Qinhao Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd.

▎药明康德内容团队报道 10月15日，长春高新发布公告称，其子公司金赛药业GenSci122片项目获得美国FDA新药临床试验默示许可。GenSci122是由金赛药业自主研发的一种具有新型结构的小分子KIF18A抑制剂，也是一款基于“合成致死”机制的抗肿瘤新药。在中国，GenSci122以注册分类1类申报的临床研究申请已经于今年9月底获得NMPA药品审评中心（CDE）受理。 公开资料显示，KIF18A是一个“合成致死”靶点。KIF18A抑制剂与染色体不稳定（CIN）及全基因组加倍 （WGD）+构成合成致死。染色体不稳定性（CIN）是癌症的一个标志性特征，为有丝分裂期间染色体分离错误高发，这导致了染色体的结构和数量变化，推动了遗传异质性和癌症的进化。WGD则是人类癌症中的一个周期性事件，它会促进非整倍体的形成和CIN，进而促进肿瘤发生。 公开资料显示，KIF18A是一种有丝分裂运动蛋白，在细胞有丝分裂APC动力学发挥重要作用，确保两极染色体排列正确以及纺锤体张力适当，从而实现细胞分裂的正常进展。与正常二倍体细胞相比，KIF18A在CIN肿瘤细胞中高表达，表明有丝分裂过程中对该驱动蛋白的需求增加。因此具有CIN特性的肿瘤细胞对KIF18A具有依赖性。靶向抑制KIF18A可作为肿瘤的潜在治疗策略，同时不会显著影响正常二倍体细胞的增殖。 据长春高新公告介绍，GenSci122片是一种有效的选择性KIF18A抑制剂，具有显著区别于其他细胞周期和抗有丝分裂药物靶点的抗肿瘤特征。根据相关法规要求，金赛药业将有序开展后续人体临床试验工作。 通过公开渠道查询，全球范围内有十几款KIF18A抑制剂新药正在研发，其中大部分处于临床前阶段，只有少数几款进入了临床研究阶段，其中： 勤浩医药研发的GH2616于今年1月在中国获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤； Volastra Therapeutics公司正在研发两款KIF18A抑制剂，它们均处于1期临床研究阶段，包括一款从安进（Amgen）引进的sovilnesib（以前称AMG650），该产品治疗铂耐药高级别浆液性卵巢癌已经获得FDA快速通道资格。另一款产品VLS-1488的1/2期首次人体临床研究还入选了今年5月举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会。 参考资料： [1]关于子公司GenSci122片项目获得美国食品药品监督管理局新药临床试验申请默示许可的公告. Retrieved Oct 15， 2024, from http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=000661&announcementId=1221384891&orgId=gssz0000661&announcementTime=2024-10-15 [2] A phase I/II, first-in-human study of VLS-1488, an oral KIF18A inhibitor, in patients with advanced cancer. Retrieved May 29 2024, from https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.TPS3181 [3]Volastra Therapeutics官网. Fromhttps://www.volastratx.com/pipeline/ 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

