AHR agonists(Eli Lilly)

前言 随着皮肤科疾病发病率的增加以及对患者生活质量的影响，皮肤科用药的研究和应用逐渐受到重视。在过去十年里，皮肤科用药市场经历了显著的增长，但仍面临如药物研发周期较长、个体化治疗不足及药师角色发挥不充分等问题。本文旨在从药师的视角全面回顾和总结皮肤科用药的最新进展，探讨药物种类、剂型及其发展趋势，同时强调药物创新的重要里程碑，例如新药研发、新型给药系统的出现以及个体化用药策略的实施。此外，还关注药师在皮肤科领域角色的转型，分析当前面临的挑战和未来发展方向，尤其是在临床药学服务优化及药师能力培养等方面的重要性。通过深入分析，为皮肤科用药的未来发展提供切实可行的建议和方向。 背景概述 在过去十年（2015-2025年），中国皮肤科用药经历了革命性的变化，踏入了靶向给药的新纪元。在国家“重大新药创制”科技专项及药品审评审批制度改革的推动下，中国皮肤科新药研发进入了快速发展的轨道。根据统计，2015-2022年间，国家药品审评中心（CDE）共批准了205个皮肤科新药进行临床试验，其中包括84个生物制品和121个化学药品[1]。这些产品的审评速度与国际水平保持同步，部分甚至实现了全球首发。2022年，中国参与了全球多中心临床试验并获批上市的三个皮肤科新药，国内外的批准时间差仅为一个月，标志着中国药物研发与国际接轨的新时代。 市场规模的迅速扩大同样引人注目。全球皮肤病药物市场已跃升至全球药物市场的第九位，其中银屑病药物市场的增长尤为显著。2022年，中国银屑病患者数量已达670万人，预计到2030年将增至680万人。同时，中国皮肤科药物市场规模从2015年的不足百亿元增长至2025年的300亿元，年复合增长率超过12%，远高于全球平均水平。这一增长的背后是创新药物的涌现以及治疗理念的变革，特别是生物制剂和小分子靶向药物的广泛应用，彻底改变了银屑病、特应性皮炎等顽固性皮肤病的治疗格局。 在药物研发方面，以AhR（芳香烃受体）靶点为代表的创新药物（如本维莫德）实现了中美双报并在中国首发上市；在剂型创新方面，泡沫剂、微乳等新型递送系统显著提升了药物的疗效和依从性；在诊疗模式上，基因检测和微生物组指导的个体化用药逐渐成熟。这些进步不仅为患者提供了更多高效和安全的治疗选择，也为药师参与临床决策和专业服务创造了新的机遇。 热点聚焦 1、皮肤科用药的多元化发展： 在过去的十年里，皮肤科用药从传统的广谱抗炎药和免疫抑制剂向靶向治疗转变。根据药物的作用机制和治疗特点，皮肤科新药可分为以下几类： 以细胞因子单抗为代表的生物制剂成为中重度炎症性皮肤病的核心治疗手段：针对IL-17A（司库奇尤单抗、依奇珠单抗、赛立奇单抗、夫那奇珠单抗）、IL-4Rα（度普利尤单抗、司普奇拜单抗）、IL-23（古塞奇尤单抗）、IL-12/23（乌司奴单抗）等靶点的单克隆抗体药物展现出卓越的疗效。以银屑病为例，司库奇尤单抗治疗银屑病12周的PASI75（银屑病面积和严重程度指数改善75%以上）应答率高达97.7%；在真实世界研究中，治疗12周皮损完全清除（PASI100）的比例高达76.3%[2]。 度普利尤单抗在特应性皮炎（AD）治疗中也取得了突破，2025年公布的DISCOVER研究显示，该药在肤色较深患者群体中同样效应显著，76%的患者整体病情严重程度至少改善75%。IL-13抑制剂（lebrikizumab）和IL-31受体拮抗剂（nemolizumab）作为第二代生物制剂，被纳入美国皮肤病学会（AAD）指南的强推荐，尤其适合中重度AD患者，但需联合局部治疗。这些药物标志着AD治疗从广谱免疫抑制向靶向干预模式的转变。 以JAK抑制剂和PDE4抑制剂为代表的小分子靶向药物填补了生物制剂与传统药物之间的空白：以JAK抑制剂（乌帕替尼、阿布昔替尼、芦可替尼、氘可来昔替尼、艾玛昔替尼）和PDE4抑制剂（克立硼罗、阿普米斯特）为代表的口服或外用药物，通过阻断细胞内炎症信号通路实现精准调控。艾玛昔替尼（Ivarmacitinib）作为国内首个自主研发且获批上市的高选择性JAK1抑制剂，能够有效抑制与特应性皮炎相关的炎症和瘙痒信号通路，快速缓解瘙痒症状并改善皮肤损伤。在Ⅲ期临床研究中，接受口服艾玛昔替尼治疗的中重度特应性皮炎患者在16周时达到IGA 0/1应答及EASI 75应答的比例显著高于安慰剂组。 除AD外，JAK抑制剂在斑秃治疗中也取得了突破性进展。斑秃是常见的脱发疾病，我国患病率为0.27%，严重时可导致全秃或普秃，严重影响患者心理健康。