This is a first-in-human (FIH), open-label, multi-center, phase I study to evaluate the safety, tolerance, pharmacokinetics (PK), immunogenicity, preliminary anti-tumor activity, pharmacodynamics, and biomarker activity of IMM47 monotherapy in subjects with advanced solid tumors.

开始日期2023-08-18

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宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司初创企业

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2023-10-01·Antibody therapeutics

IMM47, a humanized monoclonal antibody that targets CD24, exhibits exceptional anti-tumor efficacy by blocking the CD24/Siglec-10 interaction and can be used as monotherapy or in combination with anti-PD1 antibodies for cancer immunotherapy.

Article

作者: Peng, Liang ; Jiang, Zhongxing ; Zhang, Li ; Zhao, Gui ; Yang, Yanan ; Yu, Jifeng ; Chen, Dianze ; Liu, Dandan ; Zhang, Wei ; Guo, Huiqin ; Tu, Xiaoping ; Liu, Sijin ; Li, Song ; Yang, Chunmei ; Zhang, Ruliang ; Tian, Wenzhi ; Song, Yongping ; Bai, Xing

This study evaluates the anti-tumor mechanism of IMM47, a humanized anti-CD24 mAb. Biolayer interferometry, ELISA and flow cytometry methods were used to measure the IMM47 binding, affinity, ADCC, ADCP, ADCT and CDC activities. In vivo therapeutical efficacy was measured in transplanted mouse models. IMM47 significantly binds granulocytes but not human erythrocytes and blocks CD24's ability to bind to Siglec-10. IMM47 has strong ADCC, ADCT and ADCP activity against REH cells. IMM47's in vivo pharmacodynamics showed that IMM47 has strong anti-tumor effects in human siglec-10 transgenic mouse models with a memory immune response. IMM47 also has powerful synergistic therapeutic efficacy when combined with Tislelizumab, Opdivo and Keytruda, by blocking CD24/Siglec-10 interaction through macrophage antigen presentation with strong ADCC, ADCP, ADCT and CDC activities and with a safe profile. IMM47 binding to CD24 is independent of N-glycosylation modification of the extracellular domain.