BiG 2024秋季论坛现场掠影 自免领域，有一个传奇神药，来自艾伯维的修美乐（Humira®）连续11年登顶全球“药王”宝座，一路助推艾伯维。但从2023年开始，随着修美乐跌落专利悬崖，“后修美乐”时代，群雄并起。 寻找下一个自免神药，2024年10月12日，BiG联合深圳医学科学院、深圳湾实验室、卫光控股，走进深圳光明，成功召开秋季论坛。 10.11日，召开会前私董会活动，聚焦Biotech融资策略，及科学家创业及退出路径的探讨！此次会议采取小而美的闭门形式，仅限百席，吸引了众多国内外生物医药行业领袖，其中不乏新药研发第一批吃螃蟹的拓荒者。 第六届BiG新药辩论赛更是点燃全场，围绕科学家创业与商业模式，展开了十分激烈的辩论，让人意犹未尽！ * 以下内容为会后整理，观点未经所有分享嘉宾审核，仅供行业参考交流！亦不构成任何投资及用药建议。 10月12日自免研讨会、参观视频快闪   01   自免研讨会 研讨会主持 李   圆：BiG秘书长 联合主办方致辞 张  战：卫光控股董事长、卫光生物董事长 感谢BiG和生物医药行业各位大咖们、朋友们向光而行，走进光明！ 卫光控股和卫光生物都是我们光明区的区属国有企业，卫光生物是一个主板的上市公司，去年的营收超过了10亿元，利润2个多亿，它也是深圳最早的做生物医药的公司，成立于1985年，明年我们就是40年。卫光控股今年刚刚成立，是为生物医药产业发展而成立的一个平台化的公司。一老一新，一开一合的两个企业，组成在一起，实际上出现了一些新的化学反应和资源整合。一是资金，二是空间，今天会议召开地卫光生命科学园，是占地100亩，它的底蕴是一个完全的生物医药产业的底蕴，第三是产业基础，生产体系和质量体系，包括未来的市场营销，都是非常成熟和雄厚的。 联合主办方致辞 涂  欢：深圳医学科学院副院长、深圳湾实验室副主任 欢迎各位生物医药圈科学家、企业家和投资人朋友的到来！ 深圳医学科学院是市政府直属的新型科研机构，可能在全国都是一个很特别的存在，它有六大主要职能，致力建成集前沿科学研究、科技资源管理、教育与交流、临床研究网络、科技成果转化与政策咨询为一体的医学科技战略机构，打通生命健康领域原始创新与临床医学研究之间的“无形壁垒”。 深圳湾实验室，从2018年开始策划，带着一个梦想，希望能够在深圳打造一个能够让科研人员安心做科研，同时希望多学科交叉以及基础研究和转化研究一体的科研机构。以协同攻克生命健康重大科学难题为导向，以肿瘤、代谢与心血管、神经退行性、传染性等重大疾病的预防、诊断和治疗为焦点，以IT+BT融合及多学科交叉为特色。 深圳医学科学院+深圳湾实验室的联动，希望可以将基础研究、临床转化统一协调起来，能够为粤港澳大湾区、中国生物医药、以及为全球生命健康做出自己的贡献来。 Keynote—炎症免疫检查点与AI驱动药物研发 陈有海：美国医学与生物工程院士、欧洲科学院院士、深圳理工大学药学院院长 约10%的人口患有炎症性疾病，可影响全身各个器官，中国相关费用已超过1万亿元。常见炎症性疾病包括炎症性肠病、溃疡性肠炎、多发性硬化和类风湿关节炎等。 我们实验室对炎症领域两个新靶点展开了深入研究：TIPE蛋白和C-Rel蛋白。TIPE蛋白作为免疫细胞迁移的"指南针"，通过调控第二信使如PIP2和PIP3的分布来指导细胞迁移。阻断TIPE可减弱炎症反应，预防多发性硬化等自身免疫性疾病。C-REL蛋白是控制炎症因子表达的关键转录因子，抑制C-REL可有效预防和治疗多种炎症性疾病模型，包括多发性硬化、糖尿病和风湿性关节炎等。 尽管有多种药物被批准用于治疗自身免疫性炎症，大多数接受治疗的患者最终都会经历疾病进展。因此，急需对自身免疫性疾病更有效的疗法。通过靶向免疫检查点，有望开发出能控制大部分下游炎症因子的新型药物，从而实现更好的治疗效果。同时，AI技术的应用将加速这一过程，为生物医药行业带来新的重大机遇。 Keynote—临床视角，创新药开发自免，如何选择适应症？ 王晓冰：海军军医大学上海长征医院风湿免疫科副主任医师 自身免疫性疾病患病人群基数大且逐年递增。