指南与共识
大疱性类天疱疮诊疗专家共识(2025版)
中国医师协会皮肤科医师分会中华医学会皮肤病学分会治疗学组中国医疗保健国际交流促进会皮肤医学分会国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心中国罕见病联盟皮肤罕见病专业委员会
通信作者:左亚刚,Email:zuoyagang@263.net;晋红中,Email:jinhongzhong@263.net
[摘要]大疱性类天疱疮(BP)是一种主要影响老年人的自身免疫性表皮下大疱性皮肤病,临床表现为全身或局部皮肤出现紧张性水疱和大疱,部分患者危及生命。BP的发病机制与抗BP180和BP230抗体密切相关,通过补体激活系统和非补体系统等途径致病。本共识涵盖BP的临床特征、诊断标准、治疗方案及合并症管理,特别强调个体化治疗的重要性。在诊断方面,需结合临床表现、组织病理、直接免疫荧光及血清学检查,以提高诊断准确性。治疗上,除传统的糖皮质激素和免疫抑制剂,推荐生物制剂等新型药物,并根据病情严重程度制定个性化方案。同时,共识还关注BP合并症如糖尿病、肾病、恶性肿瘤等的管理,为临床医生提供全面指导,提升BP治疗效果和患者的生活质量。
[关键词]类天疱疮,大疱性;诊断;治疗学;共识;生物制剂
基金项目:国家重点研发计划(2022YFC3601800);中央高水平医院临床科研业务费(2022-PUMCH-B-092);北京自然科学基金(7232118);北京市临床重点专科项目;国家临床重点专科建设项目
DOI:10.35541/cjd.20240622
Diagnosis and treatment of bullous pemphigoid: an expert consensus statement(2025 edition)
China Dermatologist Association; Treatment Group, Chinese Society of Dermatology; Dermatology Branch of China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care; National Clinical Research Center for Dermatologic and Immunologic Diseases; Rare Skin Diseases Committee, China Alliance for Rare Diseases
Corresponding authors: Zuo Yagang, Email: zuoyagang@263.net; Jin Hongzhong, Email: jinhongzhong@263.net
[Abstract] Bullous pemphigoid(BP) is an autoimmune subepidermal blistering skin disease that primarily affects the elderly. Clinically, it is characterized by tense blisters and bullae on the local or whole body skin, which can be life-threatening in some patients. The pathogenesis of BP is closely related to anti-BP180 and anti- BP230 antibodies, which cause BP through pathways such as complement activation systems and non-complement systems. This consensus covers clinical characteristics, diagnostic criteria,treatment options, and management of comorbidities associated with BP, with a particular emphasis on the importance of individualized treatment. In terms of diagnosis, a comprehensive approach integrating clinical manifestations, histopathological features, direct immunofluorescence and serological testing results is proposed to improve diagnostic accuracy. In terms of treatment, in addition to traditional glucocorticoids and immunosuppressive agents, new drugs such as biological agents are also recommended, and individualized treatment regimens are formulated according to the disease severity. Additionally, the consensus also pays attention to the management of BP-related comorbidities such as diabetes, kidney disease, and malignant tumors, providing comprehensive guidance for clinicians to improve the treatment outcomes and quality of life of BP patients.
[Key words] Pemphigoid, bullous; Diagnosis; Therapeutics; Consensus; Biological agents
Fund programs: National Key R&D Program of China(2022YFC3601800); National High Level Hospital Clinical Research Funding(2022-PUMCH-B-092); Beijing Municipal Natural Science Foundation(7232118); Beijing Key Clinical Specialty Construction Project; National Key Clinical Specialty Project of China