项与 IMM-47 相关的新闻（医药）

2024-07-20

·凯莱英药闻

宜明昂科：差异化设计寻求CD47突围之路！充足现金稳定支持公司重点项目推进

欢迎关注凯莱英药闻本月，宜明昂科发布公告，公司IMM01(替达派西普)与替雷利珠单抗联用，治疗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂治疗后复发或病情有所进展的复发性或难治性(R/R)经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者的III期临床试验，已完成首例患者给药。IMM01是宜明昂科自主研发的新一代靶向CD47分子，是中国首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白，正被开发用于与其他药物联合治疗多种血液肿瘤和实体瘤。 CD47是一个关键的巨噬细胞检查点，在多种肿瘤细胞表面都有表达，其通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，传递“别吃我”信号，从而使其逃逸巨噬细胞的攻击；然而，在过去两年时间里，全球范围内不少药企都在CD47靶向药物的研发上折戟，其中包括吉利德、艾伯维、罗氏等MNC在内。据不完全统计，宜明昂科官网目前共披露了14款药物，其中推进最为靠前以靶向CD47单抗和双抗为主。宜明昂科的研发管线从创立之初，宜明昂科就被认为是“All in CD47”，这样的底气和信心从何而来？我们将从以下几个方面对公司和现有产品进行阐述。一公司及财务情况宜明昂科成立于2015年6月，是一家以科研为导向的生物技术公司，致力于开发肿瘤免疫疗法。公司利用先天和适应性免疫系统克服当前基于T细胞的免疫疗法的局限性，解决癌症患者大量未被满足的医疗需求。 2024年3月，宜明昂科公布2023年业绩，公司收入约38.6万元，研发开支增加5.3%至约2.92亿元，年内亏损约3.79亿元，同比收窄5.82%；每股亏损1.05元。这一业绩表明，‌尽管面临研发开支的增加，公司通过有效管理成本和资源，‌成功缩小了亏损额度；其研发开支增长主要归因于临床试验开支因临床候选药物的进展而增加，‌以及薪金及相关福利费用因临床团队的不断扩大而增加。‌这部分增加的开支部分被临床前及CMC开支减少所抵销。‌ 截至2023年12月31日，宜明昂科的现金及现金等价物（主要以美元、港元及人民币计值）、定期存款及按公允价值计量且其变动计入当期损益的金融资产合计为人民币6.09亿元。二研发平台公司已建立一体化的内部研发平台，具备靶点选择与验证、药物发现、高通量筛选、测试及临床前研究、CMC及IND注册能力；其专有平台使其能够持续探索和开发新一代创新肿瘤疗法并推动它们进入临床阶段，包括专有的单克隆抗体受体重组蛋白双特异性分子平台、先进的杂交瘤技术、高通量筛选、免疫测定和生物检测技术、高效的细胞系开发和抗体产能，以及强大的CMC和产能，使公司能够有效地进行药物筛选和成药性分析，经济高效地自主生产高质量的候选药物，为药物开发工作提供坚定的支持。三重点产品介绍 1、靶向CD47融合蛋白：IMM01 IMM01（Timdarpacept）基于宜明昂科自有研发平台研发、经基因修饰，具有全球自主知识产权的新一代CD47靶向分子，具有“Best-In-Class”的潜力。IMM01具有双重机制，能够同时阻断来自肿瘤的“别吃我”信号，并通过IgG1激活患者免疫系统的“吃我”信号。目前，IMM2520已获得中国NMPA、美国FDA批准开展临床试验；临床前毒性研究表明，IMM2520不与人体红细胞结合。