过去相当长时间内，国内外均缺乏具有斑秃适应证的治疗药物。JAK抑制剂通过阻断γ链细胞因子信号传导，有效逆转毛囊免疫豁免破坏，为斑秃患者带来新希望。 PDE4抑制剂可通过阻止环磷酸腺苷（cAMP）水解，在上游阻断炎症级联反应，抑制IFN-γ、TNF-α、IL-17 等多种炎症介质的产生和释放，促进IL-10等抑炎因子生成。阿普米司特安全性较好，用药前无需特别筛查，可用于轻中度肝、肾功能不全及老年患者，且无需减量。适用于头皮、掌跖、甲等特殊部位皮损的治疗[3]。 芳香烃受体（AhR）作为“超级靶点”在皮肤科药物研发领域具有里程碑意义：本维莫德作为全球首款治疗银屑病的AhR靶点创新药，是中国1.1类新药（First-in-class）的典范。该药于2019年在中国首次获批上市，比美国上市整整早了3年。关键性Ⅲ期临床研究显示，本维莫德治疗12周银屑病面积和严重程度指数（PASI）应答率为50.4%，高于维生素D3衍生物组（38.5%，P<0.05）。长期研究发现，治愈患者的中位缓解时间长达36周，复发率仅为50.8%，且复发患者再次用药后73.3%在第52周达到静态临床医生整体评估（sPGA）[4]。 在AhR靶点研究的基础上，中国团队又挖掘了特应性皮炎适应症，并于2024年11月在中国获批，成为全球首个治疗2岁以上儿童及成人特应性皮炎的AhR靶点创新药，比美国的审批提前了几个月。美国皮肤病学会（AAD）指南将新型小分子药物纳入特应性皮炎的阶梯治疗方案，推荐本维莫德乳膏（1%，每日一次）用于轻中度AD的长期控制，罗氟司特乳膏（0.3%，每日两次）用于敏感部位如面部的炎症控制。 复方制剂的研发提升了传统药物的价值：传统药物复方制剂的研发成为另一个热点，例如于2025年上市的卡泊三醇倍他米松软膏，通过维生素D衍生物与糖皮质激素的协同作用，成为银屑病治疗的经典方案，被《中国银屑病生物制剂及小分子药物治疗指南（2024）》列为A级推荐[5]。 2 剂型创新与递送技术的突破： 外用制剂是皮肤科的基础治疗手段，过去十年在剂型创新和递送技术方面同样取得了显著进展。 泡沫剂与喷雾剂解决毛发区域和大面积皮损的给药难题：2024年11月上市的盐酸米诺环素泡沫剂采用分子稳定技术（MST™），以无水的液态植物油为基质，结合微粉化药物颗粒与铝罐阀门式密封系统，不仅实现药物在皮肤表面的均匀涂抹，更能有效渗透至毛囊深部，精准发挥抗菌和抗炎的双重功效。临床试验显示，该剂型治疗痤疮12周可显著减少炎性皮损计数，在中国患者中，最快1周即可观察到炎性皮损显著减少（P<0.001），患者满意度达80%。 2025年6月上市的非那雄胺喷雾剂采用“机械喷雾装置”实现每喷114µg非那雄胺的精准定量释放，确保药物均匀覆盖头皮，大幅提升药物在毛囊局部的生物利用度。临床研究表明，非那雄胺喷雾剂平均最大全身暴露量不足口服非那雄胺的1%，在保持与口服剂型相似疗效的同时，显著降低了全身性不良反应风险[6]。 (2)脂质体、胶束等纳米载体显著提升药物透皮效率与滞留时间：脂质体作为药物载体具有增溶、长效缓释、降低毒性、提高稳定性及靶向性五大优点。其磷脂成分与皮肤细胞膜相似，易被角质层吸收，在表皮和真皮内形成药物储库，能够持续对病变细胞产生治疗作用，从而极大提高治疗指数[7]。 物理促渗与化学促渗协同提升药物生物利用度：离子导入法借助穿透组织的电流增加药物渗透，特别适合于肽和蛋白质的透皮给药。与离子导入法相比，超声波导入法能透过皮肤下5cm，且作用时间仅需10分钟。电致孔导入法（EP）作为一种新的透皮吸收促进方法，利用高电压使细胞膜形成“孔”，从而提升化合物对膜的通透性，为生物大分子药物的透皮给药开辟了新途径[8]。 微针阵列技术的出现为皮肤给药提供了一种无痛且高效的方式：微针通常由数十个微小的针头组成，这些针头能够快速穿透皮肤表层而不会引起明显的疼痛感。该技术能有效克服传统透皮给药中药物渗透性不足的问题。研究显示，微针阵列可用于疫苗、激素和生物制剂等大分子药物的递送，这些药物通常因分子量大而难以通过皮肤屏障。微针阵列不仅提高了药物的生物利用度，还实现了更快的药物释放和更好的患者依从性。此外，微针阵列的应用使得自我给药成为可能，患者可以在家中方便地进行治疗，显著提高了治疗的便利性和效果[9-10]。 3.生物等效性评价的新方法： 外用制剂的生物等效性评估一直以来都是药学研究领域中的一大挑战。传统的临床终点法不仅费用高昂，而且变异性较大。