蛋白酪氨酸激酶7(PTK7)是一种进化上保守的跨膜受体,属于受体酪氨酸激酶(RTK)家族,同时也是一类缺乏激酶活性的特殊酪氨酸激酶蛋白。PTK7最初因在结肠癌细胞中呈现基因上调表达而被发现,因此又称为结肠癌激酶 4(CCK-4),后续的研究发现,PTK7在其它多种癌症中也发挥关键作用,如肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌等。PTK7现已成为癌症治疗的潜力靶点。
PTK7的结构与功能
PTK7基因位于人类6号染色体短臂(6p21.1)区域,蛋白结构包含三部分,分别是带有7个免疫球蛋白(Ig)样结构域的胞外区、跨膜结构域以及缺乏催化活性的受体酪氨酸激酶家族同源结构域,因缺乏催化活性,PTK7属于假激酶,无法结合ATP和Mg2+。膜型基质金属蛋白酶1(MT1-MMP)是PTK7的主要脱落酶,它能够直接切割PTK7上暴露的PKP (621)↓LI 序列,产生可溶性的PTK7 N端片段(sPTK7)。
PTK7蛋白结构示意图[1]
结肠癌的相关研究表明,PTK7会先经ADAM17裂解,生成包含7个Ig样结构域的可溶性片段(sPTK7-Ig1-7)与C端片段1(PTK7-CTF1),生成的PTK7-CTF1会进一步被γ-分泌酶切割为PTK7 C端片段2(PTK7-CTF2),入核后的PTK7-CTF2会促进结肠癌细胞SW480的增殖与迁移。
PTK7经切割产生的胞内结构域促进结肠癌的发展[1]
PTK7作为Wnt信号通路的共受体,在生理条件下,PTK7参与调控细胞增殖、细胞迁移、平面细胞极性建立及分化等生理过程,在组织形态发生与组织模式构建中发挥关键作用。而在多种癌症中PTK7的表达呈失调状态,研究表明在低传代三阴性乳腺癌、卵巢癌与非小细胞肺癌的患者来源异种移植瘤模型(PDXs)中,PTK7在肿瘤起始细胞(TIC)上呈富集表达,促进肿瘤的生长、侵袭,并参与介导肿瘤的治疗抵抗,其活性水平与癌症不良预后直接关联[2][3]。
PTK7在生理条件与癌症进程中的不同作用[3]
PTK7介导的信号通路
Wnt信号通路是PTK7调控机体功能的重要介导途径,PTK7可与多种Wnt受体发生相互作用,进而影响经典与非经典Wnt信号通路。PTK7在经典Wnt信号通路中的确切作用仍存争议,部分研究证实其可激活该通路,另有研究则表明其对该通路发挥抑制效应。此外,PTK7参与调控平面细胞极性(PCP)通路,该通路决定了上皮细胞平面内的细胞定向,这一过程体现了PTK7在非经典Wnt信号通路中的作用。PTK7作为信号分子开关并不局限于Wnt信号通路,还可作为血管内皮生长因子(VEGF)信号通路的分子开关,也可与Flt-1(VEGFR1)形成受体复合物,在Flt-1介导的血管生成过程中发挥关键作用[1]。
PTK7介导的Wnt信号通路
PTK7介导的经典/非经典的Wnt信号通路[4]
非经典Wnt/平面细胞极性PCP通路
非经典PCP信号由Wnt5a、Wnt11等配体激活。该信号经卷曲蛋白(Frizzled)受体与蓬乱蛋白(Dsh)传导,激活GTP酶RhoA和Rac,以及二者各自的效应分子Rho相关激酶(Rock)与c-Jun 氨基末端激酶(JNK)。在Frizzled存在的情况下,PTK7能够结合Dsh,并参与Wnt/PCP通路的激活,该通路的异常激活在驱动癌症进展、侵袭转移及血管生成中发挥着重要作用。
经典Wnt通路
