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第一幕｜开场暴击 — 42 年的世纪豪赌  42 年。从 1982 年 Robert Weinberg 和 Michael Wigler 实验室分别从人类膀胱癌细胞中分离出 RAS 基因[1]，到 2021 年 Amgen 的 Sotorasib 拿到 FDA 加速批准[6]，整个肿瘤学界等了一款 RAS 抑制剂等了整整 42 年。 在这 42 年里，全球累计有数十亿美元砸进 RAS 研发的「坟场」——Farnesyltransferase 抑制剂、SOS1 抑制剂、Pan-RAS 候选药……一个个折戟沉沙。1989 年，结构生物学家给 RAS 蛋白下了一个近乎判决书的结论:「不可成药」(Undruggable)。[3] 直到 2013 年，加州大学旧金山分校的 Kevan Shokat 教授在 KRAS G12C 突变蛋白上发现了一个隐藏的、瞬态的口袋——那是 30 年来第一次让人觉得「RAS 也许能被攻破」。[3] 然后，到了 2021 年 5 月，Sotorasib (Lumakras) 成为全球首款获 FDA 批准的 KRAS 抑制剂。[6] 它只覆盖一种突变亚型——KRAS G12C，约占全部 KRAS 突变患者的 13%。但就是这 13% 撕开的一道缝，让一座 42 年攻不下的山，第一次被推开了一道门。 图1  KRAS 靶点 42 年攻坚之路 · 关键里程碑 术语小框  │  RAS 突变RAS 是一组细胞内的「分子开关」蛋白，分为 KRAS、NRAS、HRAS 三种。正常状态下控制细胞生长与分裂。一旦发生突变（最常见的位点是第 12 号氨基酸 G12），开关被卡死在「开启 ON」状态，导致细胞无限增殖——即癌症。RAS 突变存在于约 30% 的人类癌症中，是迄今为止人类发现的最常见致癌驱动基因。 RAS 不是一个靶点，是一座挡在人类与癌症之间整整 42 年的山。G12C，是这座山第一道被劈开的口子。 第二幕｜战场地形 — G12C 凭什么是「第一靶点」 ▍2.1  一张图看懂 KRAS 突变的「癌中之王」地位 KRAS 突变涉及全部人类癌症的约 30%（数据源:COSMIC 数据库 / Sanger Institute），尤其集中在三大高死亡率癌种:[10] — 胰腺癌 (PDAC)：82% 携带 KRAS 突变——这是「癌中之王」的真正分子根源[11] — 结直肠癌 (CRC)：约 40%[11] — 非小细胞肺癌 (NSCLC)：约 21%——其中 G12C 占 13.6%[11] 换句话说，在美国，每年新发的 KRAS 突变实体瘤患者超过 18 万人。如果按峰值销售测算，整个 RAS 赛道的潜在空间超过 200 亿美元。[9] 图2  KRAS 突变流行病学:G12C 是美国 NSCLC 第一大亚型 ▍2.2  「不可成药」魔咒的本质 术语小框  │  不可成药 (Undruggable)指某些蛋白由于结构特性——表面光滑无凹陷、与天然配体亲和力极高等——让传统小分子药物无法有效结合并抑制其功能。RAS 蛋白曾被视为「不可成药靶点」的代表。 为什么 RAS 是「不可成药」的代名词?三个残酷的物理事实: ① 表面像保龄球。RAS 蛋白表面光滑、几乎没有可供药物分子结合的口袋——这是结构生物学家 40 年的共识。 ② GTP 结合力达皮摩尔级 (pM)。传统的「竞争性抑制剂」根本无法把 GTP 从 RAS 上挤下来。 ③ 多家族冗余。KRAS / NRAS / HRAS 三种同工酶可以互相代偿，单打一个不够。 ▍2.3  G12C 为什么是「第一道破口」 答案藏在一个氨基酸里——Cysteine 12 (半胱氨酸)。 在 KRAS G12C 突变中，第 12 位的甘氨酸 (Glycine) 被替换成了半胱氨酸 (Cysteine)。半胱氨酸的侧链上有一个反应活性极高的 -SH (巯基) 基团。 2013 年，Shokat 实验室证明:小分子药物可以通过「迈克尔加成反应」与这个巯基形成不可逆共价键，把 KRAS G12C 永久锁定在「关闭状态 (GDP-bound)」上。[3] 这就是 G12C 抑制剂之所以可能的全部秘密——用化学反应取代结合力，用共价键代替亲和力。 图3  KRAS G12C 抑制剂作用机制 · 锁住「关闭状态」的突变开关 先发未必制胜——但 G12C 抑制剂的故事告诉我们:真正的革命，从来不是攻克最大的山头，而是先在最薄弱的地方撕开一道缝。 