DOI: 10.35541/cjd.20240622
大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid,BP)是一种自身免疫性表皮下大疱性皮肤病,临床表现为紧张性水疱和大疱,通常出现在红斑、风团样皮损、湿疹样皮损或正常皮肤基础上,尼氏征阴性,常伴有剧烈瘙痒,可伴有不同程度的黏膜损害。患者血清中存在针对皮肤基底膜带半桥粒蛋白的自身抗体,即抗表皮基底膜抗原相对分子质量180000(BP180)、230000(BP230)的抗体,简称抗BP180抗体和抗BP230抗体。抗BP180抗体是BP主要的致病抗体,与BP180胞外膜近端非胶原16A区域(BP180NC16A)结合,激活补体,致肥大细胞脱颗粒,释放蛋白酶等,引发水疱和大疱。除了补体依赖途径,非补体依赖途径如IgG-BP180复合物的巨胞饮作用、角质形成细胞分泌的促炎因子、IgE自身抗体和嗜酸性粒细胞介导的免疫效应也在疾病的发病机制中起关键作用[1-3]。此外,药物等因素也与BP发病相关,常见的致病药物包括二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂(如西格列汀、沙格列汀、利格列汀等降糖药)、免疫检查点抑制剂和生物制剂等[4-6]。其中免疫检查点抑制剂相关BP可能与免疫检查点维持免疫系统稳态的作用相关,该类药物通过抑制免疫检查点分子增强T细胞的活性,过强的免疫反应可能导致免疫系统错误地攻击自身组织,产生抗基底膜带自身抗体,从而诱发BP[7-8]。
2016年制订的《大疱性类天疱疮诊断和治疗的专家建议》对BP的诊断和治疗起到了一定的指导作用[9]。近年来,随着BP发病机制研究的不断深入和治疗手段的不断更新,有必要更新BP的诊疗建议。由多个学会组织大疱性疾病领域的皮肤病专家,基于国内外最新研究证据和经验,经多轮讨论和修改,最终形成BP诊疗专家共识(2025版)。本共识主要关注BP的诊疗,其他类型的自身免疫性表皮下大疱病可参考使用。
本共识采用牛津证据质量分级系统对证据质量进行分级,将纳入研究证据划分为“高”“中”“低”和“极低”4个等级;同时参考推荐分级的评估、制订与评价(GRADE)网格法对推荐强度达成共识,最终形成了本版BP诊疗专家共识。依据GRADE方法,推荐强度可分为“强推荐”和“弱推荐”,综合考虑证据质量、临床获益与风险、患者偏好及可行性等因素[10]。
一、临床表现与合并症
BP多见于70岁以上的老年人,其他年龄段亦可发病,无明显性别差异。典型皮损为紧张性水疱和大疱,出现在红斑、风团样皮损、湿疹样皮损或正常皮肤基础上,常伴有剧烈瘙痒。常见的受累部位包括躯干、四肢屈侧和肢端,腋窝和腹股沟也可受累,尼氏征阴性。黏膜受累见于10%~30%的BP患者,口腔黏膜最常见,喉、生殖器及肛门黏膜也可受累[11]。少见临床亚型包括:非大疱性类天疱疮[12-13]、扁平苔藓样类天疱疮[14]和结节性类天疱疮[15]等。其中非大疱性类天疱疮多表现为特应性皮炎样、湿疹样、红皮病样或结节性皮损,无典型水疱和大疱表现,皮肤活检标本直接免疫荧光检查显示线状IgG和/或C3沉积,酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)可检测到血清抗BP180抗体[12]。
近年来多项研究显示,BP患者常伴有多种合并症,包括神经系统疾病、糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病和其他自身免疫性疾病等。神经系统疾病包括痴呆、帕金森病、脑卒中、多发性硬化等。帕金森病与BP互为危险因素,可能是由于两者共享的自身免疫机制所致[16]。2型糖尿病可能增加BP的发病风险,且BP患者可能面临较高的心血管事件风险,包括心肌梗死、脑血管意外、周围血管病和肺栓塞等[17]。慢性肾脏疾病也被认为是BP的一个风险因素。研究表明,慢性肾脏疾病患者患BP的风险增高[18]。BP与恶性肿瘤的相关性仍有争议,合并的肿瘤中血液系统恶性肿瘤更常见[19]。BP可与其他自身免疫疾病并存,如银屑病和干燥综合征等[20]。因此,在BP患者的评估中,建议在基线及治疗过程中完善相关的病史采集。
二、辅助检查方法
BP的辅助检查方法包括组织病理检查、直接免疫荧光检测及间接免疫荧光检测(indirect immunofluorescence,IIF)及ELISA等。
(一)组织病理检查
选取新鲜小水疱部位取材,保持疱壁完整。BP的典型病理表现为表皮下水疱,疱液中和真皮浅层存在不同程度炎症细胞浸润,以嗜酸性粒细胞和中性粒细胞为主。非大疱性类天疱疮的组织病理表现无特异性,可无水疱形成,真皮血管周围有嗜酸性粒细胞浸润。
(二)直接免疫荧光检测
选取新鲜水疱周围1cm处正常皮肤或红斑处取材检测,可见基底膜带IgG和/或C3线状沉积,偶有IgA、IgM和IgE线状沉积。直接免疫荧光检测的敏感性高于IIF和ELISA[1]。
(三)血清学检查方法
血清学检查方法包括IIF测定、盐裂皮肤IIF测定和ELISA,目的是检测血清中的自身抗体[21]。①IIF检测血清中是否存在针对基底膜带的IgG自身抗体,该抗体可在基底膜带线状沉积;②盐裂皮肤IIF检测,采用1mol/L氯化钠分离表皮及真皮,患者血清中IgG抗体呈线状结合于盐裂皮肤表皮侧[22];③ELISA可检测血清中抗BP180和抗BP230IgG抗体。血清学检查的前2项可用来辅助诊断BP,但不能评估疗效。抗BP180NC16AIgG抗体水平与病情活动度相关,可用于评估疗效和辅助诊断。
另外,免疫印迹可用于检测患者血清中的特异性自身抗体是否识别特定的蛋白质(如BP180和BP230),目前主要用于实验室研究[23]。
三、诊断与鉴别诊断
BP的诊断需结合临床表现、组织病理、直接免疫荧光测定及血清学检查方法,本共识提出典型BP的诊断标准。非典型BP的诊断需结合免疫荧光检查和特异性抗体检测等,同时排除其他类似疾病。
(一)BP诊断标准
①临床表现:外观正常皮肤或在荨麻疹、湿疹样皮损的基础上出现典型的水疱、大疱、尼氏征阴性,黏膜损害轻或无;②ELISA法检测患者血清中抗BP180和/或抗BP230抗体水平升高;③皮肤组织病理显示表皮下水疱,疱液和真皮浅层存在不同程度炎症细胞浸润,以嗜酸性粒细胞、中性粒细胞为主;④直接免疫荧光检测显示基底膜带IgG和/或C3线状沉积;⑤IIF检测患者血清中存在抗基底膜带IgG自身抗体,呈线状分布于基底膜带,或盐裂皮肤IIF检测患者血清抗基底膜带IgG自身抗体在盐裂皮肤的表皮侧呈线状沉积。满足上述①②的患者为疑似诊断病例;满足①②③且满足④或⑤可明确诊断。