在无Wnt配体时,胞质中的β-连环蛋白与腺瘤性息肉病蛋白(APC)、轴蛋白 1(Axin-1)及糖原合成酶激酶3β(GSK3β)结合形成“破坏复合物”,持续磷酸化β-连环蛋白(β-catenin),使其被泛素介导的途径降解,由于β-catenin含量变低,无法入核,经典Wnt通路处于关闭状态;当受到Wnt3a配体刺激后,该复合物以Dsh依赖的方式解体,PTK7可通过在膜区稳定β-catenin,使其得以累积并易位至细胞核,与淋巴增强因子/T细胞因子(LEF/TCF)转录因子结合,激活靶基因的表达,从而起到正向调控作用。PTK7在经典 Wnt 通路中是否同样与Dsh相互作用,以及是否可与其他受体结合,仍需进一步的研究。然而,PTK7在经典Wnt通路中的作用存在争议,其他研究人员在爪蟾、果蝇和哺乳动物细胞中开展的功能实验证实了PTK7会抑制经典Wnt信号通路,与上述结论完全相反[5]。
PTK7药物进展
因PTK7缺乏催化活性,难以沿用受体酪氨酸激酶的常规方案进行小分子抑制剂的开发,其药物类型主要为ADC。在Cofetuzumab Pelidotin和PRO1107遭遇临床失败后,当前PTK7靶向药市场已形成科伦博泰领跑,国内外多家药企加速突围的竞争态势。科伦博泰基于其OptiDC™ 平台开发的SKB-518,最高临床进展处于II期,拟用于治疗非小细胞肺癌和小细胞肺癌。该药物针对晚期实体瘤适应症的IND申请也已获FDA和CDE的批准,暂处于临床I期。
此外,还有MabCare和普众发现联合开发的MTX-13。2024年6月,Day One宣布与MabCare就MTX-13达成独家许可协议,Day One获得MTX-13 大中华区外的全球独家开发、生产和商业化权利,目前该药物处于临床I期。MTX-13由抗PTK7单克隆抗体(Ab13),通过自裂解连接子T1000,与8个依克替康分子(拓扑异构酶I抑制剂)偶联而成。在多种实体瘤的细胞系来源异种移植瘤模型及患者来源异种移植瘤模型中,MTX-13均展现出强效抗肿瘤活性,疗效显著优于Cofetuzumab Pelidotin。在不同解剖部位来源的鳞状细胞癌中,MTX-13均表现出强效抗肿瘤活性。在恒河猴体内,MTX-13展现出良好的药代动力学特征与安全性,其最高非严重毒性剂量(HNSTD)≥30 mg/kg,远高于Cofetuzumab Pelidotin的3–5 mg/kg。
MTX-13的结构与药效优势[6]
除了以上针对PTK7单一表位的ADC药物外,Zymeworks正在开发一款针对PTK7双表位的ADC药物,分别靶向PTK7胞外域的Ig4和Ig3-4表位,两个表位彼此不重叠,目前处于临床前阶段。在2025年AACR大会上,Zymeworks公开了相关数据,数据显示,采用 PTK7双表位靶向策略,能够显著增强抗体结合亲和力与受体介导的胞吞效率,可实现细胞毒性有效载荷向肿瘤细胞的更高效递送。该药物在乳腺癌与肺癌模型中均展现出抗肿瘤活性,相较于Cofetuzumab Pelidotin存在潜在的疗效提升,并且在非人灵长类动物模型中,该药物在60 mg/kg剂量下仍表现出良好的安全性与耐受性。
双表位PTK7 ADC药物的识别位点[7]
部分PTK7靶向药物
恺佧生物供应高品质的PTK7蛋白
PTK7作为Wnt信号通路的关键调控分子,凭借其在多种实体瘤中的高表达特性,以及与肿瘤侵袭、转移的密切关联,已成为ADC药物研发领域的潜力靶点之一。尽管Cofetuzumab Pelidotin 等候选药物折戟临床,但PTK7靶向疗法的巨大潜力仍吸引着国内外药企加速布局。恺佧生物供应高品质的野生型PTK7及变体蛋白,产品覆盖多个种属和不同的标签设计,并经严格的质量控制,适用于免疫、筛选等不同的应用场景,支持PTK7靶向药物的开发。
产品数据
Immobilized Human PTK7, His Tag at 0.5 μg/ml (100μl/well) on the plate. Dose response curve for Anti-PTK7 Antibody, hFc Tag with the EC50 of 2.0 ng/ml determined by ELISA (QC Test).