第三幕｜主角登场 — 全球 G12C 抑制剂全家福 ▍3.1  Sotorasib (Lumakras) — 全球第一人 开发方:Amgen 安进 (NASDAQ: AMGN)。 Sotorasib (AMG 510) 是全球首款获 FDA 批准的 KRAS 抑制剂，2021 年 5 月获 FDA 加速批准用于既往治疗过的 KRAS G12C 突变 NSCLC。[6] 核心临床数据来自 CodeBreaK 100 (II 期) 和 CodeBreaK 200 (III 期):[2] — CodeBreaK 100:ORR 37.1%，中位 DoR (响应持续时间) 11.1 个月[5] — CodeBreaK 200 (vs 多西他赛):中位 PFS 5.6 个月 vs 4.5 个月 (HR=0.66, P=0.002)，12 个月 PFS 率 24.8% vs 10.1%[2] ⚠️ 注意:CodeBreaK 200 总生存期 (OS) 未显示统计学显著差异——这是 G12C 一代抑制剂的一道阴影，我们将在第六幕详谈。[2] ▍3.2  Adagrasib (Krazati) — 后来居上的「脑转移王」 开发方:原 Mirati Therapeutics，2024 年 1 月被 BMS 以约 58 亿美元收购。[8] Adagrasib 于 2022 年 12 月获 FDA 加速批准，是第二款 G12C 抑制剂。它有两个差异化卖点: ① 半衰期更长——23 小时 vs Sotorasib 5 小时，每日一次给药仍能维持高血药浓度。 ② 血脑屏障穿透更好——在脑转移患者中显示更优的颅内缓解率，这在 NSCLC 中至关重要。[5] 关键数据：NSCLC ORR 42.9%、中位 PFS 6.5 个月[5]。2024 年 6 月，Adagrasib 联合西妥昔单抗 (Erbitux) 又获 FDA 加速批准用于 KRAS G12C 突变 CRC——成为首款获批 CRC 适应症的 G12C 抑制剂[5]。 ▍3.3  IBI351 / 氟泽雷塞 — 中国首款本土获批 开发方:信达生物 (01801.HK) + 劲方医药联合开发。 2024 年 8 月，IBI351 (通用名：氟泽雷塞) 获国家药监局批准上市，成为中国首款国产 KRAS G12C 抑制剂。其 II 期注册研究 (NCT05005234) 数据令业内震动： 在116 例既往系统治疗失败的 NSCLC 患者中: — IRRC 评估确认的 cORR (客观缓解率) 达 49.1% — 疾病控制率 (DCR) 达 90.5% — 中位 PFS 9.7 个月——这已超越 Sotorasib 与 Adagrasib 同样令人振奋：2025 年 5 月，IBI351 治疗 KRAS G12C 突变晚期 CRC 获国家药监局突破性治疗药物 (BTD) 认定，未来或在 CRC 适应症上挑战 Adagrasib + 西妥昔单抗的组合。 ▍3.4  D-1553 / 格索雷塞 — 国产第二款 开发方:益方生物 + 正大天晴。2024 年 11 月获 NMPA 批准。 关键 II 期数据：ORR 52.0%、DCR 88.6%、中位 PFS 9.1 个月、中位 OS 14.1 个月——头对头交叉对比 (尽管口径不同) 看，国产两款的 ORR / PFS 数据均优于已上市的 Sotorasib 和 Adagrasib。 术语小框  │  ORR / PFS / OSORR (Objective Response Rate) 客观缓解率:肿瘤明显缩小的患者比例。PFS (Progression-Free Survival) 无进展生存期:从用药到疾病恶化的时间。OS (Overall Survival) 总生存期:从用药到死亡的时间——肿瘤药物的「金标准」终点。临床试验中 OS 显著优于对照才是真正的「硬通货」 Sotorasib 拿下了世界第一，但中国 Biotech 用更高的 ORR、更长的 PFS 证明了:在 G12C 这条赛道上，跟跑者也能后来居上。 