在多种动物模型的体内试验中，IMM2520也展示出令人鼓舞的潜在疗效和安全性。 2024年6月，IMM01联合替雷利珠单抗治疗既往PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL患者的II期更新数据显示：随访6.87个月，ORR达66.7%, CR 24.2%, DCR 93.9%，中位PFS和中位DOR未达到。在安全性上，绝大多数药物相关不良反应（TRAE）为1-2级的血液学的不良反应；其中3-4级的白细胞降低、血小板降低、中性粒细胞降低和贫血分别为12.1%、12.1%、12.1%和6.1%，在经过对症治疗后可完全恢复或者恢复至1级/基线水平；无溶血案例发生；无患者因TRAE导致永久停用研究药物或死亡。 2023 ASH上，公司更新了IMM01联合阿扎胞苷(AZA)治疗初治的CMML1-2型患者的数据，结果显示：ORR 72.7%，CRR 27.3%；治疗≥4个月的患者，ORR 达到87.5%，CRR 37.3%; 治疗超过≥6个月患者中, ORR达到83.3%, CRR 41.7%，疗效随着治疗时间延长而进一步提高。另外，IMM01联合AZA 治疗的安全性良好，不需要采用低剂量预激处理，对比AZA单药治疗数据，联合治疗没有增加毒性，没有出现新的药物安全信号。 2、靶向CD47/CD20双特异性分子：IMM0306 IMM0306（Amulirafusp alfa）是全球首个进入临床阶段的CD47×CD20双特异性分子，对CD20的亲和力高于CD47；相比起与CD47阳性的正常组织结合，该分子能优先同时与恶性B细胞上的CD20和CD47结合，并进一步减轻与CD47有关的毒性。目前，IMM0306正在开发用于治疗复杂性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。 I期临床研究中，IMM0306单药显示出令人鼓舞的有效性和良好的安全性，8个剂量组中均没有观察到DLT。从0.8mg/kg开始至2.0mg/kg等四个剂量组，已观察到了5例CR，5例PR, 治疗复发难治性FL 的ORR 达到41%。同时，所有患者均没有出现明显的细胞因子风暴毒性。此外，IMM0306联合来那度胺的II期临床研究正在快速进行中，初步的临床表现令人激动。 3、靶向VEGF/PD-L1双特异性分子：IMM2510 IMM2510是基于宜明昂科“mAb-Trap”技术平台研发的、具有自主知识产权的双抗类药物，通过靶向免疫调节靶点PD-L1，阻断了PD-L1和PD-1的结合，解除了肿瘤细胞免疫逃逸，并通过Fc介导的ADCC/ADCP激活NK细胞及巨噬细胞从而发挥强大的肿瘤免疫治疗作用；同时，通过阻断VEGF/VEGFR信号通路，抑制肿瘤血管生成从而抑制肿瘤的生长和转移。临床前研究证实，IMM2510在多种肿瘤模型中均取得显著的治疗效果，IMM2510优于对应靶点的单药或针对两个靶点的联合用药，安全性上具有明显的优势。临床I期显示，IMM2510在爬坡研究中观察到复发难治的非小细胞肺癌(腺癌、鳞癌)以及胸腺癌中显现初步积极的疗效信号，尤其是一例肺鳞癌患者经过PD-1抗体治疗以及联合化疗方案失败后，获得明显肿瘤缩小(PR)，且PR超过11个月，接受研究用药已经超过20个月，目前还在接受治疗中。公司计划在单药以及联合不同治疗模式上，针对多个适应症做进一步开发，除软组织肉瘤外，还包括非小细胞肺癌、三阴乳腺癌，以及肝癌等常见肿瘤。 4、靶向CD47/HER2双特异性分子：IMM2902 IMM2902通过阻断HER2及CD47/SIRPα的抑制信号以及促进HER2降解，抑制肿瘤细胞的生长和增殖，并通过提高先天免疫反应进一步毁灭肿瘤细胞。