中国风湿免疫学科起步相对较晚，但近年来随着学科发展，自身免疫病日渐受到重视。以类风湿关节炎为例，其对患者生活质量和社会经济影响巨大，可导致患者在短期内丧失劳动能力。自身免疫性疾病治疗经历了四个里程碑式发展：从早期以药阿司匹林为代表的消炎止痛药物的面试到现代的生物制剂，以及最新的细胞生物治疗。 自身免疫病致病机理的解析是选择治疗靶点的依据，是转化医学的基础。徐沪济教授带领的上海长征医院风湿免疫科团队进行了大量遗传学和免疫学研究，包括强直性脊柱炎和类风湿性关节炎的GWAS研究，这些研究发现中国人群与欧美人群在某些靶点上存在差异；强直性脊柱炎的免疫炎症研究，揭示了免疫耐受机制在发病中的作用，对药物研发有重要指导意义。 本团队也开发了基于遗传学信息的早期诊断模型，提高了诊断的敏感性和特异性。对于强直性脊柱炎，该模型在中国人群中达到91%的敏感性和95%的特异性，远高于现行的ASAS标准（83%敏感性和84%特异性）。这一研究发表在风湿免疫领域顶级期刊ARD上。 CAR-T是自身免疫病的创新治疗之一！虽然中国是CAR-T临床试验的大国，但在自身免疫性疾病领域还面临诸多挑战。因为自体CAR-T细胞治疗存在以下方面的问题，使之在自身免疫性疾病领域应用受限： 1）质控问题：部分患者细胞制备困难 2）停药风险：自身免疫病患者停药可能导致病情复发 3）价格问题：治疗成本高（约100多万），患者接受度低 4）细胞功能：自身免疫病患者T细胞功能较差，增殖扩增能力仅为正常人的1/30到1/50 我们团队率先使用了基因编辑的异体通用型CAR-T细胞治疗难治性自身免疫病患者。我们的研究结果展示了优异的疗效，不仅实现了深度B细胞耗竭，还在监测期内表现出显著的临床改善，包括疾病评分、多个血清学、生理学和功能性指标的显著改善，且安全性表现令人满意。这项研究已发表在《细胞》杂志（Cell 2024；187：4890-4904），并被评论为“可能成为自身免疫性疾病的范式转变”（Cell 2024；198：4826-4828）。本研究展示了一种新型的、现成的、通用的同种异体CAR-T产品在治疗难治性SLE方面的巨大潜力，其具有理想的疗效和安全性，如果在临床上更广泛应用，可能会产生显著影响。尽管CAR-T治疗在自身免疫性疾病领域显示出巨大潜力，但仍需要更多探索和研究，以优化治疗策略，提高疗效，并降低成本。 MNC视角，AZ在肿瘤+自免的布局和开发策略 章   宇： 阿斯利康产品管线和项目管理副总裁 近10年来，中国制药工业发生翻天覆地的变化，从追赶欧美到同步开发，部分领域已走在全球前列。AZ 坚信中国创新将改变全球制药格局，上海也成为AZ全球第五个战略中心。 AZ研发布局五大重点领域：肿瘤、心血管/肾病/代谢、呼吸/免疫、疫苗和免疫疗法以及罕见病。其中肿瘤免疫仍是肿瘤治疗的重点，肿瘤相关产品占AZ管线的60%。肿瘤领域重点方向： 1）新型ADC和RC，以替代传统放化疗 2）下一代免疫治疗（IO） 3）细胞治疗和T-cell engagers 4）联合疗法：ADC，RC与下一代IO联合治疗 5）早期诊断 AZ在自身免疫领域也在不断突破，布局风湿疾病领域。首个突破性产品是干扰素类药物，anifrolumab将成为SLE的标准治疗，并逐步扩展到其它 1型IFN疾病。AZD0120-CD19/BCMA 双靶自体CAR-T 也有希望为SLE患者带来更有效和更持久的治疗选择。AZ将进一步加强自身研发能力，促进外部合作，持续发掘中国机遇，推动中国创新走向全球舞台。 Panel：自免创新药如何立项？MNC&biotech的布局策略，BD合作，不同modality开发自免优势及挑战，值得关注的新靶标 从左到右： 周潇薇：松禾资本董事总经理（主持） 肖昌春：赛诺菲中国研究负责人、赛诺菲研究院负责人 朱向阳：华奥泰生物总经理 徐亚南：武田制药全球外部创新合作部中国区负责人 邓天敬：炎明生物联合创始人/CEO 王晓冰：海军军医大学上海长征医院风湿免疫科副主任医师 卢宏韬：科望医药联合创始人/CSO、BiG总干事 张   雷：深圳湾实验室特聘研究员 靳照宇：明济生物董事长兼CEO 冯    焱：领泰生物创始人/CEO 讨论提纲： ● 如何布局自免的管线？