暴露。此外，同时加载抗原和佐剂可以通过NPs提高大多数蛋白质的限制性免疫原性。在这方面，聚合物NP在已引入用于负载和抗原递送的各种纳米载体中引起了关注。已经检测了各种类型的聚合物，例如聚酯、聚（α-羟基酸）、蛋白质和多糖。明胶具有最小的免疫原性，也是一种很好的疫苗纳米载体。在这方面，卵清蛋白（OVA）和破伤风类毒素等抗原被固定在明胶 NPs（GNPs）表面，通过改变抗原的负载方法和 NPs 的表面特性，可以操纵对抗原的免疫反应[88]。此外，通常将PEG添加到NPs中以减少其与网状内皮系统的相互作用[89]。 1.2.6. 作为免疫检查点抑制剂的载体 免疫细胞的表面蛋白被称为免疫检查点，其功能是通过多种抗原对免疫系统的激活进行负调节。免疫检查点分子在肿瘤细胞和免疫细胞上广泛表达[5,90]。然而，缺乏理想的免疫治疗方法（IMT）、免疫相关不良事件（IRAEs）和低应答率限制了使用创新免疫检查点抑制剂（ICIs）进行联合治疗的研究。核动力源已成为促进跨学科合作的有效工具。通过NPS有针对性地提供ICIS既可行又有效；它消除了主要障碍，提高了治疗效果，并证明了进一步临床研究的合理性[90]。基于脂质的NPs（脂质体和LNPs）在临床试验中越来越多地用于递送RNA和免疫治疗药物，但其在ICIS中的应用并没有跟上需求[90]。 1.2.7. 纳米免疫治疗的临床进展 基于迄今为止取得的进展，纳米免疫疗法在治疗各种疾病方面显示出了良好的前景。这些结果中的大多数仍处于临床前阶段，其中一些已获得FDA批准，目前正在进行临床试验，如表3所示。脂质体、聚合物NPs和PEG-药物结合物目前被批准用于治疗各种免疫疾病[91]。 表3. 目前正在进行免疫治疗临床试验的纳米粒的详细信息 1/2/3期临床试验已经评估了ALT-803（靶向NK和T细胞的重组IL-15超激动剂复合物纳米凝胶）用于治疗白血病或晚期实体瘤（例如NSCLC、黑色素瘤、肾癌、结肠癌和乳腺癌）患者的安全性和有效性。LNP-mRNA技术是目前正在进行临床研究的首选纳米制剂[92]，其脂质体复合物允许将治疗性mRNA癌症疫苗靶向递送至淋巴器官中的APC。Nanobiotix创造了Hensify®，以增强局部免疫系统并从物理上杀死恶性肿瘤。Nanobiotix正在进行多项临床试验，并已获得美国FDA批准，开始使用PD-1和NBTXR3抗体治疗肺癌的联合试验[5]。截至2023年，抗PD-1/PD-L1和放射治疗以及NBTXR3正在进行1期和2期临床试验，以帮助治疗晚期实体恶性肿瘤患者（NCT05039632））。此外，正在进行一项新型RNA-纳米颗粒疫苗的临床试验，用于治疗辅助抗PD-1抗体治疗后的早期黑色素瘤复发，以评估肿瘤特异性RNA-NP疫苗接种在接受辅助抗PD1（A-PD1）治疗的IIB-IV期黑色素瘤患者中的安全性和生存能力（NCT05264974）。 III期临床试验正在评估Tecemotide，一种MUC1特异性癌症免疫疗法，用于治疗IIIA/IIIB期NSCLC。一种名为Lipovaxin-MM的树突状细胞靶向脂质体疫苗也开始了恶性黑色素瘤的1期临床试验。基于环糊精聚合物纳米颗粒（CDP）技术，CRLX101是一流的纳米药物，具有将治疗转化为积极临床结果的潜力[93]。 1.2.8. 挑战和前景 尽管人们对基于NP的免疫疗法越来越感兴趣，但这些免疫刺激性NP的临床转化仍然存在重大问题。在评估NPs的毒性时，重要的是要考虑这样一个事实，即它们中的一些可能会改变细胞内的信号通路。当NP与血清蛋白相互作用时，免疫系统可以将它们识别为外来物质，并产生针对它们的自身免疫反应。因此，为了在临床环境中成功使用NP，必须将其设计为能够防止ROS、超敏反应或过敏性致敏的产生，并易于从体内清除[101]。采用的主要障碍是对纳米颗粒与生物分子的作用模式的理解不足。这导致一些纳米制剂退出市场，甚至在获得FDA批准后也是如此。其中的一些例子包括Feridex I.V.（Endorem，Ferumoxides）、Lumirem（Gastromark）、Resovist（Cliavist）、Sinerem（Combidex）和Clariscan（PEG-Fero，Feruglose NC100150）[93]。 参考文献 1. Glob. Health J. 2023, 7, 70–77. 2. Ther. Deliv. 2018, 9, 409–412. 3. Biophys. Rev. 2017, 9, 79–89. 4. Biomater. Res. 2018, 22, 24. 5. Cancers 2020, 12, 3773.  6. Cancer Res. 1986, 46, 6387–6392.  7. Adv. Drug Deliv. Rev. 2020, 157, 142–160.  8. Expert Opin. Drug Deliv. 2022, 19, 199–212.  9. Bioconjugate Chem. 2010, 21, 797–802.  10. Adv. Drug Deliv. Rev. 2015, 91, 3–6. 11. Adv. Drug Deliv. Rev. 2013, 65, 71–79.  12. Microcirculation 2016, 23, 173–182.  13. Nano Today 2020, 35, 100970.  14. Clin. Cancer Res. 2017, 23, 4190–4202.  15. J. Control. Release 2001, 74, 47–61.  16. J. Control. Release 2020, 326, 164–171. 