2022年7月， IMM2902获得FDA授予针对乳腺癌的快速通道资格。临床前研究表明，在多种乳腺肿瘤和胃肿瘤模型（包括HER2低表达和曲妥珠单抗耐药肿瘤模型）中，IMM2902均表现出强大的抗肿瘤活性。公司正在中国和美国分别进行I期临床试验，以评估IMM2902在晚期HER2阳性及HER2低表达实体瘤（包括乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌及胆管癌）的安全性及有效性。 5、靶向CD47×PD-L1双特异性分子：IMM2520 IMM2520通过靶向肿瘤细胞上的CD47和PD-L1及其独特设计，可同时激活巨噬细胞及T细胞，以实现强大的协同作用并触发持久的肿瘤免疫反应。目前，IMM2520处于I期临床试验剂量递增阶段，已出现1例既往治疗复发的小细胞肺癌PR患者，展示出令人鼓舞的潜在疗效。临床前毒性研究表明，IMM2520不与人体红细胞结合。在多种动物模型的体内试验中，IMM2520也展示出令人鼓舞的潜在疗效和安全性。 6、靶向CD24单抗：IMM47 IMM47是一款具有全球首创潜力的靶向CD24用于癌症治疗的人源化单克隆抗体，凭借对肿瘤细胞上表达的CD24高特异性和高亲和力结合能力，IMM47能够阻断从CD24/Siglec-10通路传递至巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)和T细胞的免疫抑制信号。凭借基因工程技术改良的IgG1 Fc，IMM47通过强大的ADCP和ADCC有效激活巨噬细胞和自然杀伤细胞免疫反应。临床前动物体内药效研究中，IMM47能够显著提高肿瘤组织中M1巨噬细胞的数量以及下调肿瘤细胞CD24表达，单药或者和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂等药物联用都显示出了令人鼓舞的抑制肿瘤生长能力。 7、靶向CD47/CD24双特异性分子：IMM4701 IMM4701通过宜明昂科的单克隆抗体-受体重组蛋白平台开发，与公司其他基于CD47的双特异性分子具有类似的结构。IMM4701具有稳健的抗肿瘤活性，在多种实体瘤模型中，IMM4701在3.0 mg/kg（~0.3 mg/kg人体等效剂量）时可实现122%的肿瘤生长抑制率(TGI)。 8、靶向CTLA-4抗体：IMM27M IMM27M具有增强的ADCC活性，可诱导靶向CTLA-4过度表达、具有免疫抑制作用的调节性T细胞的强效免疫反应，促进调节性T细胞从肿瘤微环境中清除，从而增强T细胞的抗肿瘤反应。临床前研究表明，IMM27M可诱导相比伊匹木单抗具有明显更强的抗肿瘤活性，且即使在低至0.3 mg/kg的剂量下达到肿瘤完全缓解，而该剂量伊匹木单抗仅表现出约50%的肿瘤生长抑制。 9、靶向CD70 单抗：IMM40H IMM40H可通过抑制CD70/CD27信号通路阻碍调节性T细胞的激活及增殖，是一款具有增强的ADCC活性的人源化单克隆抗体。体外细胞试验证明，IMM40H显示出较cusatuzumab更强的CD70结合亲和力，能够更有效地阻断CD70及CD27的相互作用。此外，IMM40H亦显示出强大的ADCC、补体依赖的细胞毒性(CDC)及ADCP活性，使对肿瘤细胞的强烈免疫攻击及潜在强效疗效。此外，临床前数据亦表明，IMM40H具有良好的安全性。参考资料 1、公司官网 2、财通证券、每日经济新闻、智通财经、财联社感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