MNC vs. Biotech各自策略 ● 比较CAR-T和TCE治疗自身免疫疾病，各有什么优缺点 ● Depleting B cells 作为自免疾病的治疗策略，能否做到治愈？ ● ADC来治疗自身免疫疾病有什么看法？ ● 自免领域，其他还有什么新的靶点和新的技术路径，值得关注？ ● 大药企的BD策略（主要关注点），biotech的BD思路（主要卖点），是哪些？ ● 如何看待newco策略，是否为一个新的退出路径？ ● 未来国内商业化路径，自免药物在国内的销售相比国际低很多，如何突破？ 10月11日Biotech私董会、科学家创业辩论赛视频快闪    02  会前私董会&科学家创业工坊 第一幕：Biotech CEO/CXO座谈会 深圳光明区生物医药产业生态介绍 谢泽鑫：光明区科创局副局长 长桌对话：Biotech的融资策略（全员讨论）联合主持： 史艺宾：大睿生物创始人/CEO、BiG青委  王奎锋：勤浩医药创始人/CEO  讨论提纲： ● 我在做什么创新药？临床/融资进展如何？ ● 商业模式：中国biotech的成长和发展路径，在目前没有清晰退出的环境下，创始人/投资人如何考虑 ● 融资渠道：政府+美元+Strategic+x... ● 政府融资渠道讨论 ● 深圳如何差异化布局生物医药，创新机会在哪里？如何长期赋能biotech成长？ ● BD/Newco交易对公司的利弊讨论 第二幕：科学家创业与转化-深圳湾实验室专场  投资人视角：科学家创业的“机遇”与“避坑指南” 冷   艳：薄荷天使基金主管合伙人 创始人视角：新形势下创收，创新与创业：感想及展望 丁元华：元启生物制药创始人/CEO 深圳湾实验室，科学家biotech项目路演 项目1-深耘联达医药有限公司（筹） 贺   耘：深圳湾实验室转化创新中心 联合主任/深耘联达创始人 项目2-五针松医药有限公司（筹） 沈卫军：深圳湾实验室转化创新中心联合主任/五针松医药创始人 项目3-砺博生物科技医药有限公司 周耀旗 ：深圳湾实验室资深研究员/砺博生物科学创始人 SMART Talk 李   超 ：深圳医学科学院 国际交流中心副主任、深圳湾实验室科研部副部长 上半场主持人： 李   圆：BiG秘书长 下半场主持人： 舒   骁：盛鼎股权投资基金管理合伙人     03   第六届BiG新药辩论赛  联合策划：BiG、湾有引力（光明生物医药创新中心） 冠名支持：倚世科技 开场致辞 赵柯禹：湾有引力CEO、深圳湾实验室转化部部长 阮红正：倚世科技CEO 特约分享：一款药卖了10亿美元！一位非典型科学家创业者的独白 黄超兰：昱言科技创始人兼董事长、北京协和医院疑难重症及罕见病全国重点实验室执行主任 * 免责声明： 本次辩论赛仅作学术交流；现场，辩手所有的观点不代表任何本人或公司立场；亦不构成任何用药及投资建议！ 科学家创业辩论赛 ● 辩题1: 教授科学家创业Biotech，参与模式的选择 正方：美国模式，教授科学家坚守科研主业，作为科学顾问参与发起biotech，仅贡献IP，公司由企业家/职业经理人团队主导经营 反方：中国特色模式，科学家深度参与/All in，作为公司实控人/大股东，公司由科学家主导经营 ● 辩题2: 教授科学家创业biotech，商业模式的选择？  