第一幕|开场暴击 — 42 年的世纪豪赌
42 年。从 1982 年 Robert Weinberg 和 Michael Wigler 实验室分别从人类膀胱癌细胞中分离出 RAS 基因[1],到 2021 年 Amgen 的 Sotorasib 拿到 FDA 加速批准[6],整个肿瘤学界等了一款 RAS 抑制剂等了整整 42 年。
在这 42 年里,全球累计有数十亿美元砸进 RAS 研发的「坟场」——Farnesyltransferase 抑制剂、SOS1 抑制剂、Pan-RAS 候选药……一个个折戟沉沙。1989 年,结构生物学家给 RAS 蛋白下了一个近乎判决书的结论:「不可成药」(Undruggable)。[3]
直到 2013 年,加州大学旧金山分校的 Kevan Shokat 教授在 KRAS G12C 突变蛋白上发现了一个隐藏的、瞬态的口袋——那是 30 年来第一次让人觉得「RAS 也许能被攻破」。[3]
然后,到了 2021 年 5 月,Sotorasib (Lumakras) 成为全球首款获 FDA 批准的 KRAS 抑制剂。[6] 它只覆盖一种突变亚型——KRAS G12C,约占全部 KRAS 突变患者的 13%。但就是这 13% 撕开的一道缝,让一座 42 年攻不下的山,第一次被推开了一道门。
图1 KRAS 靶点 42 年攻坚之路 · 关键里程碑
术语小框 │ RAS 突变RAS 是一组细胞内的「分子开关」蛋白,分为 KRAS、NRAS、HRAS 三种。正常状态下控制细胞生长与分裂。一旦发生突变(最常见的位点是第 12 号氨基酸 G12),开关被卡死在「开启 ON」状态,导致细胞无限增殖——即癌症。RAS 突变存在于约 30% 的人类癌症中,是迄今为止人类发现的最常见致癌驱动基因。
RAS 不是一个靶点,是一座挡在人类与癌症之间整整 42 年的山。G12C,是这座山第一道被劈开的口子。
第二幕|战场地形 — G12C 凭什么是「第一靶点」
▍2.1 一张图看懂 KRAS 突变的「癌中之王」地位
KRAS 突变涉及全部人类癌症的约 30%(数据源:COSMIC 数据库 / Sanger Institute),尤其集中在三大高死亡率癌种:[10]
— 胰腺癌 (PDAC):82% 携带 KRAS 突变——这是「癌中之王」的真正分子根源[11]
— 结直肠癌 (CRC):约 40%[11]
— 非小细胞肺癌 (NSCLC):约 21%——其中 G12C 占 13.6%[11]
换句话说,在美国,每年新发的 KRAS 突变实体瘤患者超过 18 万人。如果按峰值销售测算,整个 RAS 赛道的潜在空间超过 200 亿美元。[9]
图2 KRAS 突变流行病学:G12C 是美国 NSCLC 第一大亚型
▍2.2 「不可成药」魔咒的本质
术语小框 │ 不可成药 (Undruggable)指某些蛋白由于结构特性——表面光滑无凹陷、与天然配体亲和力极高等——让传统小分子药物无法有效结合并抑制其功能。RAS 蛋白曾被视为「不可成药靶点」的代表。
为什么 RAS 是「不可成药」的代名词?三个残酷的物理事实:
① 表面像保龄球。RAS 蛋白表面光滑、几乎没有可供药物分子结合的口袋——这是结构生物学家 40 年的共识。
② GTP 结合力达皮摩尔级 (pM)。传统的「竞争性抑制剂」根本无法把 GTP 从 RAS 上挤下来。
③ 多家族冗余。KRAS / NRAS / HRAS 三种同工酶可以互相代偿,单打一个不够。
▍2.3 G12C 为什么是「第一道破口」
答案藏在一个氨基酸里——Cysteine 12 (半胱氨酸)。
在 KRAS G12C 突变中,第 12 位的甘氨酸 (Glycine) 被替换成了半胱氨酸 (Cysteine)。半胱氨酸的侧链上有一个反应活性极高的 -SH (巯基) 基团。
2013 年,Shokat 实验室证明:小分子药物可以通过「迈克尔加成反应」与这个巯基形成不可逆共价键,把 KRAS G12C 永久锁定在「关闭状态 (GDP-bound)」上。[3]
这就是 G12C 抑制剂之所以可能的全部秘密——用化学反应取代结合力,用共价键代替亲和力。
图3 KRAS G12C 抑制剂作用机制 · 锁住「关闭状态」的突变开关