17. Nano Today 2020, 31, 100853.  18. Drug Deliv. Transl. Res. 2020, 10, 726–729.  19. Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2021, 36, 102597.  20. Biomaterials 2021, 269, 120631.  21. Biomaterials 2021, 268, 120551. 22. Chem. Eng. News 2021, 99, 144. 23. Cancer Discov. 2019, 9, 1167–1181.  24. Acta Pharm. Sin. B 2018, 8, 137–146.  25. Cancers 2020, 12, 2793. 26. Chem. Rev. 2021, 121, 13454–13619.  27. Nanomedicine 2023, 48, 102636. 28. Mikrochim. Acta 2022, 189, 120.  29. JAMA Dermatol. 2017, 153, 289–295.  30. Braz. J. Med. Biol. Res. 2020, 53, e8457.  31. Br. J. Cancer 2020, 123, 871–873.  32. Laryngoscope 2018, 128, 657–663. 33. Ther. Clin. Risk Manag. 2008, 4, 1–9. 34. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3327.  35. Ther. 2021, 33, 102203.  36. Breast 2017, 31, 105–113.  37. Mol. Pharm. 2022, 19, 1927–1951. 38. Biomedicines 2022, 10, 96. 39. ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 40728–40739. 40. Pharmaceutics 2023, 7, 2293.  41. J. Control. Release 2023, 362, 425–445.  42. ACS Nano 2015, 24, 2904–2916.  43. Mol. Pharm. 2023, 20, 875–885.  44. J. Biomed. Nanotechnol. 2022, 18, 837–848. 45. Nanoscale Res. Lett. 2018, 13, 10.  46. Adv. Funct. Mater. 2019, 29, 1905013.  47. Carbohydr. Polym. 2020, 229, 115394.  48. ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 12591–12599. 49. J. Mater. Chem. B 2021, 9, 2042–2053.  50. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 17862–17865.  51. Int. J. Pharm. 2016, 498, 335–346. 52. ACS Appl. Mater. Interfaces 2018, 10, 14438–14446.  53. Part. Part. Syst. Charact. 2017, 34, 1600413. 54. ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 12549–12556.  55. Small 2017, 13, 1603459.  56. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2019, 58, 14213–14218.  57. J. Control Release 2006, 114, 343–347. 58. Nanomedicine 2010, 5, 1161–1171. 59. Int. J. Pharm. 2019, 554, 256–263.  60. Anal. Chem. 2020, 92, 15169–15178. 61. Nano Converg. 2020, 7, 10. 62. RSC Adv. 2020, 10, 22091–22101.  63. ACS Nano 2011, 27, 7000–7009.  64. J. Mater. Chem. B 2013, 1, 4972–4982.  65. J. Biomed. Opt. 2009, 14, 021009. 66. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2015, 54, 11526–11530.  67. Int. J. Mol. Sci. 2021, 10, 9779.  68. Chem. Asian J. 2018, 13, 3122–3149. 69. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book 2016, 36, 298–308.  70. Cancer Gene Ther. 2021, 28, 911–923.  