然而，在过去十年中，基于药代动力学的评估方法取得了显著进展[11-12]： 皮肤剥离法（Skin Stripping）用于测定角质层内药物的滞留量，从而评估局部作用药物的生物等效性。该方法通过测量药物在角质层中的积累量来评估局部生物利用度，适合那些作用于角质层上部的药物。 微透析技术（Microdialysis）能够实时监测真皮层内的药物浓度，精准反映局部药代动力学情况。此技术通过将半透膜探针植入真皮层，利用灌注液收集药物，从而实现对靶组织内药物浓度动态变化的连续监测，为局部作用药物的生物等效性提供了更加直接的证据。 体外渗透试验（In Vitro Permeation Test，IVPT）采用离体人皮肤模型来预测药物的渗透性。在经过标准化操作流程后，该方法可高效筛选制剂配方，从而降低临床试验失败的风险。 综上所述，这些评估方法的进步加快了高质量皮肤科仿制药的上市进程。例如，华邦制药的卡泊三醇倍他米松软膏，自2014年起经过十年的研发，克服了原料药杂质控制以及卡泊三醇粒度与分散均一性等技术难题，在经过严格的等效性评估后，终于在2025年3月获得批准。 4.皮肤科治疗理念发生了显著变化： 生物制剂与外用药物的结合成为中重度皮肤病管理的标准模式：《中国银屑病诊疗指南（2023版）》[13]明确建议生物制剂与局部治疗结合，以提高疗效。同时，2025年AAD指南也强调，生物制剂需要与局部疗法联合使用，特别适合中重度特应性皮炎患者。这种联合模式不仅保留了基础局部治疗的优势，而且通过精准免疫调节来提升难治性患者的疗效。 银屑病和特应性皮炎等疾病被纳入慢病管理体系：作为皮肤科慢病[14]，银屑病和特应性皮炎强调全周期用药监测与药学服务。构建标准化、规范化的痤疮诊疗体系是提升痤疮整体疗效的关键，例如建立分级诊疗标准、系统治疗流程以及强化患者全周期管理等。药师在慢病管理中承担重要角色，包括用药教育、不良反应监测以及依从性管理。 中药现代化研究推动了天然药物在皮肤科新药研发中的重要地位：李福伦、朱建勇教授团队从瑞香狼毒中分离出的大环二萜类成分“stellchamain A”被证实通过STAT1/S100A9通路改善银屑病的炎症反应，这为中药抗炎机制提供了新的证据[15]。这一发现为解决银屑病复发难题开辟了创新视角，同时也为中医药治疗皮肤病提供了现代科学依据。 5.精准用药与个体化治疗取得重要进展： 精准用药被定义为一种基于患者个体的基因信息、蛋白质组学、代谢组学等多组学特征及临床信息的医疗模式，旨在为患者量身定制最适合的药物治疗方案。这一模式改变了传统“一刀切”的治疗方式，从而为患者提供个体化的治疗方案。 药物基因组学在皮肤科的应用日益成熟：药物基因组学在皮肤科的应用逐渐成熟，尤其是在预测药物不良反应和疗效方面。多项研究表明，HLA基因分型能够预测别嘌醇导致的严重皮肤不良反应（SCAR）。在亚洲人群中，携带HLA-B58:01等位基因的患者发生别嘌醇相关严重皮肤不良反应的风险显著增加。自2009年台湾地区实施前瞻性筛查后，别嘌醇相关严重皮肤不良反应的发生率已由4.49‰降至0‰。CYP450酶的多态性对环孢素、甲氨蝶呤等传统药物的代谢速率有显著影响，CYP3A5基因型的表达者（CYP3A51/1或1/3）相较非表达者（CYP3A53/*3）环孢素的血药浓度显著降低，因此需要调整剂量以避免治疗不足。 IL12B基因的变异与抗TNF药物治疗银屑病的应答率相关[16]，IL12B基因rs6887695位点的GG基因型患者对英夫利昔单抗的治疗反应优于CC基因型患者。基于这些发现，多个指南建议在启动系统治疗前进行基因筛查，药师在解读基因报告和制定个体化给药方案中的作用愈发重要。 皮肤菌群分析为痤疮、特应性皮炎等疾病的个体化治疗提供了新的思路：研究发现，痤疮丙酸杆菌（C. acnes）的菌株失衡而非绝对数量增加是痤疮发生的关键，特定菌株（如RT4/5）的过度表达可诱发毛囊角化过度和炎症，而RT6菌株则具有保护作用。特应性皮炎患者的皮损中金黄色葡萄球菌的定植率高达90%，其分泌的δ-毒素能够直接激活肥大细胞，加剧瘙痒感，菌群多样性恢复与疾病缓解呈正相关[17]。 微生物组导向的干预包括益生菌外用制剂，例如玫瑰单胞菌提取物可以抑制S. aureus的生物膜形成。噬菌体鸡尾酒疗法则可以靶向清除致病菌株而保留共生菌。益生素是选择性促进保护菌生长的成分，例如海藻糖。 