正方：专注早期创新，以被MNC并购作为退出方向 反方：以搭建商业化团队，把产品推向上市，成为bio-pharma为退出方向 ● 主持 舒   骁：盛鼎股权投资基金管理合伙人 ● 辩手阵容 大湾区队 林冠宇：复健资本执行总经理（队长） 谢思维：深圳湾实验室启航学者 、湾影科技创始人&CEO  忻   蓉：时夕生物联合创始人&CEO 长三角队 娄   实：和其瑞联合创始人（队长） 黄超兰：昱言科技创始人兼董事长、北京协和医院疑难重症及罕见病全国重点实验室执行主任 谢   厅：高瓴创投董事总经理 ● 点评嘉宾： 刘毓文：薄荷天使基金创始合伙人、新生巢&播禾创始人、BiG理事 丁元华：元启生物制药创始人/CEO 王敏敏：百济神州广州创新中心CSO  ● 亲友团&踢馆队  许泽立：深圳医学科学院转化服务主管 刘   伟：深圳湾实验室转化医学中心主任助理 华   丽：瑞思普利副总经理兼董秘 ● 最佳辩手：谢厅、忻蓉 评选结果来自现场100位与会嘉宾 现场掠影  整理 | Ning 编审 | Kathy 特别致谢 联合主办：深圳医学科学院、深圳湾实验室、卫光控股 协办支持：卫光生命科学园、湾有引力（光明生物医药创新中心） 铂金支持：倚世科技 合作媒体：研发客、医药笔记、深究科学、医药速览、生物制药小编 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

1992年，Masaaki Adachi等科学家首次发现了SHP2，这是一种新型的与Src同源结构域序列相似的蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）。蛋白磷酸酶可以使蛋白质去磷酸化，与蛋白激酶的磷酸化作用刚好相反，二者共同调节生物体内各种蛋白质的磷酸化水平，在信号传递中发挥着重要的作用。SHP2是首个被报道的具有致癌作用的非受体PTP，Ras-Raf-MEK-ERK通路是受其调控的主要下游途径，另外还有研究表明，SHP2 是PD-1等免疫检查点的下游效应因子，参与了肿瘤免疫逃逸。因此，SHP2成为了肿瘤治疗的潜在靶点。 SHP在肿瘤中的作用机制 然而，SHP2抑制剂的开发却不是一件容易的事情，高度同源的同家族成员（如SHP1和PTP1B）会使其缺乏选择性，而且SHP2结构中的PTP结构域往往带有正电荷，更倾向于结合带负电的分子，而带负电荷的小分子抑制剂本身在代谢和生物利用度方面处于弱势。这也一度使得SHP2成为“不可成药”靶点。 SHP2的抑制和活性构象及3个结构域示意图 破局：诺华开启SHP2研发新篇章 2016年，诺华在Nature上报道了一款SHP2变构抑制剂SHP099，它能结合到SHP2蛋白的3个结构域之间，使SHP2稳定在抑制状态，从而抑制SHP2的活性。这一变构抑制剂的突破性发现开启了SHP2药物研发的新篇章。 诺华SHP2变构抑制剂SHP099 在SHP099结构基础上，诺华不断优化，得到了4个SHP2变构抑制剂的临床前候选化合物（SHP244、SHP389、SHP394和TNO155）。之后不到一年的时间内，诺华就将最优的候选化合物TNO155推进至临床研究阶段。2017年4月，TNO155成为了全球首个开展人体临床试验的SHP2抑制剂。 诺华在SHP2靶点上的突破激发了行业对这一赛道的广泛关注，中国企业加科思以及制药巨头赛诺菲也看中了SHP2的潜力，开始积极进行布局。 2018年1月，加科思的一代SHP2变构抑制剂JAB-3068首次提交IND，同年启动多项I期临床项目。一年之后，加科思又推出了二代SHP2变构抑制剂JAB-3312。2019年7月，JAB-3312首次提交IND，加科思在攻克SHP2成药之路上迈出了新的一步。这两款SHP2抑制剂也一度引起了艾伯维的关注。2020年6月，艾伯维以4500万美元首付款，8.1亿美元里程碑付款和一定比例销售分成将JAB-3068和JAB-3312的海外权益收入囊中（目前已退回）。 2018年7月，赛诺菲以5000万美元预付款+超5亿美元开发和注册里程碑付款与Revolution Medicines达成合作，获得了还处于临床前研究阶段的SHP2变构抑制剂RMC-4630（vociprotafib）。1个月后，RMC-4630首个I期临床研究（NCT03634982）启动，随后赛诺菲/Revolution陆续开展了RMC-4630联用上下游KRAS G12C抑制剂（sotorasib/adagrasib）、ERK抑制剂（LY3214996）或MEK抑制剂（cobimetinib）及PD-1抑制剂（K药）在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）等实体瘤中的临床研究。 