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科学家创业融资的技巧和坑（科学家创业必看，一不留神让你卖房子卖车还债，并成为银行失信人员） 【计算材料学】2023年高浏览量文章精选 来自公众号：小柯生命 本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。 北京时间2026年1月29日，上海交通大学医学院附属瑞金医院医药结构生物转化中心博士后杨雪梅作为共同第一作者，参与并主导多项核心实验的研究成果在《自然》（Nature）上发表。论文题为“Structures of Ostα–β reveal a unique fold and bile acid transport mechanism”，从原子分辨率层面系统揭示了Ostα/β的结构基础与跨膜转运机制，为这一长期困扰领域的关键问题提供了明确答案。 该研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院医药结构生物转化中心主任徐华强教授（中国科学院上海药物研究所研究员）与上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授领衔。研究团队综合运用单颗粒冷冻电镜结构解析、分子动力学模拟以及电生理功能分析等多种手段，从结构与功能两个层面系统解析了Ostα/β的工作模式。 胆汁酸在机体的消化吸收、能量代谢与激素信号稳态中扮演着核心角色。其在肝脏与肠道之间循环往返，构成精密的肝肠循环（enterohepatic circulation），并依赖一系列膜转运体协同完成。尽管多数相关转运体在过去几十年已被鉴定并建立了相对清晰的机制框架，一个关键步骤却长期缺乏令人信服的分子解释：胆汁酸如何从肠上皮细胞（enterocytes）基底外侧膜被有效输出至门静脉循环。这一机制难题被审稿人形象地喻为胆汁酸转运研究中的 “西北航道”，意指其重要性与探索难度。 在肝脏中，胆汁酸的转运遵循经典模式：血窦侧膜由钠依赖或易化转运蛋白介导摄取，胆小管侧膜则由ATP结合盒（ABC）转运体主动外排。人们曾推测，在肠道等其他上皮组织中也存在类似的“输入-输出”逻辑。然而，2004年发现的有机溶质转运蛋白Ostα/β打破了这一预期。该蛋白是由Ostα与Ostβ亚基组成的异源二聚体，被证实是肠上皮基底侧胆汁酸外排的关键执行者（图1A,B），但其独特的工作机制尚未被阐明。 研究团队成功在哺乳动物细胞中表达并纯化了人源Ostα/β复合物，利用单颗粒冷冻电镜技术获得了分辨率达2.6–3.1 Å的结构（图1C）。分析表明，Ostα/β以对称的四聚体形式组装，即由两个Ostα–Ostβ异源二聚体构成（图1D,E）。其中，Ostα亚基呈现出全新的七次跨膜螺旋折叠方式（图1F），该折叠方式与已知的任何转运蛋白家族均无显著同源性；而Ostβ亚基则贡献了一条跨膜螺旋，与Ostα的第七个跨膜螺旋紧密相邻，共同稳定了蛋白的核心架构。这一独特的结构解释了Ostα/β单独被归类为SLC51蛋白家族原因。 图1. 人源 Ostα/β 四聚体装配与整体结构示意图 结构分析进一步揭示，在靠近细胞质侧的膜内部存在一个侧向开放的底物结合沟槽。该沟槽由一个富含半胱氨酸的胞内环区构成，并发生了广泛的棕榈酰化修饰（图2A,C）。这种独特的脂质修饰与疏水氨基酸共同营造了一个适合两亲性固醇分子结合的局部微环境。研究团队成功解析了Ostα/β分别与两种生理性底物--牛磺石胆酸（TLCA）（图2B）和脱氢表雄酮硫酸酯（DHEAS）--结合的高分辨率复合物结构。结构清晰地显示，沟槽内带正电荷的精氨酸残基（R241和R244）与底物分子上的磺酸基团形成特异的静电相互作用，从而决定了Ostα/β对这类带负电荷底物的选择性。除了静态的底物结合位点，研究人员结合三维重构密度图及结构分析还在结构中识别出一条从底部结合沟槽延伸至细胞外侧的亲水性通道（图2D）。结合分子动力学模拟，研究预测底物可能经由这条通道进行跨膜移位。 图2. Ostα/β侧向底物结合口袋及通道 为了动态验证这一转运过程，研究团队创新性地首次利用了胆汁酸衍生物自身带电荷的特性，通过全细胞膜片钳技术，在表达Ostα/β的细胞中直接记录到了由底物（DHEAS）应用所引发的、膜电位依赖性的跨膜电流（图3）。这种将转运通量直接转化为电信号读出的方法，实现了对胆汁酸转运过程的实时、且方向可控的监测。Ostα/β作为一个易化扩散载体，其转运方向并非固定不变，而是由底物在膜两侧的电化学梯度共同决定。具体而言，膜电位作为一个关键的调控因素，能够“偏置”转运的方向：去极化时更利于底物内流，超极化时则促进底物外排。因而，膜电位并非被动背景参数，而是偏置双向转运方向的关键决定因素，使Ostα/β在不同生理条件下更利于实现胆汁酸外排。 图3. Ostα/β 的电压敏感性转运 该研究不仅在原子分辨率层面补全了肝肠循环中胆汁酸外排这一长期缺失的关键环节，也为相关疾病的精准干预提供了重要启示。胆汁酸代谢紊乱是多种肝胆系统疾病的重要病理基础，包括胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝病等。对 Ostα/β 结构与转运机制的深入解析，使其首次成为一个具有明确结构基础和功能调控方式的潜在治疗靶点。从临床转化角度看，通过靶向调控 Ostα/β 的转运活性或转运方向，有望在不同病理状态下精细调节胆汁酸在肝脏与肠道之间的分布，从而缓解胆汁淤积、降低胆汁酸介导的肝细胞毒性，并改善相关代谢异常。这为胆汁酸相关疾病的治疗策略从“间接调控代谢通路”向“直接干预关键转运步骤”转变提供了新的思路。 此外，结构比对分析还发现，Ostα/β 与功能尚未完全明确的 TMEM184 蛋白家族在拓扑结构上具有显著相似性，提示该家族成员可能同属一类新型转运蛋白，而非传统认知中的膜受体。这一发现为重新认识 TMEM184 家族的生物学功能及其潜在疾病关联开辟了新的研究方向。 本研究的冷冻电镜数据在上海市高峰电镜中心300KV Titan Krios G4 冷场冷冻透射电镜收集。相关同位素实验于上海交通大学医学院核素实验室完成。上海交通大学医学院附属瑞金医院医药结构生物转化中心主任徐华强（中国科学院上海药物研究所研究员），与上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授为该研究的共同通讯作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院医药结构生物转化中心博士后杨雪梅、上海交通大学医学院附属仁济医院博士后崔娜娜、中国科学院上海药物研究所助理研究员李天宇、原中国科学院上海药物研究所博士毕业研究生何欣恒为该论文的共同第一作者。 相关论文信息： https://www.nature.com/articles/s41586-025-10029-7 编辑 | 余   荷 排版 | 王大雪