先发未必制胜——但 G12C 抑制剂的故事告诉我们:真正的革命,从来不是攻克最大的山头,而是先在最薄弱的地方撕开一道缝。
第三幕|主角登场 — 全球 G12C 抑制剂全家福
▍3.1 Sotorasib (Lumakras) — 全球第一人
开发方:Amgen 安进 (NASDAQ: AMGN)。
Sotorasib (AMG 510) 是全球首款获 FDA 批准的 KRAS 抑制剂,2021 年 5 月获 FDA 加速批准用于既往治疗过的 KRAS G12C 突变 NSCLC。[6]
核心临床数据来自 CodeBreaK 100 (II 期) 和 CodeBreaK 200 (III 期):[2]
— CodeBreaK 100:ORR 37.1%,中位 DoR (响应持续时间) 11.1 个月[5]
— CodeBreaK 200 (vs 多西他赛):中位 PFS 5.6 个月 vs 4.5 个月 (HR=0.66, P=0.002),12 个月 PFS 率 24.8% vs 10.1%[2]
⚠️ 注意:CodeBreaK 200 总生存期 (OS) 未显示统计学显著差异——这是 G12C 一代抑制剂的一道阴影,我们将在第六幕详谈。[2]
▍3.2 Adagrasib (Krazati) — 后来居上的「脑转移王」
开发方:原 Mirati Therapeutics,2024 年 1 月被 BMS 以约 58 亿美元收购。[8]
Adagrasib 于 2022 年 12 月获 FDA 加速批准,是第二款 G12C 抑制剂。它有两个差异化卖点:
① 半衰期更长——23 小时 vs Sotorasib 5 小时,每日一次给药仍能维持高血药浓度。
② 血脑屏障穿透更好——在脑转移患者中显示更优的颅内缓解率,这在 NSCLC 中至关重要。[5]
关键数据:NSCLC ORR 42.9%、中位 PFS 6.5 个月[5]。2024 年 6 月,Adagrasib 联合西妥昔单抗 (Erbitux) 又获 FDA 加速批准用于 KRAS G12C 突变 CRC——成为首款获批 CRC 适应症的 G12C 抑制剂[5]。
▍3.3 IBI351 / 氟泽雷塞 — 中国首款本土获批
开发方:信达生物 (01801.HK) + 劲方医药联合开发。
2024 年 8 月,IBI351 (通用名:氟泽雷塞) 获国家药监局批准上市,成为中国首款国产 KRAS G12C 抑制剂。其 II 期注册研究 (NCT05005234) 数据令业内震动:
在116 例既往系统治疗失败的 NSCLC 患者中:
— IRRC 评估确认的 cORR (客观缓解率) 达 49.1%
— 疾病控制率 (DCR) 达 90.5%
— 中位 PFS 9.7 个月——这已超越 Sotorasib 与 Adagrasib
同样令人振奋:2025 年 5 月,IBI351 治疗 KRAS G12C 突变晚期 CRC 获国家药监局突破性治疗药物 (BTD) 认定,未来或在 CRC 适应症上挑战 Adagrasib + 西妥昔单抗的组合。
▍3.4 D-1553 / 格索雷塞 — 国产第二款
开发方:益方生物 + 正大天晴。2024 年 11 月获 NMPA 批准。
关键 II 期数据:ORR 52.0%、DCR 88.6%、中位 PFS 9.1 个月、中位 OS 14.1 个月——头对头交叉对比 (尽管口径不同) 看,国产两款的 ORR / PFS 数据均优于已上市的 Sotorasib 和 Adagrasib。
术语小框 │ ORR / PFS / OSORR (Objective Response Rate) 客观缓解率:肿瘤明显缩小的患者比例。PFS (Progression-Free Survival) 无进展生存期:从用药到疾病恶化的时间。OS (Overall Survival) 总生存期:从用药到死亡的时间——肿瘤药物的「金标准」终点。临床试验中 OS 显著优于对照才是真正的「硬通货」
Sotorasib 拿下了世界第一,但中国 Biotech 用更高的 ORR、更长的 PFS 证明了:在 G12C 这条赛道上,跟跑者也能后来居上。
第四幕|战报频传 — 让全球肿瘤学家闭嘴的临床数据
▍4.1 四款已上市 G12C 抑制剂横向对比