血药浓度监测结合药物基因检测可以显著提升治疗窗窄的系统用药安全性：药师通过TDM服务实现剂量个体化，例如环孢素的谷浓度（C0）与曲线下面积（AUC）之间的相关性较低，因此采用C2（给药后2小时浓度）监测更为准确。不良反应预警，例如甲氨蝶呤的血药浓度在48小时内仍高于0.01μmol/L，提示骨髓抑制风险增加。药物相互作用管理，例如某些唑类抗真菌药物会使环孢素浓度增加3-5倍，因此需要提前减少30-50%的剂量。多项研究证实，药师主导的TDM服务使得甲氨蝶呤的肝毒性发生率降低了40%，而环孢素相关的肾毒性住院率下降了35%。 6.皮肤科用药面临的挑战与未来发展方向： 皮肤科用药仍面临多重挑战 生物制剂可及性问题，高昂的费用（年均5-15万元）及医保限制影响了其长期使用。为此，需推进国产同类药物的研发，例如CM310（康诺亚）已成功上市，AK120（康方生物）等国产IL-4Rα单抗的Ⅲ期试验亦已完成，这将有望降低治疗成本；同时，需优化医保支付政策，探索按疗效阶梯支付及患者共付比例调整等创新支付模式。 外用制剂生物等效性标准欠缺，目前局部用药尚缺乏可靠的等效性评估方法，影响了仿制药的审批[18]。应推广微透析及体外渗透试验（IVPT）等先进评估技术[19]；建立中国人群的皮肤模型库，为外用制剂的评估提供中国标准。 长期安全性数据缺乏，新型生物制剂（如IL-31抑制剂）和小分子药物（如AhR激动剂）在超过5年的安全性证据不足。建议通过全国药物警戒平台整合医院HIS系统和医保数据库，开展真实世界的安全性研究；药师主导的长期随访，建立患者用药登记系统，以收集远期疗效和安全性数据。 皮肤科用药未来发展聚焦的三个主要方向 多靶点药物的开发，如针对IL-17/23双重抑制剂（如Bimekizumab）和JAK/TYK2组合疗法等，以提高难治性患者的应答率。这类药物通过同时阻断多个炎症通路，有望解决单一靶点药物疗效不足的问题。 数字赋能的用药管理，人工智能驱动的用药提醒系统（如基于App的用药追踪）、电子皮肤镜远程评估疗效（患者上传皮损照片自动评分）等数字健康技术将重塑药学服务模式。药师通过远程监测平台实时掌握患者的用药情况和治疗反应，及时干预不良事件。 皮肤微生态制剂的产业化，基于菌群移植的个体化益生菌疗法及噬菌体鸡尾酒疗法将成为特应性皮炎、痤疮等微生态相关疾病的新选择。这类疗法通过恢复皮肤菌群的平衡，从根源上控制炎症反应，减少对药物的依赖[20]。 7.皮肤科药师的角色转型和临床药学服务策略的优化： 皮肤科药师的角色转型 过去十年，药师在皮肤科治疗团队中的角色发生了深刻变化，从传统的药品调配转向临床药学服务与用药管理，用药教育的场景化是提升患者治疗效果和安全性的关键。 基于基因检测、TDM及微生物组分析制定精准用药方案。药师利用药物基因组学知识解读基因检测报告，为医生提供剂量调整建议；通过治疗药物监测优化甲氨蝶呤、环孢素等药物的使用；根据患者的皮肤菌群特征推荐个性化护肤方案。 生物制剂的全程化用药管理。在用药前进行筛查，评估结核、肝炎等感染风险及恶性肿瘤病史；在治疗过程中进行监测，定期评估疗效指标（如PASI、EASI评分）和安全性指标（血常规、肝肾功能）；建立患者档案，追踪远期安全性（如JAK抑制剂的心血管风险）；创新药物患者教育，针对新型靶向药物及特殊剂型（如泡沫剂、微针贴片）开发通俗易懂的用药指导工具。 此外，药师可以通过智能化提醒系统，对生物制剂注射日期及外用药物使用频率进行提醒，以解决治疗中断的问题。通过微信小程序或专用App推送用药提醒，可以显著提高患者的依从性。 临床药学服务策略的优化 特殊剂型使用的可视化指导。针对泡沫剂、软膏等特殊剂型，制作短视频演示正确的涂抹方法及用量，以避免因使用不当导致的疗效偏差。研究显示，视频指导可以使患者用药的准确率提升50%。药师通过视频及图文手册等方式指导患者正确使用外用制剂，从而提高治疗依从性；建立患者支持平台，回答用药相关的问题，管理不良反应。 基于循证医学与个体化评估优化用药方案。对于原发失效的患者，及时切换作用机制不同的药物（如从IL-17抑制剂转为IL-23抑制剂），以避免无效治疗的延长[21]。将复杂的用药方案（如早晚不同药物）进行标准化和简化，调整为单一复方制剂（例如卡泊三醇倍他米松软膏），以提升患者的依从性。在系统性治疗中，应避免与肝酶抑制剂（如唑类抗真菌药物与环孢素）联合使用，药师可利用药物相互作用数据库进行实时筛查。 多学科协作（MDT）是改进疑难皮肤病管理的关键[22]。