(二)鉴别诊断
BP需要与其他自身免疫性大疱性疾病鉴别,如疱疹样天疱疮(组织病理示表皮棘层松解,免疫荧光见细胞间IgG沉积)、良性黏膜类天疱疮(多累及口腔、生殖器等黏膜并易形成瘢痕,直接免疫荧光显示基底膜带线状IgG、IgA或C3沉积)、线状IgA大疱性皮病(以表皮下水疱和基底膜带线状IgA沉积为特征)、疱疹样皮炎(多伴剧烈瘙痒,真皮乳头内中性粒细胞浸润,免疫荧光见真皮乳头颗粒状IgA沉积)、抗p200类天疱疮(盐裂皮肤IIF多为真皮侧着色,免疫印迹检测到针对相对分子质量200000蛋白的抗体)以及获得性大疱性表皮松解症(常累及易受压部位并遗留瘢痕,盐裂皮肤IIF显示真皮侧线状IgG沉积,抗VII型胶原抗体阳性)。
此外,BP还需与重症药疹,如Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等鉴别,后者常有明确药物诱因,病程发展迅速,黏膜累及范围广且全身症状重。
四、严重程度评估
目前有多种BP病情严重程度的评分方法,其中BP疾病面积指数评分(bullous pemphigoid disease area index,BPDAI)和主观瘙痒程度评分最为常用。BPDAI评分体系是专门针对BP患者的疾病评分,分为活动度评分和陈旧性皮损评分两部分,其中活动度评分(总分0~360分)分为皮肤活动度评分(0~240分,表1)和黏膜活动度评分(0~120分,表2);陈旧性皮损评分标准为已愈合皮损是否遗留色素沉着,“无”记为0分,“有”记为1分,共12分。因此BPDAI总分共计372分(表3)[24]。经欧洲多中心大样本验证,≤19分为轻度,20~56分为中度,≥57分为重度[24]。主观瘙痒程度评分是评估过去24h、过去1周、过去1个月皮肤瘙痒程度(10分制),评分前要排除其他引起瘙痒的因素,0分为无瘙痒,10分为最严重的瘙痒,3个时间点评分合计0~30分,分值越高,瘙痒越严重。
根据体表受累面积(body surface area,BSA)也可进行严重程度分类,<10%BSA为轻度,10%~50%为中度,>50%为重度,该分类可用于门诊就诊患者的快速评估[25]。
五、治疗
BP的治疗目标:控制水疱形成及缓解瘙痒症状,促进水疱消退和糜烂面愈合,降低复发风险,提高患者生存率。
在治疗开始前需评估有无药物诱发BP的可能性,有药物诱发风险者尽量停用可疑药物。若由免疫检查点抑制剂诱发者,根据BP病情严重程度评估是否停用诱发药物。需仔细评估BP患者病情,根据严重程度的不同采用不同的治疗方案。本共识根据证据级别的不同制订了不同推荐等级的治疗方法(表4)。此外,在治疗开始前及治疗过程中需要对患者进行体格检查及实验室检查,以评估并发症,如生命体征监测、血常规、血生化检查、骨密度检查、肝炎、结核及潜在肿瘤筛查等。
(一)一般治疗
保护皮肤创面和预防继发感染,避免摩擦和压力。大疱处采用无菌注射器抽吸疱液,尽量保留原有疱壁,残留的疱壁可充当天然伤口敷料促进创面愈合。小面积糜烂面可每日清创换药后暴露;较大糜烂面处外用非黏性敷料覆盖,以减少疼痛及感染风险。破溃处外用抗菌剂(如莫匹罗星软膏、夫西地酸乳膏或复方多黏菌素B软膏等),防止或治疗继发感染。对于合并严重全身感染的患者,积极抗感染治疗。若有脓液,取脓液或分泌物送检行细菌培养后尽快使用经验性抗生素,后续根据药敏试验结果调整抗感染治疗方案。
加强全身支持治疗,维持水电解质酸碱平衡。建议优质高蛋白饮食。
(二)药物治疗
1.外用糖皮质激素(以下简称激素,证据等级:高;推荐级别:强推荐):单独外用激素对BP效果显著,是轻中度BP的一线治疗方案[26]。通常选择强效或超强效激素,如0.05%丙酸氯倍他索乳膏或0.05%卤米松乳膏。根据体表面积及病情严重程度,选择不同的治疗剂量。在治疗期间,需警惕皮肤感染相关风险。
(1)局限性BP或轻度BP:局限性BP指皮损面积较小,仅累及1个体表部位;轻度BP指BPDAI≤19分的患者。局限性BP患者仅皮损部位外用激素;轻度BP患者必要时可外用于全身,包括正常皮肤(面部不用),根据体重可适当调整剂量,一般为10~20g/d,分2次使用。3周后多数患者可有效控制病情,如控制不佳,可考虑联合系统治疗。单独外用激素控制病情的患者,应遵循逐渐减量的原则,即达到病情控制(无新发皮损,原皮损开始愈合)后继续外用激素2周,随后开始减量,具体减量方法:第1个月每日1次,第2个月隔日1次,第3个月每周2次,第4个月每周1次[27]。此后进入维持治疗阶段,建议外用激素10~20g每周1次,维持治疗6~12个月以减少复发率。
(2)中重度BP:在外用激素的同时,需联合系统治疗。外用激素的剂量应适度增加,需外用于全身(包括正常皮肤,但面部不用),每日2次;体重较轻者(如<45kg)每日外用<20g。
2.系统应用激素(证据等级:高;推荐级别:强推荐):
(1)轻度BP:外用激素是一线治疗方案。系统应用激素是二线治疗方案,通常在外用激素、口服四环素类和烟酰胺治疗疗效不好时应用。激素初始剂量0.3mg·kg-1·d-1(本共识中系统激素剂量按泼尼松计量),必要时联合免疫抑制剂。
(2)中重度BP:系统应用激素通常与外用激素联合,推荐泼尼松起始剂量0.5mg·kg-1·d-1[28],治疗1~2周后,若病情未控制,可将激素加量至0.75~1mg·kg-1·d-1,同时联合免疫抑制剂或生物制剂治疗(见推荐联合治疗方案)。
(3)激素减量:在BP病情控制后持续治疗2周可考虑减量。系统激素治疗的参考减量方案见表5。总疗程1~2年,部分患者需要更长时间的治疗。在激素减量过程中如出现复发(定义为在激素减量或维持过程中或在停药后每月出现3个及以上水疱、湿疹样或荨麻疹样皮损或至少1个直径≥10cm的水肿性红斑或荨麻疹样皮损且在过去1周内未消退,或原有皮损出现扩大伴瘙痒),根据复发的病情轻重,采用不同治疗措施(详见下文)。
若联合生物制剂或免疫抑制剂治疗,激素减量速度可适当加快。当激素减为初始剂量一半时,减少免疫抑制剂为原剂量的一半,稳定2~4周,继续逐渐减少激素剂量,当激素减为10mg/d时,再继续减少免疫抑制剂的剂量为原剂量的一半或停药。
后期需要根据患者总体情况(如是否出现激素或免疫制剂的不良反应、抗BP180抗体水平)决定是否停药或小剂量药物维持。
激素剂量越大,长期应用的不良反应风险越高,应注意不良反应的发生。在应用过程中如出现严重不良反应,可加快减量速度,并联合其他治疗方法。若减量或停药过快,需警惕继发性肾上腺皮质功能减退及反跳现象,建议在减量或停药过程中个性化调整剂量,并根据患者的具体情况进行处理。
3.免疫抑制剂:
(1)甲氨蝶呤(证据级别:高;推荐等级:强推荐):每周口服或静脉应用5~12.5mg[29]。甲氨蝶呤联合外用超强效激素与单独外用激素相比,可显著减少BP复发率[21],欧洲、法国及日本等多国BP相关指南均推荐其作为一线免疫抑制剂[21,30-31]。甲氨蝶呤不仅适用于与外用激素的联合治疗,而且在与系统激素联用时能更有效地减少激素用量。为了减少该药的胃肠道不良反应和肝损害,可在服用甲氨蝶呤次日口服叶酸5mg。治疗BP的疗程通常较长,建议在连续使用6~12个月后,如病情稳定可逐渐减量。抗BP180抗体转阴3~6个月后,可考虑停药或小剂量维持,总累计用量不宜超过1.5g。在治疗期间需密切监测患者的临床指标及血常规、肝肾功能,警惕骨髓抑制、肝肾损伤等不良反应。有严重肝功能损害、骨髓抑制、晚期肾病血液透析或腹膜透析的患者禁用甲氨蝶呤[32]。
(2)吗替麦考酚酯(证据级别:高;推荐等级:强推荐):成人每日1~2g,分2次口服,年龄>70岁者,剂量不超过1.5g/d。对于60岁以下、体重较大(超过100kg)者可采用3g/d,分2次口服。欧洲、亚洲等多国BP相关指南均推荐该药作为一线免疫抑制剂使用[21,30]。该药不良反应相对较少,常见的为胃肠道症状,部分患者会发生感染、骨髓抑制与肝脏损害[33]。
(3)雷公藤多苷(证据级别:中;推荐等级:强推荐):推荐剂量为1mg·kg-1·d-1,分3次饭后服用,常用40~60mg/d的起始剂量。在轻中度BP患者的病例对照研究中发现,口服雷公藤多苷与系统应用激素相比疗效相当,但雷公藤多苷出现的不良事件更少[34]。雷公藤多苷的疗程不定,病情控制后逐渐减量,可采用较低剂量如10mg/d长期维持,抗BP180抗体转阴6~12个月后,可考虑停药或继续低剂量维持。大部分患者对该药耐受良好,可能存在生殖毒性、骨髓抑制及肝肾毒性。在特殊人群如儿童、育龄期有孕育要求者慎用。孕妇和哺乳期妇女禁用。
(4)硫唑嘌呤(证据级别:中;推荐等级:弱推荐):剂量1~3mg·kg-1·d-1,年龄较大者需酌情减量。单用硫唑嘌呤效果不好,建议与系统应用激素联合[33-34]。欧洲BP相关指南推荐硫唑嘌呤作为一线免疫抑制剂使用[21],但由于某些个体存在硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)缺陷,可引起严重的骨髓抑制,故在选择该药物前须检测TPMT活性,TPMT活性较弱或无活性者禁用。即使TPMT活性正常的患者,也不能除外使用过程中出现严重的骨髓抑制,需要从小剂量开始并密切监测血常规。在不能检测TPMT活性时,不推荐使用该药物。
(5)环孢素(证据级别:低;推荐等级:弱推荐):成人剂量3~5mg·kg-1·d-1,分2次口服。基于现有的证据,尚缺乏大样本资料证实环孢素治疗BP的有效性及安全性。该药存在肾毒性、血压升高和神经毒性等风险,建议疗程不超过半年。
(6)环磷酰胺(推荐等级:弱推荐,证据级别:低):口服50~100mg/d;或静脉注射0.4g,每周1次或分为0.2g隔日1次,或15~20mg/kg每4周1次[35]。注意监测出血性膀胱炎、骨髓抑制等不良反应。
4.四环素类抗生素(证据级别:高;推荐等级:强推荐):推荐用于轻中度BP患者。药物种类包括多西环素和米诺环素等,推荐剂量均为口服100mg,每日2次,可联合口服烟酰胺(常用剂量200~500mg每日3次,最高2g/d)。对于年龄较大的患者,可适当减量,如口服50mg,每日2次。若单用四环素类药物治疗,建议疗程不超过半年[36]。若联合了其他治疗方案,建议疗程不超过3个月。四环素类药物可与外用激素联合使用,尤其是对口服激素或免疫抑制剂禁忌的患者或轻中度BP患者。不良反应包括胃肠道症状(如腹部不适、恶心)、药疹、日光性皮炎、色素沉着等,部分患者可能出现头晕等颅内压升高的表现。肝肾功能异常者慎用。对四环素类药物过敏者、8岁以下儿童、孕妇及哺乳期妇女禁用。
5.生物制剂:目前可使用的生物制剂主要包括白细胞介素(IL)4受体a亚单位拮抗剂(度普利尤单抗)、抗IgE单克隆抗体(奥马珠单抗)和CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)。
(1)度普利尤单抗(dupilumab)(证据级别:高;推荐等级:强推荐):度普利尤单抗通过与IL-4和IL-13共享的IL-4Rα结合抑制其信号传导,从而阻止Th2细胞介导的炎症反应。近年来多项研究均证实了度普利尤单抗治疗BP的有效性和安全性[37-47]。与传统治疗相比,联用度普利尤单抗能缩短水疱愈合时间,减少激素用量[38,42]。度普利尤单抗治疗的BP患者多数在4周内实现疾病控制,临床指标和实验室检查结果均有显著且持续的改善[39,41]。常见的不良反应包括结膜炎、注射部位反应及头痛,大部分表现轻微,通常不需要处理。
在合并症较多的BP患者中(如心肾功能不全活动性结核、巨细胞病毒感染、重度骨质疏松、糖尿病、高血压、脑梗死或肿瘤等),度普利尤单抗耐受性良好,可作为系统应用激素、免疫抑制剂禁忌证患者的治疗选择之一[43]。初始剂量600mg皮下注射,之后每2周给予300mg。特殊情况下,可根据患者的反应和耐受性调整注射频率,必要时可每周1次。治疗疗程不确定,短者数月,长者1年,推荐疗程不低于半年。可与外用或口服激素、米诺环素以及其他免疫抑制剂联合使用,中重度患者不建议单独使用[44]。
(2)奥马珠单抗(omalizumab)(证据级别:中;推荐等级:弱推荐):奥马珠单抗是一种人源化抗IgE单克隆抗体,与IgE的Ce3位点结合后,防止游离的IgE抗体与肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜的IgE受体结合。该药在治疗BP方面显示出一定的疗效和良好的安全性,其疗效与总IgE无关,但与血清中抗BP180-NC16A IgE的基线水平相关,抗BP180-NC16A IgE可预测治疗反应[48]。治疗剂量通常为300mg皮下注射每月1次[49]。可依据患者的反应和耐受性调整注射频率,不推荐单独使用,且不作为一线治疗。对于激素或免疫抑制剂治疗后复发或激素减量困难的BP患者,加用奥马珠单抗疗效更佳。研究表明,增加奥马珠单抗治疗剂量并未增加疗效,故不建议增加治疗剂量,疗程1年左右[48]。研究显示,对激素和免疫抑制剂等传统治疗疗效不好且应用过多种治疗方法的患者,应用奥马珠单抗可控制病情[49],可尝试使用。