71. Drug Discov. Today 2024, 29, 103905. 72. Acc. Chem. Res. 2019, 52, 1543–1554.  73. Bioact. Mater. 2021, 6, 1973–1987. 74. Adv. Mater. 2016, 28, 7129–7136.  75. Front. Immunol. 2023, 14, 1295257.  76. Biomater. Res. 2021, 25, 44.  77. ACS Nano 2015, 9, 6706–6716.  78. Acta Biomater. 2020, 109, 21–36. 79. Cells 2021, 10, 1420.  80. Front. Chem. 2020, 8, 597806.  81. Biomaterials 2016, 77, 66–76.  82. Adv. Mater. 2020, 32, 1907568. 83. Biomater. Adv. 2022, 135, 212726.  84. Cancers 2022, 14, 5438.  85. Int. J. Nanomed. 2017, 12, 3095–3107. 86. Nanotechnology 2014, 25, 475101.  87. Front. Immunol. 2023, 14, 1080238. 88. Int. J. Pharm. 2021, 593, 120123.  89. Front. Mol. Biosci. 2020, 7, 193. 90. J. Nanobiotechnology 2023, 21, 339.  91. Acta Pharm. Sin. B 2022, 12, 3028–3048. 92. Adv. Sci. 2022, 9, 2204335.  93. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1685. 94. Cells 2021, 10, 2831.  95. Pharmaceutics 2022, 14, 1722.  96. J. Control. Release 2021, 330, 1016–1033.  97. Oncotarget 2016, 7, 42408–42421. 98. PLoS ONE 2015, 10, e0139785.  99. J. ImmunoTherapy Cancer 2023, 11 (Suppl. 1), A867–A869. 100. J. Immunother. Cancer 2020, 8, e000417. 101. Front. Oncol. 2018, 8, 404.  版权声明：本文转自百奥信康，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 扫码报名参会 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

▲5月30-31日 第八届广州生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。从雀巢集团分离出来的高德美（Galderma）（瑞士高德美集团股份公司（“高德美”）致力于成为皮肤学领域的全球领导者，在大约90个国家和地区开展业务。公司横跨注射美学、日常护肤和皮肤治疗这三个快速增长的皮肤学细分市场。自1981年成立以来，高德美一直热忱专注于人体最大的器官——皮肤。目前高德美的旗舰品牌组合包括注射美学品牌（Injectable Aesthetics）瑞蓝、吉适、Azzalure、Alluzience和Sculptra，皮肤治疗品牌（Therapeutic Dermatology）Soolantra、Epiduo、达芙文、Aklief、Epsolay、Twyneo、Oracea、Metvix、班赛和罗每乐，以及日常护肤品牌丝塔芙和Alastin（以上品牌包含尚未在中国大陆（不含中国港澳台地区）正式获批上市的产品）。2024年3月22日，高德美集团股份公司（“高德美”）正式登陆瑞士证券交易所（SIX Swiss Exchange），是该交易所2024年的首次公开募股（IPO）。这是2017年以来瑞士最大规模IPO。高德美（股票代码为"GALD"）开盘价为每股61.00瑞士法郎，当时市值高达145亿瑞士法郎（约合人民币1164亿元）。高德美已发行股本包括 237,897,635 股登记股，其中 37,233,708 股新发行登记股和 276,909 股现有登记股在首次公开募股中发行。按每股登记股 53.00 瑞士法郎的发行价计算，配售量约为 20 亿瑞士法郎（不包括超额配售权）。此外，作为超额配售权的一部分，股东们还发售了最多 5,626,592 股现有登记股票，这些股票可在瑞士证券交易所首个交易日后的 30 个日历日内行使超额配售权。高德美首席执行官Flemming Ørnskov博士指出：“对于公司在瑞士证券交易所的成功上市感到自豪。”他强调了高德美致力于通过其创新的注射美学、日常护肤和皮肤治疗产品，进一步巩固其市场领导地位的决心，并对所有员工多年来的辛勤工作和贡献表达了感激之情。瑞士证券交易所首席执行官Jos Dijsselhof表示，“对高德美的加入表示欢迎，高德美的加入将加强交易所作为欧洲领先的消费者和医疗保健公司首选平台的地位。”他对高德美作为一家上市公司的未来表达了乐观的预期，并期待双方在资本市场的未来合作。