图4 全球 KRAS G12C 抑制剂关键临床数据对比 (NSCLC 二线)
从图 4 的对比可以看到一个清晰的「代际跃迁」规律:
— 化疗对照 (多西他赛):ORR 仅 13.2%,中位 PFS 4.5 个月——这是过去 20 年 NSCLC 二线的「天花板」[2]
— 第一代 G12C (Sotorasib / Adagrasib):ORR 提升至 28%–43%,PFS 提升至 5.6–6.5 个月——质变[2][5]
— 新一代/国产 (IBI351 / Garsorasib):ORR 跃升至 49%–52%,PFS 突破 9 个月——再次质变[7]
▍4.2 ASCO / ESMO 的「全场起立时刻」
2022 年 9 月,巴黎 ESMO 大会主席论坛 III,CodeBreaK 200 数据首次公布的那一刻,这是 KRAS 靶点历史上第一个随机对照 III 期阳性结果。[2]哥伦比亚大学胸部肿瘤主任 Melissa Johnson 教授在台上说:
2024 年 5 月,IBI351 II 期数据在 Journal of Thoracic Oncology 发表,作为第一款由中国 Biotech 全程开发的 G12C 抑制剂,其 ORR 49.1% 和 PFS 9.7 个月的数据,把国际同行的目光首次拉到了上海。[7]
▍4.3 安全性侧写——可控的副作用
所有 G12C 抑制剂共享一组类似的副作用特征 (MAPK 通路抑制的经典表现):
· 皮肤反应:皮疹、手足综合征 (1–2 级常见)
· 消化道反应:腹泻、恶心、肝酶升高
· 口腔黏膜炎:中度发生率
在 CodeBreaK 200 中,Sotorasib 的 3 级或以上不良反应率 33.1%,低于多西他赛的 40.4%[2]——这意味着 G12C 抑制剂「不仅效果更好,还更好耐受」,这是商业化推广的关键加分项。
▍4.4 Lumakras 的真实世界销售——不及预期的爬坡
这里有一个产业人必须冷静面对的数字。根据 Amgen 2025 年报[8]:
· 2024 全年 Lumakras 销售额约 3.83 亿美元 (同比 +25%)
· 2025 全年 Lumakras 销售额约 3.98 亿美元 (同比 +4%,量增 13%、价跌)
对比同类「重磅药」标杆:K 药 (Keytruda) 2024 年销售额超过 290 亿美元;Lumakras 4 年累计销售不到 13 亿美元——距离原本的「重磅炸弹」预期相差甚远。
原因有三:
① G12C 患者群体相对狭窄,仅占 NSCLC 的 13.6%;
② 多西他赛仍可报销,新药价格压力大;
③ OS 未显著优于化疗——支付方在医保谈判时手握筹码。
当全场肿瘤学家站起来鼓掌时,你就知道这是历史时刻——但销售数字会告诉你,从历史时刻到商业奇迹,还有很长的路要走。
第五幕|产业风暴 — 全球竞争格局、市场规模与商业模式
▍5.1 全球已上市与在研 G12C 抑制剂全景
图5 全球 KRAS G12C 靶点竞争格局 (截至 2025 年 12 月)
⚠️ 截至本文撰写时,全球已有 4 款 G12C 抑制剂获主要监管机构批准上市,其中 2 款为中国国产——中国 Biotech 在 G12C 单一突变赛道上已基本追平国际水平。
▍5.2 市场规模测算——35% CAGR 的成长曲线
图6 KRAS 抑制剂全球市场规模预测 (7MM) · 2021–2034
根据 DelveInsight 2025 年 KRAS 抑制剂市场报告[9]:
▸2025 年全球 7MM 市场规模约 5.26 亿美元
▸2034 年预计达到 78 亿美元——CAGR 高达 35%
▸其中美国市场占据约 70% 份额,主要驱动来自 NSCLC G12C 患者池
增长拐点将出现在 2026–2028 年——届时:
① 一线适应症 (CodeBreaK 202、KRYSTAL-12) 将读出;
② Divarasib、Olomorasib 等下一代 G12C (II/III 期) 将获批;
③ 泛 KRAS / G12D 抑制剂 (Daraxonrasib、MRTX1133) 进入收获期。
▍5.3 商业模式与 BD 卡位战
过去 3 年,G12C 赛道上的几笔重大并购/合作金额,足以说明产业界对这条赛道的押注:
年份
收购方
被收购方
交易金额
战略意图
2023.10
BMS
Mirati
$48 亿现金 + 最高 $10 亿 CVR
获得 Adagrasib + MTAP/PRMT5 平台
2024.06
BMS
默沙东合作
~$21 亿
联用方案卡位 (K 药专利悬崖)
2024.08
正大天晴
益方生物 (D-1553)
最高 ¥5.5 亿
获得 D-1553 中国权益
2023
百济神州
Amgen (Sotorasib 中国权益)
未公开
中国市场代理
2023
再鼎医药
Mirati (Adagrasib 中国权益)
~$1 亿
中国市场引进
数据来源:BMS / Mirati S-4 申报文件、SEC 10-K (2023-2024)、各上市公司新闻稿
▍5.4 中国玩家全景——已经追平的 G12C,落后 5 年的 G12D
中国 Biotech 在 KRAS 赛道上已经形成清晰的「四梯队」格局:
第一梯队 (已获批):
信达生物/劲方医药 (IBI351 氟泽雷塞)、益方生物/正大天晴 (D-1553 格索雷塞)——已经追平国际水平。
第二梯队 (已申报/III 期):
加科思药业 (Glecirasib 戈来雷塞)、再鼎医药 (Adagrasib 引进)、百济神州 (Sotorasib 引进)。
第三梯队 (临床中早期):
恒瑞医药 (HRS-7058 G12C、HRS-4642 G12D)、勤浩医药 (GH35)、和誉医药 (ABSK043 PD-L1 联用方案)。
第四梯队 (前沿布局):
信达/劲方布局 G12D、KRAS G12C-OFF 第二代分子等。
核心判断:中国 Biotech 在 KRAS G12C 单一突变上已经基本追平,但在泛 RAS / 分子胶 / G12D 等下一代靶点上,与 Revolution Medicines (RMC-6236)、Mirati (MRTX1133)、Astellas (ASP3082) 等国际玩家仍有3-5 年的代差。这是未来 10 年中国创新药需要补的课。
当 BMS 掏出 58 亿美金收购 Mirati 时,它买的不是一款药——它买的是「精准共价靶向」时代的入场券。而入场券,永远是越早买越便宜。
第六幕|冷静一下 — 狂热背后的四颗暗雷
本文写到这里,节奏需要被打断一次。任何一篇负责任的产业深度文章,都不应该只讲故事。KRAS G12C 赛道上有四颗「暗雷」,是任何投资人和产业从业者都必须冷静看清楚的。
图7 KRAS G12C 赛道六维风险评估
① 耐药风险 — 用药 1 年内常见
所有第一代 G12C 抑制剂都面临一个严酷的问题:用药通常在 6-12 个月内出现耐药。[12]
机制包括二次突变 (Y96D、H95Q 等)、旁路激活 (MET 扩增、FGFR 激活)、RAS 拷贝数扩增、KRAS WT 旁路代偿等。
这意味着:G12C 抑制剂大概率永远只能做「二线/三线」治疗,难以撼动一线 EGFR-TKI、PD-1 等标准疗法的位置。
② 适应症局限 — 只覆盖 13% 患者
即便在 NSCLC 中,G12C 也只覆盖约 13.6% 的患者;在 CRC 中更低 (~3%),在 PDAC 中几乎可以忽略 (<2%)。这就决定了 G12C 单药永远是「小而美」的赛道,真正的百亿市场必须来自 G12D / 泛 RAS / 联合疗法。
③ 竞争加剧 — 4 款上市 + 10+ 款在研
到 2025 年底,全球已有 4 款 G12C 抑制剂获批、超过 10 款在 III 期/上市申报阶段。Lumakras 全年 4 亿美元的销售已经被中国国产产品 (氟泽雷塞、格索雷塞) 价格冲击。赛道从「蓝海」迅速变成「红海」。
④ OS 优势薄弱 + 商保支付压力
这是最关键、也最被资本市场低估的一颗雷。CodeBreaK 200 的 OS 未显示统计学差异——这给了所有支付方一个「谈判筹码」。[2]美国 Medicare、欧洲国家医保、中国国谈,三方都会在 OS 数据上反复施压。没有 OS 显著优势的肿瘤药,定价天花板永远高不起来。
没有完美的药,只有更接近完美的方案。承认风险,才能看清真正的机会在哪里——而 G12C 的真正机会,是它通往「不可成药」时代的入场券,不是它本身。
第七幕|终章 — 2030 年的肿瘤治疗版图