(3)利妥昔单抗(rituximab)(证据级别:低,推荐等级:弱推荐):利妥昔单抗是一种针对CD20的单克隆抗体,以B细胞耗竭为目标。使用方法为在第0天和第14天分别静脉输注500mg,并建议同时联合磺胺类药物预防卡氏肺孢子菌肺炎。对于控制BP活动、临床缓解和复发风险,利妥昔单抗在BP中的疗效低于在天疱疮中的疗效[50],且复发率高,第1年和第2年的复发率分别高达44.1%和66.5%[51]。基于以上研究,考虑到多数BP患者为老年人,B细胞耗竭疗法可能增加严重感染风险,导致潜在的严重不良反应,利妥昔单抗仅用于上述治疗无效的难治性BP患者。
6.静脉注射人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)(证据级别:中;推荐等级;弱推荐):推荐剂量为400mg·kg-1·d-1,连用3~5d为1个疗程。每次输注时间大于4h。一般3~4周后可重复治疗。IVIG一般与系统或外用激素、免疫抑制剂或生物制剂联用,不推荐单独使用。该药在老年患者中可能发生严重不良反应,例如急性肾衰竭、静脉血栓等。此外,IgA缺乏者易出现严重过敏反应,偏头痛患者易出现无菌性脑膜炎。治疗期间需严密监测临床症状、肾功能和凝血指标。
(三)其他治疗
血浆置换(证据级别:低,推荐等级:弱推荐):因治疗费用较高,操作复杂,疗程尚无定论。多采用每周置换1次,每次2~3L,也可连用2次,间隔1~2周为1个周期。一般与前述药物治疗联合使用。
六、推荐联合治疗方案
(一)局限性或轻度BP
指BPDAI≤19分的BP患者。外用激素是局限性或轻度BP的一线治疗,治疗3周,若不能控制病情,可联合应用四环素类和烟酰胺继续治疗3周;若仍不能控制病情,可系统应用小剂量激素(0.3mg·kg-1·d-1)治疗2周;效果不佳者,加用免疫抑制剂,此时可停用四环素类药物和烟酰胺。若治疗中病情加重,需重新评估后选择治疗方案。
(二)中重度BP
中度(BPDAI20~56分)和重度BP(≥57分)可选择下列方案之一。
方案1:对于无系统应用激素禁忌者,首选外用强效/超强效激素联合系统应用激素(0.5mg·kg-1·d-1起始),治疗1~2周后若病情未控制,可将激素加量至0.75~1mg·kg-1·d-1,联合1种免疫抑制剂或度普利尤单抗。治疗1个月疾病未控制者,可联合奥马珠单抗、利妥昔单抗或IVIG治疗,根据患者的具体情况任选1种。若采用利妥昔单抗,建议联合IVIG治疗。
方案2:对于存在系统应用激素禁忌者,首选外用强效/超强效激素联合1种免疫抑制剂和度普利尤单抗。治疗1个月,仍不能控制者,可联合奥马珠单抗治疗。必要时采用利妥昔单抗联合IVIG或血浆置换治疗。
(三)难治性BP的治疗
BP患者经过上述系统/外用激素、免疫抑制剂和/或度普利尤单抗规律治疗1个月后仍未控制病情,称为难治性BP。可在前述治疗的基础上加用奥马珠单抗。治疗1个月若仍不能控制,可考虑血浆置换、小剂量激素冲击(甲泼尼龙250mg单次使用)或利妥昔单抗联合IVIG。
不同类型BP优化治疗方案见表6。
七、复发的处理
在外用激素减量过程中出现病情复发时,可增加外用激素剂量和频率。在停药阶段病情复发的患者,考虑以下治疗方案[27]:①局限性或轻度BP每日外用激素于病变部位及周围皮肤;②中重度BP在外用激素的基础上,加用系统激素治疗。在系统口服激素减量过程中如出现小范围复发,应恢复到减量前的剂量,并维持至少1个月。出现大范围复发时,需要根据患者的具体情况调整治疗方案。
八、存在其他合并症的BP患者治疗方案推荐
(一)合并糖尿病
首先需要排除DPP-4抑制剂诱发BP的可能性,其诱导期长短不一,短者数天,长者数年[52],如果服用DPP-4抑制剂的糖尿病患者出现BP,首先换用其他类型的降糖药。尽量选择非激素治疗方案。度普利尤单抗联合免疫抑制剂(如甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯或雷公藤多苷)为首选治疗,若治疗1个月不能控制病情,加用米诺环素或奥马珠单抗。
(二)合并肾病
免疫抑制剂对肾脏有潜在影响。在选择治疗药物时,应避免使用可能加重肾脏损害的药物,如环孢素、甲氨蝶呤等。对于中重度患者,系统和外用激素联合使用吗替麦考酚酯或度普利尤单抗是该类患者的一线治疗选择。对于合并自身免疫性肾脏疾病,如膜性肾病等,利妥昔单抗更有优势[32]。
(三)合并恶性肿瘤
抗PD-1/PD-L1单抗作为免疫检查点抑制剂,在多种恶性肿瘤治疗中显示出良好疗效,但同时也与BP的发病机制相关。如果患者在肿瘤免疫治疗期出现BP,需要根据皮损严重程度采取不同的治疗手段。免疫检查点抑制剂相关的BP严重程度分级依据皮损受累面积,若皮损面积<10%BSA为1级,10%~30%BSA为2级,>30%BSA为3级,危及生命为4级[53]。1~2级BP患者可外用激素治疗,若控制不佳可联合系统应用激素、四环素类抗生素等,期间可继续肿瘤免疫治疗,但需要密切监测皮损情况。3级BP患者建议暂停肿瘤免疫治疗,4级患者建议永久停用肿瘤免疫治疗。对于3级及以上BP患者,系统和外用激素可作为一线治疗选择,难治性病例可联合生物制剂如度普利尤单抗、奥马珠单抗、利妥昔单抗和IVIG[54]。利妥昔单抗可用于合并非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的BP患者。同时需要考虑使用其他类型的抗肿瘤治疗,如化疗、靶向治疗或放疗等,需要与肿瘤内科医师共同决策。
(四)合并高血压
血管紧张素转换酶抑制剂可通过激活免疫系统对自身皮肤靶抗原的攻击诱发BP[55]。如果患者在使用血管紧张素转换酶抑制剂期间出现BP,应立即停药,并选择替代治疗方案控制血压。有BP病史者慎用此类药物。对于合并高血压病的BP患者,轻度BP在局部外用激素疗效不佳时,可口服四环素类抗生素联合烟酰胺。对于泛发性或严重BP患者,在使用系统或外用激素治疗时需要考虑对血压的可能影响,并密切监测血压变化。度普利尤单抗联合免疫抑制剂(如甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯或雷公藤多苷)可作为血压控制不佳或存在系统应用激素禁忌的严重BP患者的治疗选择。
(五)合并银屑病
维A酸类药物、光疗、生物制剂(如肿瘤坏死因子α、IL-17和IL-12/IL-23或IL-23抑制剂)均有诱发BP的报道,但研究也显示,这些生物制剂对一些BP合并银屑病的患者有效。评估是否存在诱发BP的因素,在去除诱发因素后,合并银屑病的轻度BP患者可考虑局部外用激素。合并银屑病的泛发性BP患者不推荐系统应用激素,外用激素联合免疫抑制剂通常作为一线治疗选择。生物制剂需谨慎选择,因可能造成免疫表位漂移进而引起银屑病或BP加重,建议根据BP或银屑病的严重程度进行选择,如以BP为主要表现的患者可选用度普利尤单抗,以银屑病为主要表现的患者可考虑IL-17或IL-12/23抑制剂,建议生物制剂联合常规治疗方案(如外用激素联合免疫抑制剂)[56]。近期报道银屑病合并BP患者的个案,使用Janus激酶(JAK)抑制剂如巴瑞替尼或托法替布治疗获得了显著疗效[20,57]。