第四幕｜战报频传 — 让全球肿瘤学家闭嘴的临床数据  ▍4.1  四款已上市 G12C 抑制剂横向对比 图4  全球 KRAS G12C 抑制剂关键临床数据对比 (NSCLC 二线) 从图 4 的对比可以看到一个清晰的「代际跃迁」规律: — 化疗对照 (多西他赛)：ORR 仅 13.2%，中位 PFS 4.5 个月——这是过去 20 年 NSCLC 二线的「天花板」[2] — 第一代 G12C (Sotorasib / Adagrasib)：ORR 提升至 28%–43%，PFS 提升至 5.6–6.5 个月——质变[2][5] — 新一代/国产 (IBI351 / Garsorasib)：ORR 跃升至 49%–52%，PFS 突破 9 个月——再次质变[7] ▍4.2  ASCO / ESMO 的「全场起立时刻」 2022 年 9 月，巴黎 ESMO 大会主席论坛 III，CodeBreaK 200 数据首次公布的那一刻，这是 KRAS 靶点历史上第一个随机对照 III 期阳性结果。[2]哥伦比亚大学胸部肿瘤主任 Melissa Johnson 教授在台上说: 2024 年 5 月，IBI351 II 期数据在 Journal of Thoracic Oncology 发表，作为第一款由中国 Biotech 全程开发的 G12C 抑制剂，其 ORR 49.1% 和 PFS 9.7 个月的数据，把国际同行的目光首次拉到了上海。[7] ▍4.3  安全性侧写——可控的副作用 所有 G12C 抑制剂共享一组类似的副作用特征 (MAPK 通路抑制的经典表现)： · 皮肤反应：皮疹、手足综合征 (1–2 级常见) · 消化道反应：腹泻、恶心、肝酶升高 · 口腔黏膜炎：中度发生率 在 CodeBreaK 200 中，Sotorasib 的 3 级或以上不良反应率 33.1%，低于多西他赛的 40.4%[2]——这意味着 G12C 抑制剂「不仅效果更好，还更好耐受」，这是商业化推广的关键加分项。 ▍4.4  Lumakras 的真实世界销售——不及预期的爬坡 这里有一个产业人必须冷静面对的数字。根据 Amgen 2025 年报[8]: · 2024 全年 Lumakras 销售额约 3.83 亿美元 (同比 +25%) · 2025 全年 Lumakras 销售额约 3.98 亿美元 (同比 +4%，量增 13%、价跌) 对比同类「重磅药」标杆：K 药 (Keytruda) 2024 年销售额超过 290 亿美元;Lumakras 4 年累计销售不到 13 亿美元——距离原本的「重磅炸弹」预期相差甚远。 原因有三： ① G12C 患者群体相对狭窄，仅占 NSCLC 的 13.6%; ② 多西他赛仍可报销，新药价格压力大; ③ OS 未显著优于化疗——支付方在医保谈判时手握筹码。 当全场肿瘤学家站起来鼓掌时，你就知道这是历史时刻——但销售数字会告诉你，从历史时刻到商业奇迹，还有很长的路要走。 第五幕｜产业风暴 — 全球竞争格局、市场规模与商业模式  ▍5.1  全球已上市与在研 G12C 抑制剂全景 图5  全球 KRAS G12C 靶点竞争格局 (截至 2025 年 12 月) ⚠️  截至本文撰写时，全球已有 4 款 G12C 抑制剂获主要监管机构批准上市，其中 2 款为中国国产——中国 Biotech 在 G12C 单一突变赛道上已基本追平国际水平。 ▍5.2  市场规模测算——35% CAGR 的成长曲线 图6  KRAS 抑制剂全球市场规模预测 (7MM) · 2021–2034 根据 DelveInsight 2025 年 KRAS 抑制剂市场报告[9]: ▸2025 年全球 7MM 市场规模约 5.26 亿美元 ▸2034 年预计达到 78 亿美元——CAGR 高达 35% ▸其中美国市场占据约 70% 份额，主要驱动来自 NSCLC G12C 患者池 增长拐点将出现在 2026–2028 年——届时： ① 一线适应症 (CodeBreaK 202、KRYSTAL-12) 将读出; ② Divarasib、Olomorasib 等下一代 G12C (II/III 期) 将获批; ③ 泛 KRAS / G12D 抑制剂 (Daraxonrasib、MRTX1133) 进入收获期。 ▍5.3  商业模式与 BD 卡位战 过去 3 年，G12C 赛道上的几笔重大并购/合作金额，足以说明产业界对这条赛道的押注: 年份 收购方 被收购方 交易金额 战略意图 2023.10 BMS Mirati $48 亿现金 + 最高 $10 亿 CVR 获得 Adagrasib + MTAP/PRMT5 平台 2024.06 BMS 默沙东合作 ~$21 亿 联用方案卡位 (K 药专利悬崖) 2024.08 正大天晴 益方生物 (D-1553) 最高 ¥5.5 亿 获得 D-1553 中国权益 2023 百济神州 Amgen (Sotorasib 中国权益) 未公开 中国市场代理 2023 再鼎医药 Mirati (Adagrasib 中国权益) ~$1 亿 中国市场引进 数据来源:BMS / Mirati S-4 申报文件、SEC 10-K (2023-2024)、各上市公司新闻稿 ▍5.4  中国玩家全景——已经追平的 G12C，落后 5 年的 G12D 中国 Biotech 在 KRAS 赛道上已经形成清晰的「四梯队」格局: 第一梯队 (已获批)： 信达生物/劲方医药 (IBI351 氟泽雷塞)、益方生物/正大天晴 (D-1553 格索雷塞)——已经追平国际水平。 第二梯队 (已申报/III 期): 加科思药业 (Glecirasib 戈来雷塞)、再鼎医药 (Adagrasib 引进)、百济神州 (Sotorasib 引进)。 第三梯队 (临床中早期): 恒瑞医药 (HRS-7058 G12C、HRS-4642 G12D)、勤浩医药 (GH35)、和誉医药 (ABSK043 PD-L1 联用方案)。 第四梯队 (前沿布局)： 信达/劲方布局 G12D、KRAS G12C-OFF 第二代分子等。 核心判断：中国 Biotech 在 KRAS G12C 单一突变上已经基本追平，但在泛 RAS / 分子胶 / G12D 等下一代靶点上，与 Revolution Medicines (RMC-6236)、Mirati (MRTX1133)、Astellas (ASP3082) 等国际玩家仍有3-5 年的代差。这是未来 10 年中国创新药需要补的课。 当 BMS 掏出 58 亿美金收购 Mirati 时，它买的不是一款药——它买的是「精准共价靶向」时代的入场券。而入场券，永远是越早买越便宜。 第六幕｜冷静一下 — 狂热背后的四颗暗雷   本文写到这里，节奏需要被打断一次。任何一篇负责任的产业深度文章，都不应该只讲故事。KRAS G12C 赛道上有四颗「暗雷」，是任何投资人和产业从业者都必须冷静看清楚的。 图7  KRAS G12C 赛道六维风险评估 ① 耐药风险 — 用药 1 年内常见 所有第一代 G12C 抑制剂都面临一个严酷的问题：用药通常在 6-12 个月内出现耐药。[12] 机制包括二次突变 (Y96D、H95Q 等)、旁路激活 (MET 扩增、FGFR 激活)、RAS 拷贝数扩增、KRAS WT 旁路代偿等。 这意味着：G12C 抑制剂大概率永远只能做「二线/三线」治疗，难以撼动一线 EGFR-TKI、PD-1 等标准疗法的位置。 ② 适应症局限 — 只覆盖 13% 患者 即便在 NSCLC 中，G12C 也只覆盖约 13.6% 的患者；在 CRC 中更低 (~3%)，在 PDAC 中几乎可以忽略 (<2%)。这就决定了 G12C 单药永远是「小而美」的赛道，真正的百亿市场必须来自 G12D / 泛 RAS / 联合疗法。 ③ 竞争加剧 — 4 款上市 + 10+ 款在研 到 2025 年底，全球已有 4 款 G12C 抑制剂获批、超过 10 款在 III 期/上市申报阶段。Lumakras 全年 4 亿美元的销售已经被中国国产产品 (氟泽雷塞、格索雷塞) 价格冲击。赛道从「蓝海」迅速变成「红海」。 ④ OS 优势薄弱 + 商保支付压力 这是最关键、也最被资本市场低估的一颗雷。CodeBreaK 200 的 OS 未显示统计学差异——这给了所有支付方一个「谈判筹码」。[2]美国 Medicare、欧洲国家医保、中国国谈，三方都会在 OS 数据上反复施压。没有 OS 显著优势的肿瘤药，定价天花板永远高不起来。 没有完美的药，只有更接近完美的方案。承认风险，才能看清真正的机会在哪里——而 G12C 的真正机会，是它通往「不可成药」时代的入场券，不是它本身。 第七幕｜终章 — 2030 年的肿瘤治疗版图  ▍5 年视角 (2026-2030） G12C 抑制剂将在 NSCLC 二线巩固标准治疗地位，并通过联合疗法 (G12C + 化疗 / + PD-1 / + EGFR) 进军一线。同时 KRAS G12D 抑制剂将成为新的焦点——这才是真正撬动百亿美元胰腺癌市场的钥匙。 ▍10 年视角 (2030-2035） 「不可成药靶点」将批量陷落。继 RAS 之后，p53、MYC、β-catenin 都将成为攻坚目标。Revolution Medicines 的分子胶 (Molecular Glue) 平台、Arvinas 的 PROTAC 平台，将代表下一个时代的标志性技术。 ▍时代视角 在药物研发的历史长河里:小分子时代 (阿司匹林 → 他汀)、抗体时代 (曲妥珠 → K 药)、ADC / 细胞疗法时代 (T-DXd / CAR-T)。KRAS G12C 标志着第四次药物革命的开端——「精准共价靶向 + 分子胶 + 诱导邻近 (Induced Proximity)」时代。 图8  现代药物研发四次浪潮 · KRAS 标志着「精准共价靶向」时代 42 年攻不下来的不是 RAS，是想象力的边界。G12C 撕开的，是一个时代的序幕。 互动话题 1. 你认为氟泽雷塞、格索雷塞能否在出海上挑战 Lumakras / Krazati 的国际地位? 2. KRAS G12C 没能成为「重磅炸弹」，是市场太小、还是定价策略问题?3. 国内 Biotech 在「分子胶 + 泛 RAS」赛道还有逆袭机会吗?哪家公司最有戏? 欢迎在评论区留下你的看法~ ↓ The End 数据来源说明 (国外权威来源) 本文所有数据严格引自以下国际权威来源，正文中每处具体数字均以上标 [n] 标注对应来源编号: 编号 来源机构 / 期刊 数据类型 引用时间 [1] Nature Reviews Drug Discovery RAS 历史综述 2023 [2] Annals of Oncology (CodeBreaK 200) Sotorasib III 期数据 2022, LBA10 [3] Nature Medicine / Cancer Discovery G12C 机制 + Shokat 突破 2025 [4] NEJM (CodeBreaK 100) Sotorasib II 期数据 2021 [5] GlobalRPH / J Thorac Oncol Adagrasib KRYSTAL-1 数据 2024-2025 [6] FDA Official Drug Approval Database 药物获批信息 实时 [7] Journal of Thoracic Oncology (IBI351) IBI351 II 期数据 2024 [8] Amgen 10-K & 季报 (SEC) Lumakras 销售数据 2024-2025 [9] DelveInsight KRAS Inhibitor Market Report 市场规模预测 2025 [10] COSMIC / Sanger Institute Database KRAS 突变流行病学 实时 [11] Signal Transduction and Targeted Therapy KRAS 全球突变分布 2025 [12] Lung Cancer / JCO 耐药机制 2024 免责声明 (Disclaimer) 1. 本文内容仅供医药行业人士、投资者与科普爱好者参考，不构成任何医疗建议或诊疗方案。患者具体治疗方案请遵从专业医师指导，切勿自行用药。 2. 本文涉及的所有药品 (包括 Sotorasib、Adagrasib、IBI351、D-1553 等) 均处于临床应用或上市审批阶段。具体获批时间、适应症、安全性数据以监管机构 (FDA、EMA、NMPA 等) 最终公告为准。 3. 本文所引用的临床数据、市场预测、公司财务信息均来自公开发布的国际权威文献、监管机构公告及上市公司披露材料。数据时效性以引用时间为准，可能随后续发布而更新。 4. 本文不构成任何投资建议。涉及上市公司股价、市值、并购等内容仅为产业分析视角，读者据此操作风险自负。 5. 患者勿轻信任何「包治」「特效」等不实宣传，严禁通过非正规渠道购买在研药物。如需参与临床试验，请通过 ClinicalTrials.gov 或国内正规医院咨询。 6.文中部分配图来源网络，如有侵权，请联系删除。 ✍️ 原创声明 (Copyright) 1. 本文为原创内容，作者已对内容进行独立分析、整理与撰写。 2. 文中引用的所有第三方数据、文献、机制图均已标注来源，版权归原作者 / 机构所有。 3. 未经本公众号书面授权，任何机构与个人不得以任何形式 (包括但不限于:复制、转载、摘编、洗稿、AI 训练等) 使用本文全部或部分内容。4. 经授权的转载 / 引用须保留作者署名、原文链接及本声明，并在显著位置注明「来源」。5. 违反上述声明者，本公众号将依法追究其法律责任。投诉 / 合作请联系:【联系方式】。 如果觉得内容还不错，别忘了点 分享、 收藏、 在看、 点赞 哦！