免疫疗法临床申请细胞疗法临床3期

2024-06-03

·医药观澜

“别吃我”新靶点！康弘药业、宜明昂科、德琪医药等看好，它有何潜力？

▎药明康德内容团队报道在肿瘤微环境中，巨噬细胞可以检测到癌细胞，然后吞噬它们。近年来，研究人员发现细胞表面的蛋白质能表达“别吃我”信号蛋白，“通知”巨噬细胞不要吞噬和破坏它们，这可以帮助正常细胞免受免疫系统的攻击，但癌细胞也会利用这些“别吃我”信号来躲避巨噬细胞的吞噬作用进而发生免疫逃逸，这为研究人员开发新型的肿瘤免疫疗法打开了一扇新的大门。众所周知的CD47就是“别吃我”信号通路的一个明星靶点，目前已有许多靶向CD47的药物进入到临床阶段。CD47之外，近年来科学家们也在探索一些新型的“别吃我”信号通路靶点，CD24就是倍受关注的靶点之一。据不完全统计，全球范围内已有许多靶向CD24的药物处于临床前或临床阶段。作为免疫疗法领域的潜在靶点之一，CD24与疾病之间有着怎样的联系？全球有哪些研发管线？又将惠及哪些患者？本文将结合公开资料带大家一起来了解下。图片来源：123RF——✦CD24的发现历程✦——CD24中文全称是分化抗原簇24，也称为热稳定性抗原（HAS），它是一种高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白，于1978年被科学家首次发现。根据文献报道，彼时科学家在研究小鼠白细胞表面抗原时，发现了一种热稳定、能溶于有机溶剂，且具有类脂样结构的膜蛋白，并将其命名为HAS。CD24即是HAS在人类中的同源分子，科学家于1990年首次克隆成功了人类的CD24基因。早期研究发现，CD24可通过与不同的蛋白分子相互作用，介导不同的生物学功能，比如调控T、B淋巴细胞的生长发育，增强树突状细胞抗原提呈功能等。例如，CD24能通过影响自身反应性T细胞的增殖与存活，参与自身免疫性疾病的发生与发展，如自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。很长一段时间内，CD24被认为只是在细胞黏附、信号传导和免疫调节中发挥了重要作用。直到2019年7月，来自斯坦福大学（Stanford University）的Irving L. Weissman教授团队，在国际权威期刊Nature发表了一篇研究，才发现CD24还能够与巨噬细胞上的Siglec-10（唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素10）分子相互作用，释放“别吃我”信号，阻碍巨噬细胞的吞噬功能从而促进肿瘤的免疫逃逸。——✦为何CD24靶向疗法可以治疗癌症？✦——此前已有研究表明，癌症细胞能利用PD-L1、CD47、β-2-微球蛋白（B2M）亚基保护自己免受免疫细胞的侵袭。CD47是第一个被发现的肿瘤吞噬相关检查点，目前阻断CD47的抗体正在临床试验中。不过，Weissman教授团队发现，并不是所有的癌症患者都会对抗CD47抗体有效。因此，他和团队推断，癌细胞上可以发出“别吃我”信号蛋白的不止有CD47。顺着这一思路，Weissman教授团队开始寻找其他的“别吃我”信号。通过在癌症组织中搜索那些水平明显升高的蛋白质发现，在20多种肿瘤类型中，与正常细胞和周围组织相比，绝大多数肿瘤细胞均高度表达CD24，尤以卵巢癌为最，表达量超过9倍。另外，三阴性乳腺癌中CD24表达也显著高于健康乳腺细胞或雌激素和孕激素受体阳性乳腺癌细胞。CD24在正常细胞中低表达，仅在B细胞中表达较高。图片来源：123RF在进一步的研究中，Weissman教授团队发现，出现在肿瘤部位的巨噬细胞带有Siglec-10受体。它能识别癌细胞的CD24，并与其相结合，导致Siglec-10的细胞质结构域中两个基于免疫受体酪氨酸的抑制基序磷酸化，以及随后由SHP-1和SHP-2磷酸酶介导的抗炎、抗吞噬信号级联效应，从而导致癌细胞骗过巨噬细胞、成功逃逸。在细胞实验中，Weissman教授团队将来自癌症患者的巨噬细胞与癌细胞混在一起，添加了阻碍CD24与Siglec-10相结合的抗体，阻断两者之间的相互作用。结果发现，这种做法能够让巨噬细胞“胃口大开”、不再被欺骗，全力吞噬癌细胞。随后的动物实验结果也证实了抑制CD24的有效性。在小鼠模型中，Weissman教授团队植入了人类乳腺癌细胞，结果发现不管是通过基因敲除癌细胞CD24还是利用单克隆抗体阻断CD24，抑制CD24的信号时都会使小鼠的巨噬细胞攻击癌细胞，减缓肿瘤的生长。Weissman教授团队还发现，CD24似乎与CD47存在互补关系。一些癌症，如白血病，似乎对CD47信号阻断高度敏感，但对CD24信号传导阻滞不敏感；而另一些癌症里，如卵巢癌，情况正好相反。如此一来，大多数癌症将可通过阻断其中一种信号进行治疗；并且当多个“别吃我”信号被阻止时，可能会取得更好的治疗效果。Weissman教授团队的这些发现为开发新型的CD24靶向疗法奠定了重要的基础。