(六)其他:BP尚可合并多种其他疾病,如神经系统疾病,这类疾病的治疗需联合其他学科共同决策。
九、展望与小结
近年来个案及病例系列研究指出,JAK抑制剂,如托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼等在治疗难治性BP中展现出较好疗效[20,57-58]。这些药物通过抑制JAK-STAT信号通路,有效缓解症状并减少对传统免疫抑制剂的依赖,但JAK抑制剂的使用也伴随着潜在的风险。BP患者通常年龄偏大,需警惕静脉血栓形成、造血功能抑制等不良反应,在使用前必须进行细致的风险评估,并在治疗期间对患者进行严密监测。除了JAK抑制剂,新的治疗靶点和治疗手段也在不断涌现,如新生儿Fc受体(FcRn)拮抗剂、美泊利珠单抗(mepolizumab,IL-5拮抗剂)、nomacopan(口服补体C5抑制剂和白三烯抑制剂)、肠道菌群治疗、干细胞治疗等正在进行临床研究[59]。IL-4Rα抑制剂司普奇拜单抗通过阻断IL-4和IL-13通路,已在特应性皮炎等2型炎症疾病中取得良好疗效,其作用机制为BP治疗提供了新的潜在选择。
本共识推荐了不同严重程度和有不同合并症BP患者的诊疗方案,强调个体化治疗及合并症管理的重要性,旨在为皮肤科医生提供一个全面的参考。随着研究的进展,我们希望能够进一步优化BP的管理策略,提高患者的生活质量和治疗的安全性。
十、免责声明
由于治疗BP的药物不良反应较多,且超适应证用药较多,应详细告知患者及其家属相关风险,并获取患者及其家属充分、明确的知情同意。
由于医疗过程复杂多变,诊疗效果可能受到多种不可预知因素的影响,包括但不限于患者个体差异,疾病复杂性等。本共识仅供临床医师治疗疾病时参考,具体实施过程需结合患者实际情况由专业医生判断。本共识的制订者和参与者也不对因遵循本共识建议而导致的直接、间接的后果性损害承担责任。
参加制订本共识的专家(以姓氏拼音为序):陈金波(武汉市第一医院)、党宁宁(山东省立医院)、傅强(青海红十字医院)、冯素英(中国医学科学院皮肤病医院)、耿松梅(西安交通大学第二附属医院)、晋红中(中国医学科学院北京协和医院)、李丽(中国医学科学院北京协和医院)、刘彤云(昆明医科大学第一附属医院)、木其日(内蒙古自治区国际蒙医医院)、乔洪江(空军军医大学西京皮肤医院)、孙青(山东大学齐鲁医院)、王爽(吉林大学第二医院)、王思航(中国医学科学院北京协和医院)、肖风丽(安徽医科大学第一附属医院)、杨宝琦(山东第一医科大学附属皮肤病医院)、尹光文(郑州大学第一附属医院)、禚风麟(首都医科大学附属北京友谊医院)、张桂英(中南大学湘雅二医院)、张理涛(天津市中医药研究院)、朱海琴(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、左亚刚(中国医学科学院北京协和医院)
主笔:王思航、左亚刚、晋红中
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
[1] Meijer JM, Diercks G, de Lang E,et al. Assessment of diagnostic strategy for early recognition of bullous and nonbullous variants of pemphigoid[J].JAMA Dermatol,2019,155(2):158-165.doi:10.1001/jamadermatol.2018.4390.
[2] Yoshimoto N, Takashima S, Kawamura T, et al. A case of non-bullous pemphigoid induced by IgG4 autoantibodies targeting BP230[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2021,35(4):e282-e285. doi: 10.1111/jdv.17044.
[3]Cole C, Vinay K, Borradori L, et al. Insights into the pathogenesis of bullous pemphigoid: the role of complement-independent mechanisms[J]. Front Immunol, 2022,13:912876.doi:10.3389/fimmu.2022.912876.
[4]李思哲,何春霞,左亚刚,等.程序性死亡蛋白-1抑制剂诱发大疱性类天疱疮21例分析[J].中国医学科学院学报,2020,42(5):603-609. doi:10.3881/j.issn.1000-503X.13104.
[5]郑淳之,张民阔,赛雯雯,等.卡瑞丽珠长期治疗后发生大疱性类天疱疮一例[J].中国麻风皮肤病杂志,2024,40(6):422-424.doi:10.12144/zgmfskin202406422.
[6] Zhang J, Wang SH, Zuo YG. Paradoxical phenomena of bullous pemphigoid induced and treated by identical biologics[J]. Front Immunol,2022,13:1050373. doi:10.3389/fimmu.2022.1050373.
Kridin K, Bergman R. Association of bullous pemphigoid with dipeptidyl- peptidase 4 inhibitors in patients with diabetes:estimating the risk of the new agents and characterizing the patients[J]. JAMA Dermatol, 2018,154(10):1152-1158. doi:10.1001/jamadermatol.2018.2352.
Apalla Z, Lallas A, Delli F, et al. Management of immune checkpoint inhibitor-induced bullous pemphigoid[J]. J Am Acad Dermatol,2021,84(2):540-543. doi: 10.1016/j.jaad.2020.05.045.