药师在MDT中的角色包括：参与皮肤科的MDT讨论，从药代动力学的角度分析治疗失败的原因（如药物渗透不足或代谢过快）；与营养师共同制定抗炎饮食方案，以降低高组胺食物对特应性皮炎的影响，并补充维生素D以改善银屑病；与心理科协同干预，针对严重的瘙痒-搔抓循环患者引入认知行为疗法（CBT），以减少因焦虑导致的治疗中断。 主动监测不良反应的系统可帮助早期识别风险。建立生物制剂安全预警平台，收集患者上报的感染症状（如发热、咳嗽）或注射部位反应，药师在48小时内给予反馈和处理建议。对于长期使用外用激素的患者，需定期进行皮肤镜评估以监测萎缩纹，并建议采用激素间歇疗法或更换为非激素药物（如本维莫德）。 建设患者互助社群。邀请成功治疗的案例分享经验，以增强患者的治疗信心。药师在社群中定期发布疾病知识，解答用药问题，形成支持性社区环境。 8.临床药师核心能力培养的路径： 临床药师需具备复合型能力结构 专业能力：药师应精通药物机制，深入理解AhR调节剂、JAK抑制剂等新型药物的分子作用机制，并能够解释不同靶点药物的适用场景。药师还需掌握生物制剂的作用机制、药代动力学特征及临床疗效数据，为个体化用药提供依据。 掌握剂型技术知识，了解泡沫剂、脂质体等新型载体的技术优势与使用要点，以指导患者正确用药。药师应了解不同剂型的适用部位、使用方法以及特殊储存条件，避免因不当使用导致疗效降低。 具备精准用药技能，运用药物基因组学（如HLA分型指导别嘌呤醇的使用）和TDM结果优化方案[23]。药师需掌握基因检测报告的解读方法，结合患者临床特征制定个体化给药方案。 临床思维：循证决策能力，能够批判性评估最新临床研究（如DISCOVER试验的种族特异性数据），并结合指南制定个体化方案。药师应能识别研究设计的局限性，如短期试验（12-16周）未能充分验证的长期疗效与安全性问题。 整合分析能力，将微生物组检测结果与传统疗效指标结合，综合判断治疗应对。药师需理解皮肤菌群与疾病活动的关联，将菌群分析结果转化为治疗建议。 人文关怀：患者沟通艺术，能够使用通俗语言解释专业术语（如将“PASI评分改善75%”转化为“皮损消退3/4”），以提升医患信任度。药师应避免使用过于专业的术语，采用患者易于理解的语言传达治疗目标和预期效果。 心理支持技巧，识别银屑病、脱发患者的抑郁倾向并及时转诊。药师在随访中应关注患者情绪变化，向存在心理困扰的患者提供支持性咨询或转介专业心理服务。 青年药师培养策略 青年药师通过系统培养，将逐步从药品提供者转型为临床治疗团队的决策参与者，以推动皮肤科合理用药水平的提升。 临床轮转实践：在皮肤科门诊跟诊，参与生物制剂治疗方案的制定（如筛选适合IL-17抑制剂的中重度银屑病患者），学习皮损评估方法（PASI/EASI评分）。药师通过直接观察医生的诊疗过程，掌握疾病评估和治疗决策的临床思维。 实验室轮训，学习微生物组样本的处理流程（如16S rRNA测序分析），理解检测报告的临床意义。药师在实验室轮训中了解检测技术的原理和局限性，避免过度解读结果。 阶梯式科研训练：进行药物经济学研究，评估国产仿制药（如华邦卡泊三醇倍他米松软膏）的成本效益优势。青年药师可参与药物经济学评价项目，学习成本效果分析方法，为医院药品目录的遴选提供证据。 真实世界数据（RWD）分析，利用电子病历数据追踪生物制剂的长期安全性。药师通过参与真实世界研究项目，掌握回顾性队列研究的设计和实施方法，收集药物在真实临床环境中的疗效和安全性数据。 沟通能力强化：进行标准化患者（SP）演练，模拟向老年患者讲解泡沫剂使用方法，并接受即时反馈。通过角色扮演训练，药师可提高解释复杂用药方案的能力。参与患者教育竞赛，使用非专业术语解释“AhR靶点调节”等概念，提升科普能力。竞赛形式激发药师创新教育工具的开发，例如制作通俗易懂的图文资料或短视频。 总结 在过去十年中，皮肤科用药领域经历了前所未有的变革，新的治疗方法和技术不断涌现，极大地丰富了临床选择。这一变化不仅提高了患者的治疗效果，也为个体化医疗的实现铺平了道路。生物制剂和靶向小分子药物的出现，使得治疗变得更加精准和高效，尤其在对抗复杂皮肤疾病时展现出其独特优势。此外，新型给药系统的开发通过提高药物的递送效率，进一步增强了治疗的可行性。同时，微生物组和基因研究的进展使得个体化治疗不再是一个遥不可及的目标。通过精准分析患者的基因组信息和微生物组特征，医生能够设计出更具针对性的治疗计划，从而提升治疗效果。 在这一变革中，药师的角色也在悄然变化。药师不再仅仅是药物的调配者，而是治疗团队中不可或缺的核心成员。