Immobilized Cynomolgus PTK7, His Tag at 0.5 μg/ml (100μl/well) on the plate. Dose response curve for Anti-PTK7 Antibody, hFc Tag with the EC50 of 3.3ng/ml determined by ELISA (QC Test).
产品列表
产品货号
产品名称
CCK-HM104
Human PTK7/CCK4, His Tag
CCK-HM204
Human PTK7/CCK4, hFc (IgG1) Tag
CCK-HM204-UL
Human PTK7/CCK4, Ultra Low Endotoxin, hFc (IgG1) Tag
CCK-HM404B
Biotinylated Human PTK7/CCK4, His-Avi Tag
CCK-HM114
Human PTK7/CCK4 (V354M) , His Tag
CCK-MM104
Mouse PTK7/CCK4, His Tag
CCK-MM404B
Biotinylated Mouse PTK7/CCK4 , His-Avi Tag
CCK-CM104
Cynomolgus PTK7/CCK4, His Tag
CCK-CM104-UL
Cynomolgus PTK7/CCK4, Ultra Low Endotoxin, His Tag
CCK-CM404B
Biotinylated Cynomolgus PTK7/CCK4, His-Avi Tag
CCK-RM104
Rat PTK7/CCK4, His Tag
参考文献
[1] Jin Z, Guo T, Zhang X, Wang X, Liu Y. PTK7: an underestimated contributor to human cancer. Front Oncol. 2024 Oct 15;14:1448695. doi: 10.3389/fonc.2024.1448695. PMID: 39474113; PMCID: PMC11518688.
[2] Marc Damelin et al.A PTK7-targeted antibody-drug conjugate reduces tumor-initiating cells and induces sustained tumor regressions.Sci. Transl. Med.9,eaag2611(2017).DOI:10.1126/scitranslmed.aag2611
[3]Mottard K, Cokaiko J, Rogister B, Neirinckx V. Therapeutic targeting of the protein tyrosine kinase-7 in cancer: an overview. Oncologist. 2025 Aug 4;30(8):oyae290. doi: 10.1093/oncolo/oyae290. PMID: 39468753; PMCID: PMC12395136.
[4]Lhoumeau AC, Puppo F, Prébet T, Kodjabachian L, Borg JP. PTK7: a cell polarity receptor with multiple facets. Cell Cycle. 2011 Apr 15;10(8):1233-6. doi: 10.4161/cc.10.8.15368. Epub 2011 Apr 15. PMID: 21415598.
[5]Peradziryi H, Tolwinski NS, Borchers A. The many roles of PTK7: a versatile regulator of cell-cell communication. Arch Biochem Biophys. 2012 Aug 1;524(1):71-6. doi: 10.1016/j.abb.2011.12.019. Epub 2012 Jan 3. PMID: 22230326.
[6]Kong C, Pu J, Zhao Q, Weng W, Ma L, Qian Y, Hu W, Meng X, Meng T. MTX-13, a Novel PTK7-Directed Antibody-Drug Conjugate with Widened Therapeutic Index Shows Sustained Tumor Regressions for a Broader Spectrum of PTK7-Positive Tumors. Mol Cancer Ther. 2023 Oct 2;22(10):1128-1143. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-23-0164. PMID: 37352387; PMCID: PMC10544008.
[7]PTK7-BiP-ADC-2025-AACR-Poster_Final_April-14-1.pdf
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