[9]中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫性疾病亚专业委员大疱性类天疱疮诊断和治疗的专家建议[J].中华皮肤科杂志,2016,49(6):384-387.doi:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.06.003.
[10] Gordon H,GuyattAndrew D,Oxman Regina Kunz,等.GRADE指南:I.导论-GRADE证据概要表和结果总结表[J].中国循证医学杂志,2011,11(4):437-445. doi:10.3969/j.issn.1672-2531.2011.04.015.
[11] Kridin K, Bergman R. Assessment of the prevalence of mucosal involvement in bullous pemphigoid[J]. JAMA Dermatol, 2019,155(2):166-171. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.5049.
[12]闪莹,常晓彤,左亚刚.非大疱性类天疱疮[J].中华皮肤科杂志,2022,55(10):922-924. doi:10.35541/cjd.20200493.
[13] Lamberts A, Meijer JM, Pas HH, et al. Nombullous pemphigoid:insights in clinical and diagnostic findings, treatment responses,and prognosis[J]. J Am Acad Dermatol, 2019,81(2):355-363.doi:10.1016/j.jaad.2019.04.029.
[14] Li SZ, Xie YH, Wang SH, et al. Case report: successful treatment of non- bullous lichen planus pemphigoides with dupilumab[J]. Front Med(Lausanne),2022,9:1023458. doi:10.3389/fmed.2022.1023458.
[15] Vornicescu C, Senila SC, Cosgarea R, et al. Pemphigoid nodularis- rare presentation of bullous pemphigoid: a case report and literature review[J]. Exp Ther Med, 2019,17(2):1132-1138. doi: 10.3892/etm.2018.7057.
[16] Li M, Wan J, Xu Z, et al. The association between Parkinson's disease and autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis[J]. Front Immunol, 2023,14:1103053. doi: 10.3389/fimmu.2023.1103053.
[17] Kridin K, Goychberg R, Kridin M, et al. The cardiovascular risk in bullous pemphigoid: Insights from a population-based study[J].Australas J Dermatol,2024,65(7):e187-e193. doi: 10.1111/ajd.14355.
[18] Yu WT, Ma SH, Wu CY, et al. Association between chronic kidney disease and risk of bullous pemphigoid: a nationwide population-based cohort study[J]. J Dtsch Dermatol Ges, 2023,21(12):1480-1487. doi: 10.1111/ddg.15219.
[19] Atzmony L, Mimouni I, Reiter O, et al. Association of bullous pemphigoid with malignancy: a systematic review and meta-analysis[J].J Am Acad Dermatol,2017,77(4):691-699. doi:10.1016/j.jaad.2017.05.006.
[20] Li H, Wang H, Qiao G, et al. Concurrent bullous pemphigoid and psoriasis vulgaris successfully treated with Janus kinase inhibitor tofacitinib: a case report and review of the literature[J].Int Immunopharmacol, 2023,122:110591. doi: 10.1016/j.intimp.2023.110591.
[21] Borradori L, Van Beek N, Feliciani C, et al. Updated S2 K guidelines for the management of bullous pemphigoid initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology(EADV)[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2022,36(10):1689-1704. doi: 10.1111/jdv.18220.
[22]王媛,余美文,向睿宇,等.盐裂皮肤-间接免疫荧光方法优化及在大疱性类天疱疮抗体检测中的应用[J].中华皮肤科杂志,2022,55(1):12-15.doi:10.35541/cjd.20201126.
[23] van Beek N, Holtsche MM, Atefi I, et al. State-of-the-art diagnosis of autoimmune blistering diseases[J]. Front Immunol,2024,15:1363032. doi:10.3389/fimmu.2024.1363032.
[24] Masmoudi W, Vaillant M, Vassileva S, et al. International validation of the Bullous Pemphigoid Disease Area Index severity score and calculation of cut-off values for defining mild,moderate and severe types of bullous pemphigoid[J]. Br J Dermatol,2021,184(6):1106-1112.doi:10.1111/bjd.19611.
[25]中华医学会皮肤性病学分会,中国医师协会皮肤科医师分会.自身免疫性表皮下大疱病诊疗共识(2022)[J].中华皮肤科杂志,2022,55(1):1-11.doi:10.35541/cjd.20210532.
[26] Joly P, Roujeau JC, Benichou J, et al. A comparison of oral and topical corticosteroids in patients with bullous pemphigoid[J].N Engl J Med, 2002,346(5):321-327. doi: 10.1056/NEJMoa 011592.
[27] Joly P, Roujeau JC, Benichou J, et al. A comparison of two regimens of topical corticosteroids in the treatment of patients with bullous pemphigoid: a multicenter randomized study[J].J Invest Dermatol, 2009,129(7):1681-1687. doi: 10.1038/jid.2008.412.
[28] Hebert V, Bastos S, Drenovska K, et al. International multicentre observational study to assess the efficacy and safety of a 0.5 mg kg-1 per day starting dose of oral corticosteroids to treat bullous pemphigoid[J].BrJ Dermatol,2021,185(6):1232-1239. doi:10.1111/bjd.20593.
[29]Du-Thanh A, Merlet S, Maillard H, et al. Combined treatment with low-dose methotrexate and initial short-term superpotent topical steroids in bullous pemphigoid: an open, multicentre,retrospective study[J]. Br J Dermatol,2011,165(6):1337-1343.doi:10.1111/j.1365-2133.2011.10531.x.
[30]Ujiie H,Iwata H,Yamagami J,et al.Japanese guidelines for the management of pemphigoid(including epidermolysis bullosa acquisita)[J].J Dermatol,2019,46(12):1102-1135. doi:10.1111/1346-8138.15111.
[31]王思航,左亚刚.2021版法国大疱性类天疱疮治疗指南解读[J].中国医学科学院学报,2022,44(5):828-836.doi:10.3881/j.issn.1000-503X.14912.
[32]Yang LY, Wang YL, Zuo YG. Pemphigoid diseases in patients with end-stage kidney diseases: pathogenesis and treatment[J].Front Immunol, 2024,15:1427943. doi: 10.3389/fimmu.2024.1427943.
[33]Bystryn JC. Comparative effectiveness of azathioprine or mycophenolate mofetil as an adjuvant for the treatment of bullous pemphigoid[J]. Arch Dermatol,2008,144(7):946. doi:10.1001/archderm.144.7.946-a.
[34]Beissert S, Werfel T, Frieling U, et al. A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of bullous pemphigoid[J]. Arch Dermatol,2007,143(12):1536-1542. doi:10.1001/archderm.143.12.1536.