在研新产品01RelabotulinumtoxinA（QM1114）药融云数据www.pharnexcloud.com显示：由高德美开发的新型液态A型肉毒毒素（RelabotulinumtoxinA），是一种创新的、高活性的、不含复合物的、即用型液态A型肉毒毒素，使用专有菌株，并采用独特的先进工艺制造。它被设计为即用液体形态，避免了传统的粉末复溶要求，消除了与复溶相关的可变性、误差和风险，从而有望提高治疗效果的一致性。作为公司丰富的注射美学产品组合的一部分，高德美正在全球范围内对新型液态A型肉毒毒素（RelabotulinumtoxinA）开展研究，进一步扩展其肉毒毒素领域的产品组合。新型液态A型肉毒毒素（RelabotulinumtoxinA）是一款在研产品，尚未在任何国家和地区获得任何适应症的批准。02奈莫利珠单抗（nemolizumab）此前高德美公布了用奈莫利珠单抗（nemolizumab）治疗特应性皮炎和结节性痒疹的四项III期试验的积极数据，均达到了各项试验的所有主要和次要终点。2024年2月14日，高德美宣布美国和欧盟已受理奈莫利珠单抗用于治疗结节性痒疹和特应性皮炎的新药上市申请（BLA/MAA）。2022年3月28日，Maruho宣布Mitchga（nemolizumab），全球首款IL-31Rα抗体,特应性皮炎相关的瘙痒适应症在日本获得MHLW批准上市。本品最早由罗氏控股旗下日本中外制药（Chugai Pharmaceutical）开发，研发代号CIM331（罗氏“东方之子”：日本中外制药，打造抗体工程之王者）。药融云数据www.pharnexcloud.com显示：Maruho拥有权益nemolizumab日本权益。高德美（Galderma）拥有除日本和中国台湾省之外的权益。Nemolizumab由中外制药的抗体工程技术ACT-Ig开发，ACT-Ig可延长抗体在血液中的半衰期。抗体相关专利：WO-2014208645。▲多方合作，促进新药研发03trifarotene2023年，关于曲法罗汀（trifarotene，Aklief）（一种选择性靶向视黄酸受体（RAR）γ的局部类维生素A）的最新数据持续加强了高德美在痤疮治疗方面的领先地位，来自IV期START研究的新数据显示，萎缩性痤疮瘢痕风险在统计和临床上显著降低，患者满意度和依从性较高。IV期LEAP研究的数据也显示炎症后色素沉着有所减轻。2023财年业绩高德美2023财年实现净销售额40.82亿美元，按固定汇率计算，同比增长8.5%，接近2023财年净销售额增长6-9%业绩指引的上限，净销售额首次突破40亿美元大关。按固定汇率计算，注射美学、日常护肤和皮肤治疗三大业务的净销售额同比增长分别为6.5%、12.1%和8.7%。2023年核心EBITDA（息税摊销前利润）为9.42亿美元，核心 EBITDA 利润率为23.1%，按固定汇率计算，同比增长21.4%。2023年6月26日，高德美宣布向现有股东、新投资者及管理层组成的集团私募约10亿美元。所得资金用于加强公司的资产负债表，并进一步加快公司的有机增长。高德美历史高德美公司的历史可追溯到1961年，M. Owen在美国德克萨斯州达拉斯成立了欧文皮肤病实验室。1972年，欧文实验室被Alcon（爱尔康）收购。1977年，Alcon被雀巢收购。1979年，Hans Schaefer教授在欧莱雅前CEO François Dalle的协助下在法国索菲亚·安蒂波里斯建立了国际皮肤病研究中心（CIRD）。François Dalle希望将美容研究延伸到药物领域。1981年，雀巢和欧莱雅共同合资成立了Galderma高德美实验室，CIRD成为了高德美研发中心（Galderma R&D）。2014年，雀巢从欧莱雅回购了高德美所有剩余的股份，成立雀巢皮肤健康（Nestlé Skin Health），被作为雀巢的全资子公司运营。药融圈旗下，药融云数据www.pharnexcloud.com显示：2019年，雀巢以102亿瑞士法郎（约合103亿美元）的价格将雀巢皮肤健康业务出售，并将这一板块重新命名为高德美。收购方是由殷拓VIII基金、阿布扎比投资局（ADIA）旗下全资子公司Luxinva、PSP Investments以及其他知名机构投资者牵头的财团。参考：NMPA/CDE；药融云数据www.pharnexcloud.com；FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露；www.galderma.com;雀巢103亿美元出售高德美（Galderma）等皮肤健康业务|药融圈；Galderma reports net sales by two geographies: U.S. and International markets;Galderma data on file: initial results of the phase IIIb 43QM2106 trial; initial results of the phase IIIb 43QM2107 trial;https://www.maruho.co.jp/english/about/activities/pipeline/；https://www.maruho.co.jp/english/information/20220328.html；等等。本文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐 活动推荐  5月 • 第八届大湾区生物医药创新者峰会  关键词：  小分子，XDC，多肽及GLP-1热点话题，80+行业专家（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。