他们在治疗决策和长期管理中发挥着重要作用，能够为患者提供专业的药物咨询，优化治疗方案，提高患者的依从性。尽管取得了如此显著的进展，药物的可及性、患者的依从性和罕见病的治疗依然是当前面临的主要挑战。药物价格和获取途径的限制使得部分患者无法享受到最新的治疗方案，而患者的依从性则直接影响到治疗的成功率。因此，在推动新疗法发展的同时，我们也需重视如何提高药物的可及性和患者的依从性。 专家简介 朱全刚 主任药师 同济大学附属皮肤病医院 同济大学教授 博士生导师  上海市药理学会皮肤药理专业委员会主任委员  中国医药教育协会皮肤药学专业委员会主任委员  中华中医药学会中药毒理学与安全性研究分会常务委员 上海市皮肤病医院/同济大学附属皮肤病医院药剂科主任、GCP办公室主任、一期临床试验中心主任，上海中药外用制剂创新工程技术研究中心副主任。 朱全刚自1989年开始从事医院药学工作，主要从事药理学、药剂学研究和医院制剂生产管理、临床药学服务等工作 30多年间他以第一或通讯作者发表SCI和核心期刊论文100余篇，主编或参编著作20余部，承担国家重大新药创制专项、国家自然科学基金、上海市科委创新行动计划等课题10多项，并以第一发明人获得授权国家发明专利12项和日本发明专利1项，作为主要完成人获得国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖、第二十四届中国专利奖优秀奖、上海市科技进步二等奖、军队科技进步二等奖、上海市自然科学三等奖等成果。并主编国内第一本将经皮给药技术与功效性化妆品结合的学术专著《中药经皮给药与功效性化妆品》 参考文献 [1]  翟云，徐鹏遥，钱思源，葛玉梅，赵聪，杨靖怡，韵文萍，谢松梅. 中国皮肤科药物创新研发及审评审批进展. 中国新药杂志, 2023; 32(19):1909-1914 [2]  李宜蔓，周娅丽，朱庆焕，孔迪，字佳琦，邓丹琪.司库奇尤单抗治疗寻常性银屑病的疗效及安全性观察.临床皮肤科杂志, 2025; 54(4):217-220 [3]  中华医学会皮肤性病学分会银屑病学组.银屑病慢病管理专家共识.中国皮肤性病学杂志, 2025;39(7):709-734 [4]  周城，赵琰，蔡林，李琨，张建中.中国皮肤科新药研发10年回顾.中国新药杂志, 2023; 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编者按：银屑病又称“牛皮癣”，是一种常见的慢性炎症性皮肤病，全球有数百万人受此困扰。其顽固的复发特性往往对患者的外貌、自信和生活质量造成长期影响。经过学术与产业界的不懈努力，已有多款药物获批上市用于银屑病的对症治疗。作为全球医药创新的赋能者，药明康德有幸见证了这一领域的治疗突破为患者带来的改变，并长期依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括银屑病在内的各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。 银屑病的早期认识 两千多年前，罗马学者奥雷利乌斯·科内利乌斯·塞尔苏斯（Aurelius Cornelius Celsus）在著作中描述了一类名为“第二型脓疱疮”的病症，患者会产生皮肤脱屑、周期性复发等特征。回顾来看，这是对银屑病较为准确的早期描述之一。 但在随后很长的时间中，科学家始终未能揭开这一疾病的面纱。而真正到医学界弄清银屑病的本质，已经来到十九世纪。研究者先后提出了“棘层增厚”和“角化不全”等关键组织学概念，从显微层面揭示了银屑病皮损的病理特征，使疾病的生物学机制逐渐清晰。 进入20世纪，银屑病治疗迎来真正的转折。1925年，皮肤学家威廉·格克曼（William Goeckerman）提出以光敏剂预处理联合紫外线照射的治疗策略，并发现煤焦油可显著增强疗效，这一发现奠定了现代光疗的基础。发展至今，窄谱UVB（311–313nm）已成为泛发性银屑病的标准治疗方案，甲氧沙林联合长波紫外线的光化学疗法也被广泛应用于临床。 图片来源：123RF 20世纪50年代，银屑病一度被视为表皮异常反应性疾病。在这一认识背景下，局部糖皮质激素被引入临床，标志着外用药物治疗时代的开启。随后二十余年间，通过不断的结构优化，多种高效外用激素相继问世，如fluocortolone、倍他米松和曲安奈德，使银屑病的局部治疗手段日益成熟。 