▍5 年视角 (2026-2030)
G12C 抑制剂将在 NSCLC 二线巩固标准治疗地位,并通过联合疗法 (G12C + 化疗 / + PD-1 / + EGFR) 进军一线。同时 KRAS G12D 抑制剂将成为新的焦点——这才是真正撬动百亿美元胰腺癌市场的钥匙。
▍10 年视角 (2030-2035)
「不可成药靶点」将批量陷落。继 RAS 之后,p53、MYC、β-catenin 都将成为攻坚目标。Revolution Medicines 的分子胶 (Molecular Glue) 平台、Arvinas 的 PROTAC 平台,将代表下一个时代的标志性技术。
▍时代视角
在药物研发的历史长河里:小分子时代 (阿司匹林 → 他汀)、抗体时代 (曲妥珠 → K 药)、ADC / 细胞疗法时代 (T-DXd / CAR-T)。KRAS G12C 标志着第四次药物革命的开端——「精准共价靶向 + 分子胶 + 诱导邻近 (Induced Proximity)」时代。
图8 现代药物研发四次浪潮 · KRAS 标志着「精准共价靶向」时代
42 年攻不下来的不是 RAS,是想象力的边界。G12C 撕开的,是一个时代的序幕。
互动话题
1. 你认为氟泽雷塞、格索雷塞能否在出海上挑战 Lumakras / Krazati 的国际地位?
2. KRAS G12C 没能成为「重磅炸弹」,是市场太小、还是定价策略问题?3. 国内 Biotech 在「分子胶 + 泛 RAS」赛道还有逆袭机会吗?哪家公司最有戏?
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↓
The End
数据来源说明 (国外权威来源)
本文所有数据严格引自以下国际权威来源,正文中每处具体数字均以上标 [n] 标注对应来源编号:
编号
来源机构 / 期刊
数据类型
引用时间
[1]
Nature Reviews Drug Discovery
RAS 历史综述
2023
[2]
Annals of Oncology (CodeBreaK 200)
Sotorasib III 期数据
2022, LBA10
[3]
Nature Medicine / Cancer Discovery
G12C 机制 + Shokat 突破
2025
[4]
NEJM (CodeBreaK 100)
Sotorasib II 期数据
2021
[5]
GlobalRPH / J Thorac Oncol
Adagrasib KRYSTAL-1 数据
2024-2025
[6]
FDA Official Drug Approval Database
药物获批信息
实时
[7]
Journal of Thoracic Oncology (IBI351)
IBI351 II 期数据
2024
[8]
Amgen 10-K & 季报 (SEC)
Lumakras 销售数据
2024-2025
[9]
DelveInsight KRAS Inhibitor Market Report
市场规模预测
2025
[10]
COSMIC / Sanger Institute Database
KRAS 突变流行病学
实时
[11]
Signal Transduction and Targeted Therapy
KRAS 全球突变分布
2025
[12]
Lung Cancer / JCO
耐药机制
2024
免责声明 (Disclaimer)
1. 本文内容仅供医药行业人士、投资者与科普爱好者参考,不构成任何医疗建议或诊疗方案。患者具体治疗方案请遵从专业医师指导,切勿自行用药。
2. 本文涉及的所有药品 (包括 Sotorasib、Adagrasib、IBI351、D-1553 等) 均处于临床应用或上市审批阶段。具体获批时间、适应症、安全性数据以监管机构 (FDA、EMA、NMPA 等) 最终公告为准。
3. 本文所引用的临床数据、市场预测、公司财务信息均来自公开发布的国际权威文献、监管机构公告及上市公司披露材料。数据时效性以引用时间为准,可能随后续发布而更新。
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