——✦全球CD24靶点在研药物✦——迄今为止，研究已发现CD24在多种血液肿瘤和实体肿瘤细胞中高表达，包括B细胞淋巴瘤、白血病、卵巢癌、乳腺癌、神经胶质瘤、小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌等。阻断CD24在癌症治疗中的潜力和前景引起了科研人员和药物研发人员的兴趣。尤其是相比于经典的“别吃我”信号CD47，CD24具有不在人红细胞表达、不会产生贫血的副作用的潜力。公开资料显示，全球目前还没有直接靶向CD24的获批药物，但有多款药物处在研发阶段。从适应症来看，这些在研药物主要针对不同类型的实体瘤和血液系统癌症，只有少数是针对炎症性疾病。以下，我们将节选部分已进入临床阶段的CD24靶向药物进行介绍，仅供读者参阅。康弘药业：KH801KH801是一款抗CD24单克隆抗体，它能与癌细胞上的CD24特异性结合，通过阻断CD24-Siglec-10“别吃我”信号，提高肿瘤相关巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。该药正在中国开展治疗复发/难治性或转移性晚期实体瘤患者的1期临床研究。盛禾生物：IBD0333IBD0333是一款靶向4-1BB和CD24的双特异性抗体，它可同时靶向CD24过度表达的癌细胞，并激活CD8+T细胞中4-1BB的刺激信号，刺激先天性及适应性免疫，实现协同作用，以诱导T细胞介导的抗肿瘤反应，同时还可降低肝毒性。该药正在中国开展治疗局部晚期/转移性实体瘤或非霍奇金淋巴瘤患者的1/2期临床试验。宜明昂科：IMM47IMM47是一款人源化IgG1 CD24单克隆抗体。临床前研究显示，IMM47能够和不同癌细胞表面的CD24分子高度特异性结合，同时具有较为强大的抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）及抗体依赖的细胞胞啃作用（ADCT）等肿瘤生长抑制活性。临床前动物体内实验研究表明，IMM47单药或者与免疫检查点药物联用均体现了较好的抗肿瘤疗效。目前，该药正在开展针对实体瘤的1期临床。德琪医药：ATG-031ATG-031是一款靶向CD24单抗。在2023年美国癌症研究协会年会（AACR 2023）上公布的临床前数据显示，ATG-031可以纳摩尔级别亲和力与CD24特异性结合并阻断CD24与Siglec-10的互动。此外，ATG-031可诱导皮摩尔EC50水平的高效吞噬作用，并促进巨噬细胞分泌促炎细胞因子。该药正在美国开展治疗晚期实体瘤或B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期临床。星亢原：NXA01NXA01是一款靶向CD24的单抗，正在美国获批开展1期临床。在临床前体外和体内研究中，该药均表现出肿瘤选择性结合和较强的抗肿瘤活性，可以通过ADCC，ADCP以及巨噬细胞检查点阻断的多重机制介导肿瘤杀伤。该药已获FDA批准开展治疗晚期实体瘤的1期临床试验。除了上述药物，还有一些靶向CD24的药物处于临床前研究阶段，除了前述的单抗、双抗外，还包括CAR-T药物、抗体偶联药物（ADC）等类型。限于篇幅，此处不再一一介绍。——✦未来与展望✦——未来，开发新的策略来实现肿瘤的精准靶向，控制癌症进展，提高治疗疗效，最小化副作用，可能会势在必行。随着癌症免疫治疗的兴起，包含“吃我”与“别吃我”信号的免疫治疗策略，已经成为抗癌药物研发的一个重要领域，有望为多种癌症治疗带来突破。尽管目前靶向CD24的药物仍处于早期阶段，尚未有产品上市，但其在癌症免疫治疗中的潜力，有望为癌症治疗带来新的方向，造福患者。参考资料：（可上下滑动查看） [1] Amira A. Barkal,et al.,(2019). CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature,DOI: 10.1038/s41586-019-1456-0.[2] Emmanouil Panagiotou,et al.,(2022). CD24: A Novel Target for Cancer Immunotherapy. Journal of personalized medicine,DOI: 10.3390/jpm12081235.[3] Han Deng,et al.,(2023). New hope for tumor immunotherapy: the macrophage-related “do not eat me” signaling pathway. Frontiers in pharmacology,DOI: 10.3389/fphar.2023.1228962.本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