此后，研究者进一步发现银屑病皮损中角质形成细胞的有丝分裂明显加快，由此提出“角质形成细胞过度增殖”假说，并将甲氨蝶呤等抗有丝分裂药物引入系统治疗。尽管这一理论无法完全解释疾病的复杂病理过程，却首次为银屑病的全身性治疗提供了科学依据。 进入上世纪80年代，维生素D类似物被证实能够抑制角质形成细胞增殖并促进其分化，成为兼具疗效与安全性的外用治疗选择。 免疫疗法助力治疗 随着20世纪末病理研究的深入，银屑病的研究重心开始由表皮异常转向免疫学机制。研究者在银屑病皮损中观察到大量淋巴细胞浸润。而特异性靶向活化淋巴细胞的药物在临床试验中不仅显著改善皮损，还伴随T淋巴细胞水平下降。这些结果确立了淋巴细胞在疾病发生中的核心驱动地位，也推动治疗迈入免疫干预时代。 围绕T细胞的早期免疫治疗由此展开。2003年，LFA-3/IgG1融合蛋白alefacept成为首个获得美国FDA批准的银屑病生物制品，它通过阻断T细胞共刺激信号并诱导其凋亡发挥抗炎作用。不过，该药物总体疗效有限，难以满足临床对深度缓解的需求。 随后，科研人员持续优化T细胞靶向策略，多个关键炎症通路也逐渐浮出水面。研究发现，TNF-α、IL-12/23以及IL-17等细胞因子在维持慢性炎症中发挥主导作用，其异常激活可驱动角质形成细胞过度增殖并破坏皮肤屏障。针对这些通路的生物制品相继问世，极大改变了银屑病的治疗格局。 图片来源：123RF 其中，TNF-α抑制剂率先登场。Enbrel（etanercept，依那西普）于2004年获批用于斑块状银屑病，在12周治疗后约50%的患者达到PASI 75（代表银屑病面积与严重程度指数改善至少75%）。随后，Humira（adalimumab，阿达木单抗）和Remicade（infliximab，英夫利西单抗）相继上市，其中后者在3期临床研究中，第10周的PASI 75应答率达到80%，起效迅速、疗效显著。此外，Cimzia（certolizumabpegol，培塞利珠单抗）也进一步丰富了TNF-α通路的治疗选择。 TNF-α抑制剂显著改善了症状，但皮损的长期清除仍具挑战。而针对辅助T细胞17（Th17）免疫轴的发现，促使治疗焦点转向了白介素（IL）相关分子，例如IL-12/23及IL-23通路。2009年获批的Stelara（ustekinumab，乌司奴单抗）通过靶向IL-12/23相关亚基，同时抑制Th1与Th17信号，在临床试验中其PASI 75应答率超过60%，疗效可维持至第28周。今年4月，另一款IL-12/IL-23双靶点抗体——爱达罗（依若奇单抗）亦获批用于中重度斑块状银屑病。 此外，靶向IL-23 p19亚基的抗体相继问世，包括Tremfya（guselkumab，古塞奇尤单抗）、Skyrizi（risankizumab，利生奇珠单抗）和Ilumya（tildrakizumab，替瑞奇珠单抗）。 研究者还进一步将目光投向了炎症反应的下游放大器——IL-17。IL-17A和IL-17F是驱动角质形成细胞增殖和炎症扩增的关键因子。自2015年Cosentyx（secukinumab，司库奇尤单抗）获批以来，IL-17抑制剂迅速成为银屑病治疗的重要支柱。随后，Taltz（ixekizumab，依奇珠单抗）、Siliq（brodalumab，布罗利尤单抗）、Bimzelx（bimekizumab，比奇珠单抗）、Efleira（netakimab）、安达静（夫那奇珠单抗）、金立希（赛立奇单抗）等药物相继问世。以比奇珠单抗为例，其可同时阻断IL-17A/F信号，长期随访显示，近半数患者在四年后仍维持皮损完全清除。 此外，IL-36通路被证实与泛发性脓疱型银屑病（GPP）密切相关。IL-36受体（IL-36R）拮抗剂Spevigo（spesolimab，佩索利单抗）在GPP中展现出突破性疗效，可将发作风险降低84%，并维持长达48周。目前，该药物已获批用于减少12岁及以上青少年及成人的GPP发作，为这一罕见亚型提供了全新的治疗路径。 精准锁定免疫信号的上游 在直接靶向TNF-α、IL-23或IL-17等免疫介质取得突破的同时，研究者也在尝试通过干预免疫信号的上游通路来调控银屑病的发生与发展。与此同时，生物制品在保存条件、给药方式及患者依从性方面的局限，也推动了小分子口服药物的研发。 PDE4抑制剂Otezla（apremilast，阿普米司特）就是这一策略的代表。2014年，阿普米司特获批用于中重度银屑病及活动性银屑病关节炎治疗。