SHP2研发热潮：巨头收购，中国企业密集入场 2020-2021年间，针对SHP2的新药研发进入爆发时期，11款SHP2抑制剂相继进入临床开发阶段，其中7款来自中国公司。同时，艾伯维、罗氏等公司纷纷收购SHP2抑制剂，引发重磅交易，而此前进行的SHP2抑制剂的初步临床研究也披露出积极数据，这无疑让人们对这一靶点更有信心。 AACR 2020大会上，赛诺菲的RMC-4630+ cobimetinib（MEK抑制剂）组合已在KRAS突变CRC患者中观察到初步的抗肿瘤活性；AACR 2021大会上，RMC-4630单药在KRAS G12C突变的NSCLC患者中的疾病控制率（DCR）达75%（12/16）。 ASCO 2021大会上，诺华TNO155单药治疗晚期实体瘤患者的首个I期临床研究结果公布，TNO155表现出良好的药代动力学特性，且具有较好安全性和耐受性，22%的患者疾病稳定（SD），SD的中位持续时间为5.6个月。并且该药可以阻断下游Ras-Raf-MEK-ERK通路，减少免疫微环境中的免疫抑制信号，这再次验证了SHP2抑制剂的作用机制，为其与KRAS抑制剂或PD-1抑制剂的联用提供了更多证据支持。 诺华随即开启了TNO155组合疗法的探索，对自家的KRAS G12C抑制剂（JDQ443）、PD-1抑制剂（spartalizumab）、BRAF抑制剂（达拉非尼）、CDK4/6抑制剂（瑞波西利）分别做出尝试，希望增强疗效或减少耐药。 彼时SHP2大热，罗氏手握KRAS G12C抑制剂GDC-6036（divarasib），也十分看好KRAS G12C+SHP2组合未来的潜力，2020年12月，罗氏旗下基因泰克以7500万美元首付款、2500万美元近期付款以及6.95亿美元里程碑付款获得了Relay Therapeutics公司SHP2变构抑制剂RLY-1971（GDC-1971，migoprotafib）的全球开发和商业化权益。随后罗氏还开启了GDC-1971联合阿替利珠单抗、奥希替尼或西妥昔单抗的多项早期临床研究。 2020年8月，BridgeBio开发的SHP2抑制剂BBP-398也进入了I期临床。BBP-398最初由BridgeBio与MD Anderson Cancer Center（德州大学安德森癌症中心）合作开发，2022年5月，BMS以9000万美元的预付款，高达8.15亿美元的里程碑付款及分级特许权使用费获得了该药的独家开发和商业化许可协议，BMS显然也是为自己的O药和KRAS G12C抑制剂adagrasib寻找理想搭档。 BBP-398在中国大陆和其他亚洲市场的权益则归联拓生物所有。临床前研究证明了该SHP2抑制剂可以克服奥希替尼的耐药。联拓生物将BBP-398与奥希替尼联用，评估该组合治疗NSCLC患者的疗效和安全性。 BBP-398（图中IACS-13909）克服奥希替尼耐药机制示意图 2020年12月，又一款SHP2变构抑制剂ERAS-601进入IND，而不到一个月内，Erasca就迅速将其买下，紧接着开启了ERAS-601与EGFR、ERK、KRAS等靶点药物的联合用药探索。 2021年3月，辉瑞的SHP2变构抑制剂PF-07284892进入I期临床，采用联合治疗策略，将PF-07284892分别与ALK/ROS1抑制剂洛拉替尼、BRAF抑制剂恩考芬尼+EGFR抑制剂西妥昔单抗或MEK抑制剂binimetinib联用，在不同的晚期实体瘤患者中，评估其疗效和安全性。 2020和2021年也是中国企业扎堆进入SHP2赛道的爆发期，圣和药业、青峰医药、奕拓医药、凌达生物、翰森制药、勤浩医药、贝达药业相继提交各自的国产SHP2抑制剂的IND申请。