[35]Gual A, Iranzo P, Mascaró JM Jr. Treatment of bullous pemphigoid with low-dose oral cyclophosphamide: a case series of 20 patients[J]. J Eur Acad Dermatol Venerol, 2014,28(6):814-818. doi: 10.1111/jdv.12155.
[36] Jin XX, Wang X, Shan Y, et al. Efficacy and safety of tetracyclines for pemphigoid: a systematic review and meta-analysis[J]. Arch Dermatol Res,2022,314(2):191-201. doi:10.1007/s00403-021-02216-z.
[37]Abdat R, Waldman RA, de Bedout V, et al. Dupilumab as a novel therapy for bullous pemphigoid: a multicenter case series[J].J Am Acad Dermatol,2020,83(1):46-52. doi: 10.1016/j.jaad.2020.01.089.
[38] Zhang Y, Xu Q, Chen L,et al. Efficacy and safety of dupilumab in moderate-to-severe bullous pemphigoid[J]. Front Immunol,2021,12:738907. doi:10.3389/fimmu.2021.738907.
[39] Zhao L, Wang Q, Liang G, et al. Evaluation of dupilumab in patients with bullous pemphigoid[J].JAMA Dermatol,2023,159(9):953-960. doi: 10.1001/jamadermatol.2023.2428.
[40]周昱希,李佶姝,王金秋,等.度普利尤单抗治疗大疱性类天疱疮16周疗效和安全性分析[J].中国麻风皮肤病杂志,2024,40(1):21-25. doi:10.12144/zgmfskin202401021.
[41]Planella-Fontanillas N, Bosch-Amate X, Jiménez Antón A,et al.Real- world evaluation of the effectiveness and safety of dupilumab in bullous pemphigoid: an ambispective multicenter case series[J].Br J Dermatol,2024:ljae403[pii].doi:10.1093/bjd/ljae403.
[42] Wang SH, Zuo YG. Commentary: efficacy and safety of dupilumab in moderate-to-severe bullous pemphigoid[J]. Front Immunol,2021,12:800609. doi:10.3389/fimmu.2021.800609.
[43]Wang SH, Shan Y, Li SZ, et al. Anti-interleukin 4 receptor antibody for the treatment of Chinese bullous pemphigoid patients with diverse comorbidities and a 1-year follow-up: a monocentric real-world study[J]. Front Immunol, 2023,14:1165106. doi:10.3389/fimmu.2023.1165106.
[44]Learned C, Cohen SR, Cunningham K, et al. Long-term treatment outcomes and safety of dupilumab as a therapy for bullous pemphigoid: a multicenter retrospective review[J].J Am Acad Dermatol,2023,89(2):378-382. doi:10.1016/j.jaad.2023.03.036.
[45]陈妍,陈丹阳,陈喜雪,等.度普利尤单抗在104例大疱性类天疱疮患者中的应用及疗效影响因素分析[J].中华皮肤科杂志,2024,57(10):925-930.doi:10.35541/cjd.20240154.
[46]胡珺钰,陈丹阳,陈喜雪,等.度普利尤单抗联合米诺环素或联合米诺环素及系统糖皮质激素治疗大疱性类天疱疮的队列研究[J].中华皮肤科杂志,2024,57(10):917-924.doi:10.35541/cjd.20240164.
[47]赵柳琦陈妍陈丹阳,等.度普利尤单抗治疗大疱性类天疱疮21例的疗效及安全性回顾分析[J].中华皮肤科杂志,2022,55(6):480-485. doi:10.35541/cjd.20210813.
[48]Chebani R, Lombart F, Chaby G, et al. Omalizumab in the treatment of bullous pemphigoid resistant to first-line therapy: a French national multicentre retrospective study of 100 patients[J]. Br J Dermatol, 2024,190(2):258-265. doi: 10.1093/bjd/ljad369.
[49]Kremer N, Snast I, Cohen ES, et al. Rituximab and omalizumab for the treatment of bullous pemphigoid: a systematic review of the literature[J]. Am J Clin Dermatol, 2019,20(2):209-216.doi:10.1007/s40257-018-0401-6.
[50]Hall RP 3rd, Streilein RD, Hannah DL, et al. Association of serum B-cell activating factor level and proportion of memory and transitional B cells with clinical response after rituximab treatment of bullous pemphigoid patients[J]. J Invest Dermatol,2013,133(12):2786-2788. doi: 10.1038/jid.2013.236.
[51] Berkani N,Joly P,Golinski ML,et al.B-cell depletion induces a shift in self antigen specific B- cell repertoire and cytokine pattern in patients with bullous pemphigoid[J].Sci Rep,2019,9(1):3525. doi: 10.1038/s41598-019-40203-7.
[52]Tasanen K, Varpuluoma O, Nishie W. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor- associated bullous pemphigoid[J]. Front Immunol,2019,10:1238. doi: 10.3389/fimmu.2019.01238.
[53] Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guideline for diagnosis,treatment and follow-up[J].Ann Oncol,2022,33(12):1217-1238. doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.001.
[54] Geisler AN, Phillips GS, Barrios DM, et al. Immune checkpoint inhibitor-related dermatologic adverse events[J]. J Am Acad Dermatol,2020,83(5):1255-1268. doi: 10.1016/j.jaad.2020.03.132.
[55]刘冰,左亚刚.药物诱发大疱性类天疱疮[J].国际皮肤性病学杂志,2012,38(4):235-238. doi:10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2012.04.010.
[56]Hsieh CY, Tsai TF. Management of coexisting bullous pemphigoid and psoriasis: a review[J]. Am J Clin Dermatol,2022,23(6):869-879. doi:10.1007/s40257-022-00719-7.
[57] Su F, Wang T, Qin Q, et al. Upadacitinib for the management of bullous pemphigoid coexisting with psoriasis vulgaris: a case report and literature review[J].J Dermatolog Treat,2024,35(1):2302394. doi: 10.1080/09546634.2024.2302394.
[58] Fan B, Wang M. Tofacitinib in recalcitrant bullous pemphigoid:a report of seven cases[J]. Br J Dermatol, 2023,188(3):432-434. doi: 10.1093/bjd/ljac078.
[59]Olbrich H, Sadik CD, Schmidt E. Autoimmune blistering diseases: promising agents in clinical trials[J]. Expert Opin Investig Drugs, 2023,32(7):615-623. doi: 10.1080/13543784.2023.2242778.
(收稿日期:2024-11-14)