该药通过抑制磷酸二酯酶4（PDE4），下调TNF-α、IL-23等多种关键促炎因子的表达，从而发挥抗炎作用。临床试验显示，每日两次用药至第16周时，其PASI 75应答率为29%–41%，其口服给药方式及良好的安全性为患者提供了更加便捷、耐受性更佳的长期治疗选择。 图片来源：123RF 除PDE4外，芳香烃受体（AhR）也逐渐成为银屑病研究的重要靶点。AhR是一类可被多种配体激活的转录因子，参与皮肤屏障维持和炎症调控。在银屑病患者中，AhR异常激活与疾病进展密切相关，外源性刺激引发的毒理反应可破坏其生理功能，导致屏障受损并诱发炎症级联反应。研究发现，适度激活AhR反而有助于缓解病情，早期煤焦油疗法正是通过这一机制发挥作用。近年来，随着新型AhR激动剂如欣比克（本维莫德）的获批，AhR靶向治疗得以以更安全、可控的方式走向临床。 另一条备受关注的上游通路是酪氨酸激酶2（TYK2）。TYK2参与IL-12、IL-23以及干扰素受体的信号转导，在银屑病免疫网络中处于关键枢纽位置。Sotyktu（deucravacitinib，氘可来昔替尼）是一款口服选择性别构TYK2抑制剂，于2022年获得FDA批准，用于治疗中重度斑块状银屑病成人患者。 一体化平台助力银屑病疗法研发 从最初以缓解症状为目的的外用药物，到系统治疗的逐步建立，再到近十余年精准靶向疗法的涌现，银屑病的治疗版图正在被迅速重塑。尽管在短期内，“彻底治愈”仍是尚未抵达的终点，但对于越来越多的患者而言，银屑病已不再意味着终身失控，患者能够实现皮损清零、长期稳定乃至回归正常生活。 仅在过去25年间，全球监管机构便批准了至少20款创新疗法，帮助无数银屑病患者改善症状、提高生活质量。作为一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为一些获批/在研疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。例如，药明康德生物学平台的自身免疫性疾病和炎症性疾病平台，提供了一系列与银屑病、关节炎、神经系统疾病、呼吸系统疾病、皮肤病、胃肠道疾病和局部炎症相关的炎症临床前模型，为各类自身免疫性疾病新药研发提供了坚实支持。 药械外用制剂“岐黄膏”以其极少的副作用，正在成为牛皮癣患者的优先选择！ 面向未来，随着免疫机制理解的持续深化与技术创新的不断涌现，银屑病治疗有望迎来新的突破。药明康德将继续秉承“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好药新药问世。 参考资料： [1] Griffiths, Christopher E M et al. “Psoriasis.” Lancet (London, England) vol. 397,10281 (2021): 1301-1315. doi:10.1016/S0140-6736(20)32549-6 [2] Armstrong, April W, and Charlotte Read. “Pathophysiology, Clinical Presentation, and Treatment of Psoriasis: A Review.” JAMA vol. 323,19 (2020): 1945-1960. doi:10.1001/jama.2020.4006 [3] Stokar E, Goldenberg G. The History of Psoriasis. Psoriasis Forum. 2018;20a(4):152-156. doi:10.1177/247553031420a00407 [4] Reid, Claire, and Christopher EM Griffiths. "Psoriasis and treatment: past, present and future aspects." Acta dermato-venereologica 100.3 (2020): 69-79. [5] Raharja, Antony, Satveer K. Mahil, and Jonathan N. Barker. "Psoriasis: a brief overview." Clinical Medicine 21.3 (2021): 170-173. P3 益生菌*益生元*后生元 Probiotics*Prebiotics*Postbiotics 花果山酵素坊