不过国内企业并未开展多项SHP2抑制剂与其他药物联用的临床研究，除了勤浩医药与青峰医药外，大多数企业仅启动SHP2抑制剂单药治疗实体瘤的早期临床研究。 风云突变：制药巨头“退货”给SHP2热潮降温 好景不长，SHP2研发投资的热潮伴随着制药巨头“退货”动作的出现戛然而止。 2022年12月，赛诺菲退还RMC-4630的所有权益，尽管早期临床研究证据表明，RMC-4630单药或联合上下游KRAS G12C/MEK抑制剂可能带来临床获益，却依然被退回，这不免令人对其成药前景生疑。虽然赛诺菲未明确披露退货理由，但我们或许可以从同年8月公布的RMC-4630联合sotorasib（KRAS G12C抑制剂）治疗晚期KRAS G12C突变的NSCLC的Ib期研究数据中窥见端倪。该研究结果显示在所有接受联合治疗的患者（n=11）中，3例出现部分缓解（PR，27%），4例病情稳定（SD，36%），疾病控制率（DCR）为64%（n=7）。尽管是早期研究的疗效数据，但27%的ORR或许还不足以满足赛诺菲对两药联合的疗效期待。 虽然Revolution会继续开发该药物，但是Revolution的研发重点在于3款RAS抑制剂（RMC-6236、RMC-6291、RMC-9805），对于RMC-4630的定位是“RAS伴侣（RAS Companion Inhibitors）”，后续研发取决于项目组合优先级决策。 2023年7月，艾伯维基于资产组合与战略决策原因终止了与加科思的SHP2抑制剂的所有合作，这再次释放出一个危险信号。在此之前公布的I期临床结果显示，接受JAB-3068单药治疗的晚期实体瘤患者有39.1%（9/23）达到SD，虽然在全人群中疗效有限，但加科思发现了“JAB-3068在PD-(L)1耐药背景下的疗效信号令人鼓舞”，在接受过PD-(L)1治疗的患者中有62.5%（5/8）达到SD，之后该公司开启了JAB-3068与特瑞普利单抗联用的临床研究。然而今年8月份，加科思宣布终止了JAB-3068的临床开发，加科思第一代SHP2抑制剂的开发就此落幕。 今年7月，罗氏无理由终止了与Relay的合作，退还了该公司的SHP2抑制剂GDC-1971，后者在一个月后公布的Q2财报中表示不会再继续开发GDC-1971。关于该药的多项I期临床研究，两家公司尚未披露任何结果，就这样这场不到4年的合作无疾而终，虽然其中的原由和隐秘不为外人知晓，但这一举动更加引发了行业对SHP2药物成药的担忧。 同样是在今年7月份，SHP2领域的“先驱”—诺华在2024Q2财报中披露终止TNO155的II期临床研究，TNO155在其管线中消失，诺华大概率也不会再继续开发该药。从现有披露的临床数据来看，或许疗效才是TNO155被放弃的关键原因。 TNO155联合spartalizumab（PD-1抑制剂）或瑞波西利治疗晚期实体瘤的I期研究（NCT03114319）结果显示，57例患者接受TNO155+spartalizumab治疗，其中1例PR，13例SD，28例PD，剩下15例不可评估（NE）；46例患者接受TNO155+瑞波西利治疗，其中6例SD，31例PD，9例NE，两组联合药物治疗组合的ORR均未超过25%。另一项TNO155+JDQ443（KRAS G12C抑制剂）在晚期KRAS G12C突变的实体瘤中的Ib/II期临床研究（NCT04699188）结果显示，50例患者接受了JDQ443+TNO155的剂量递增治疗，在12例既往接受过 KRAS G12C抑制剂治疗的且反应可评估的NSCLC患者中，ORR为33.3%（4/12），DCR为66.7%（8/12），显示出初步的抗肿瘤活性。 不仅如此，其他两家开发SHP2抑制剂的公司BMS和Erasca也终止了多项临床研究。 进入临床研究阶段的SHP2抑制剂（红色为退回权益的公司） 新希望：加科思SHP2 +KRAS G12C组合带来转机 制药巨头一系列退货、离场的负面消息给SHP2抑制剂的开发泼了一盆冷水，但加科思一项JAB-3312+戈来雷塞（KRAS G12C抑制剂）的I/IIa期临床研究的（NCT05288205）积极结果又让业界看到了新的希望。 