免疫疗法

2024-05-10

·药时代

国产CD47的突围之路

前言5月9日，宜明昂科（香港联交所股票代码：01541.HK）在上海举办了首届研发日，邀请多位中外血液瘤、淋巴瘤领域的资深专家，与宜明昂科创始人、董事长田文志博士及其团队一起，为业内同仁、投资者和媒体带来了一场围绕CD47和肿瘤免疫治疗的科学盛宴。通过对CD47这个机遇和挑战并存的靶点进行系统的分析，以及公司核心产品CD47靶向药物差异化的分子设计和优异的临床数据分享，为我国抗肿瘤新药的开发提供了充满希望的解题思路。宜明昂科作为一家科研为导向的生物技术公司，在研产品均围绕先天免疫及适应性免疫布局，主要覆盖肿瘤领域，也针对自身免疫及代谢系统疾病。其中创新CD47靶向药物替达派西普（Timdarpacept, 项目编号: IMM01）最具代表性。招股书显示，该产品是国内首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白，目前替达派西普（Timdarpacept）正在被开发用于与其他药物联合治疗多种血液瘤和实体瘤。01 CD47靶点僵局——高风险与高回报并存CD47是一个关键的巨噬细胞检查点，在多种肿瘤细胞表面都有表达，其通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，传递“别吃我”信号，从而使其逃逸巨噬细胞的攻击，曾被认为是继PD-1/PD-L1之后潜力巨大的肿瘤免疫靶点。然而，在过去两年时间里，全球范围内不少药企都在CD47靶向药物的研发上折戟。作为CD47靶点先行者的吉利德，其CD47单抗Magrolimab的两个核心临床试验都以失败告终，另外两家大药企艾伯维、罗氏的CD47研发也都碰壁。究其原因，免不了谈及CD47这个靶点的特殊性。宜明昂科创始人田文志博士在本次研发日上介绍到：“CD47除了在肿瘤细胞表面表达，也在血细胞，尤其是红细胞表面表达，而抗体的高亲和力导致其与红细胞不可避免的结合。即使有的抗体通过设计优化减少跟红细胞的结合，但也很难避免与其它血液细胞结合带来的“抗原沉默”效应，即：由于亲和力过高，受体占位太强，药物进入血液后先与正常血细胞结合。为了使足够的药物能进入肿瘤部位发挥疗效，必须加大剂量，从而增加了安全性风险。”宜明昂科创始人田文志博士图1：吉利德公布的Magrolimab亲和力，KD = 2-14.3pM图2：吉利德公布的Magrolimab外周血受体占位高，导致“抗原沉默”效应，用药剂量高达30mg/kg此外，也是因为抗体亲和力过强，为了减少对红细胞的杀伤，大部分CD47抗体优先选择Fc端效应较弱的IgG4，既不能充分激活巨噬细胞“吃我”信号，也不能介导ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）和CDC作用（补体依赖的细胞毒性作用）。仅靠抗体阻断“别吃我”信号显然不足以发挥最优的抗肿瘤活性，因此在临床设计上通常都需要与其他能激活“吃我”信号的药物（如赫赛汀、雷莫卢单抗）联用。02破局CD47靶点—— 替达派西普实现疗效和安全性的完美平衡在CD47靶向药物的攻坚之路上，2015年成立于上海张江的宜明昂科创始人田文志博士早在2010年尚在美国从事抗体药物开发工作时就已开始了对于CD47靶点的探索。凭借对该靶点的深度理解，科学思考和精妙的分子设计，其重点候选产品替达派西普（IMM01）实现了疗效和安全性的完美平衡。图3: IMM01的分子设计和作用机制替达派西普是SIRPα-Fc融合蛋白。为解决CD47分子的安全性问题， IMM01与CD47结合区域采用了一个工程化的人类SIRPα结构域，在体外研究中，该结构域显示不与人体红细胞结合，具有很强的安全性优势。此外，对该结构域采取了去糖基化的修饰，降低了分子的免疫原性。IMM01的亲和力KD为~3nM (约为Magrolimab的千分之一)，适中的亲和力使得IMM01的外周血受体占位维持在10-15%的水平（Magrolimab用药后14天为90%以上），从而避免了抗原沉默，II期推荐剂量仅为2.0 mg/kg（CD47抗体剂量通常在20至45 mg/kg之间）。良好的安全性使得IMM01能够使用更强效的IgG1 Fc片段，同时阻断“别吃我”信号和激活“吃我”信号，充分激活巨噬细胞，实现卓越的单药活性。陆续披露的临床研究数据也进一步证明，或许只是先前的解题思路错了，而并非CD47靶点败了。2023年12月，替达派西普用于治疗抗PD-(L)1抗体治疗失败后的经典霍奇金淋巴瘤(cHL)的II期临床研究结果已入选了2023年美国血液学会（ASH）年会口头报告。现场数据显示：替达派西普联合替雷利珠单抗治疗既往抗PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL患者客观缓解率（ORR）达65.2%，完全缓解率（CR）为17.4%，疾病控制率（DCR）为100%。另外，IMM01联合替雷利珠单抗治疗耐受性良好，没有患者发生因药物相关不良反应导致的永久停药情况。在本次宜明昂科研发日上，中国医学科学院北京协和医学院血液病研究所王建祥教授分享了替达派西普联合阿扎胞苷治疗初治的高危骨髓增生异常综合征（MDS）适应症的II期数据，在51例可评估的患者中，ORR达到64.7%， CR达到29.4%，在治疗时间超过4个月的患者中，ORR 达到 85.3% ，CR达到44.1%，而在治疗时间超过6个月的患者中，ORR达到87.5%， CR达到54.2%。显示出随着治疗时间的延长，疗效持续提高。中国医学科学院北京协和医学院血液病研究所王建祥教授今年6月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，宜明昂科将有5项临床研究成果展示，其中两项口头报告，分别为：替达派西普联合替雷利珠单抗治疗既往抗PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL的II期临床数据及替达派西普联合阿扎胞苷治疗初治的高危MDS适应症的II期临床数据。核心产品两项II期数据成功入选口头报告，表明行业权威对该项目临床数据的高度认可，以及对CD47靶向药物的研发前景的巨大期待。03专注先天和适应性免疫疗法——核心产品进入注册临床，商业化可期4月17日，宜明昂科宣布，替达派西普联合替雷利珠单抗针对PD-(L)1单抗难治的cHL Ⅲ期临床研究方案获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE) 许可，标志着公司在CD47靶向药物研究之路上的重要里程碑。宜明昂科创始人、董事长田文志博士介绍：“替达派西普通过双重机制充分激活巨噬细胞，可以让“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，并可以通过递呈肿瘤抗原给T淋巴细胞，诱导更多的肿瘤特异性T细胞反应，从而恢复并扩大了患者对替雷利珠单抗的敏感性及疗效反应。另外，临床数据也很好地印证了宜明昂科的科学判断。”基于IMM01安全有效的分子设计，宜明昂科还研发了几个CD47的双特异性分子，包括IMM0306 (CD47×CD20)，IMM2902 (CD47×HER2)，及IMM2520 (CD47×PD-L1) 。其中IMM0306已经进入II期临床，该项目的两项临床创新研究成果入选了2024年ASCO年会。此外，公司还布局了其他先天免疫和适应性免疫的相关品种，包括：IMM47 (CD24)、IMM2510 (VEGF×PD-L1)（I期数据将在今年6月ASCO年会上以在线形式展示）、IMM27M (CTLA-4，ADCC+) 及IMM40H (CD70) 等。对于自身免疫和代谢系统疾病，宜明昂科除围绕CD47靶点药物进行相关探索外，亦有布局极具潜力的ActRII靶点。点击，了解宜明昂科！

抗体药物偶联物免疫疗法临床1期

100 项与 IMM-47 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
实体瘤	临床1期	澳大利亚	宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司初创企业	2023-08-18
晚期恶性实体瘤	临床申请批准	中国	宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司初创企业	2023-10-12