针对KRAS p.G12C突变实体瘤患者的I/IIa期研究（NCT05288205）结果表明，在所有剂量组的晚期NSCLC患者中，该组合一线治疗的ORR（客观缓解率）是65.5%（38/58），DCR（疾病控制率）是 100% 。其中在800mg戈来雷塞（每日给药一次）及2mg JAB-3312（给药1周间歇1周）联用的剂量组中，ORR为86.7%（13/15），DCR为 100%。 ASCO 2024更新的随访数据显示，一线NSCLC患者共入组102例，分布在7个剂量组，确认客观缓解率（cORR）为64.7%（66/102），疾病控制率（DCR）为93.1%（95/102）,中位无进展生存期（mPFS）为12.2个月。最优剂量组为800mg戈来雷塞与2mg JAB-3312联用（JAB-3312给药一周，停药一周），cORR为77.4%（24/31），54.8%（17/31）的患者肿瘤缩小超过50%，达到深度缓解，mPFS尚未成熟，且安全性可控。 基于此，加科思还在在今年5月启动了JAB-3312+戈来雷塞对比替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线治疗KRAS p.G12C突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌的随机、阳性对照、开放标签、多中心的注册性III期临床研究，8月份该研究已完成首例患者给药。JAB-3312成为全球首个进入III期临床研究的SHP2抑制剂，若JAB-3312+戈来雷塞组合能在后续的III期临床中优于现有的标准疗法（免疫疗法联合化疗），SHP2抑制剂将有望获得批准上市。 今年8月底，艾力斯向加科思支付1.5亿元首付款，最高达7.0亿元的开发及销售里程碑付款，以及两位数比例的销售提成，获得在中国研究、开发、生产、注册以及商业化戈来雷塞和JAB-3312的独占许可，这无疑是看到了SHP2抑制剂的潜在价值。 从现有数据来看，目前SHP2抑制剂单药疗效有限，联合疗法可能是未来的大势所趋，包括KRAS G12C、PD-1、EGFR抑制剂等。加科思的SHP2+KRAS组合已表现出显著的疗效结果，后续III期临床也已启动，JAB-3312未来可期。2022年5月，BMS开启了SHP2抑制剂BBP-398联合O药治疗KRAS突变的晚期NSCLC的I期临床研究；2023年5月，默沙东也展开其SHP2抑制剂MK-0472与K药联用治疗晚期或转移性实体瘤的I期临床。SHP2抑制剂与PD-1组合能否再次有所突破？答案将随着时间的流逝而揭晓。 除加科思外，仍有许多企业在继续探索SHP2抑制剂的开发，包括辉瑞、默沙东、BMS、勤浩、和黄、贝达和诺诚健华等，这些企业的SHP2抑制剂都处于临床研究阶段，而据医药魔方数据库统计，处于临床前研究的SHP2抑制剂数量也有48个。 结语 任何一个新靶点的成药之路都充满了希望，但也不乏挑战和起伏，例如SHP2下游靶点KRAS，也一度被认为是“不可成药”靶点，但是科学的进步和研发人员的努力，使KRAS G12C抑制剂得以成功上市，为患者带来了新的治疗希望。 SHP2从发现到“难以成药”，再到后来变构抑制剂的出现打破僵局，经历了业界药企的“追捧”和“遇冷”，直至现在步入III期临床，其成药之旅也是一波三折，但正是医药研发人员迎难而上和坚持不懈地对该靶点的持续探索，为药物的成功开发点燃了希望之光。我们满怀期待，盼望着这些努力能够在未来开花结果，迎来首款药物成功上市的辉煌时刻。 - 上下滑动查看参考资料 -  [1]Grossmann KS, Rosário M, Birchmeier C, Birchmeier W. 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