GABAA receptor agonist(Hinye Pharmaceutical)

主席致辞 朱涛 教授 四川大学华西医院 本次会议虽以线上形式举办，但汇集了来自西部9个省区含四川、新疆、甘肃、云南、重庆、陕西、青海、宁夏、贵州的围术期麻醉专家。各位专家均为各自领域及所在地区临床诊疗水平的顶尖代表，这一齐聚盛况也彰显了我国当前东西部协作、学科协同发展的良好态势。 麻醉学科历来对药品及耗材存在较高依赖，因此在发展过程中，充分享受到了国家相关政策带来的红利。与此同时，以恒瑞制药为代表的优秀企业在新药创制等领域的积极探索与努力，也为学科发展提供了有力支撑。 今晚，我们将围绕我国首个自主研发的一类G蛋白偏向性μ受体激动剂的围术期应用展开授课与研讨。此次交流将为我们后续更合理地将该类新药应用于临床积累宝贵证据。 除新药相关研讨外，本次会议还设置了医保政策专题讨论环节，这些议题均与临床麻醉医生的工作实践密切相关。我们期望通过本次分享，汇聚西部9个省区专家的学术思想与临床管理智慧，最终形成可落地的实践方案，切实服务于患者。 专家授课 刘亚涛 教授 兰州大学第一医院 授课内容： 《疼痛治疗创新靶点的中国答案——中国首个阿片类1类新药泰吉利定临床应用进展及展望》 一 疼痛问题现状 全球约三分之一的人正经历疼痛 一项2024年发表的，覆盖全球146个国家510,247名受访者的研究发现，2019年全球疼痛发生率为33.3%，2020年为32.8%，2021年为32.5%，2022年为34.1%1 大部分患者存在术后镇痛 根据美国医学研究所的数据，80%的接受手术的患者报告术后疼痛，其中 88% 的患者报告中度、重度或极度疼痛2 中国术后整体疼痛发生率高，28.5%中重度疼痛患者镇痛治疗不佳 患者术后普遍经历中重度疼痛，疼痛管理需求迫切 术后疼痛管理不当会造成多种危害 二 围手术期疼痛管理策略及核心 术后疼痛管理方式多样，提倡多模式镇痛 精准多模式镇痛正逐渐成为一种新的疼痛管理理念 围手术期疼痛分为切口痛、内脏痛和炎性痛，根据不同手术部位和疼痛性质实施三种疼痛控制方法的精准组合，四肢手术为切口痛与炎性痛的组合控制，而内脏手术则为切口痛、内脏痛与炎性痛的组合控制。 切口痛基于局麻药物的神经阻滞方法，内脏痛基于内脏神经的局麻药阻滞、κ受体激动剂和阿片类药物的中枢神经镇痛方法组合，炎性痛基于有效抗应激、预防性抗炎管理及给与NSAIDS 等抗炎药物方法。 由此新概念衍生的预防性精准多模式 镇痛可有效阻断围手术期各种疼痛应激对大脑疼痛网络的激活，加速术后急性疼痛进程的快速消退和肠道功能的快速恢复。 精准多模式镇痛作为一种创新的疼痛管理理念，通过针对不同疼痛性质的精准组合治疗，不仅有效控制术后疼痛，还促进了患者的快速康复，具有重要的临床应用价值和广阔的发展前景。 阿片类药物是多模式镇痛的重要组成部分 2021年发表于Anaesthesia上的多学科国际专家共识指出:阿片类药物是一种有效抵抗伤害感觉的药物，是术后急性疼痛多模式镇痛管理的重要组成部分 国内阿片类药物是术后最常使用的镇痛药，占比63.7% 我国阿片类药物用量处于较低水平 84%医生对阿片类药物引起的不良反应存在顾虑 开发高效低毒的阿片类药物是全球关注的焦点 在改善阿片类药物用药策略的同时，近年来许多有前景的研发策略聚焦于开发高效低毒的阿片类镇痛药，其根本思路是致力于镇痛活性与不良反应的相对分离。 偏向性激活理论的提出点燃了新型阿片类药物开发的希望 20世纪90年代的胞内信号转导研究中发现，μ阿片受体能选择性激活经典的G蛋白依赖的信号通路，减少激活β抑制蛋白(β-arrestin)通路，产生"偏向激活"效应，使得药物镇痛与副作用的分离成为了可能。 上述发现得到了动物实验验证，β-arrestin-2基因敲除小鼠表现出增强吗啡镇痛作用，延长镇痛时间，同时显著减轻了吗啡引起的呼吸抑制和胃肠功能障碍。 减少β抑制蛋白调节作用的情况下激活μ阿片受体对开发更安全的阿片类镇痛药至关重要，μ受体偏向性激动剂的临床开发成为全球关注的重点。 三 阿片类1类新药研究进展 国内首个自主研发的阿片类1类新药——泰吉利定 富马酸泰吉利定注射液是中国首个1类偏向性μ阿片受体激动剂 同靶点新药 基础药理对比 泰吉利定对μ受体具有高选择性和高活性 -高活性μ受体激动剂(<10nM)，激活μ较κ、δ受体有百倍以上高选择性，低剂量即具有显著镇痛效果，便秘等副反应与奥赛利定同等暴露量下相当 -泰吉利定、奥赛利定和吗啡对MOR介导的G蛋白偶联信号通路的半数有效浓度分别为7.27、15.64和176.0nM 泰吉利定安全性高 -大鼠7天毒性安全窗约为奥赛利定的3倍。 -安全窗:泰吉利定=5;奥赛利定=1.7。 泰吉利定半衰期长 犬半衰期相较于奥赛利定长3倍以上 泰吉利定临床前研究主要结论 完成了57项泰吉利定非临床药理学、药代动力学和毒理学研究。 泰吉利定注册临床研究开展情况 -已完成7项I期临床研究;全麻腹部手术:1项II期临床研究、1项I期临床研究;全麻骨科手术:1项II/III期临床研究。 泰吉利定I期临床研究 -泰吉利定健康人单次给药的安全性、耐受性及药代动力学/药效动力学研究——随机、剂量递增、安慰剂对照 -泰吉利定在肝功能损害和肝功能正常受试者中的药代动力学和安全性研究——单中心、非随机、开放、平行、单剂量 -泰吉利定在肾功能不全及健康受试者中的人体药代动力学研究——多中心、非随机、开放、平行分组 泰吉利定健康受试者单次给药安全性、耐受性及PK/PD研究方案 泰吉利定在泵注结束达峰后血浆暴露水平呈线性PK特征，半衰期长 泰吉利定显著增加受试者疼痛耐受力，降低疼痛评分，且安全性良好 轻中度肝功能不全患者无需调整剂量 一项多中心、非随机、开放、平行分组的药代动力学研究 研究对象:纳入24例受试者,肝功能正常、轻度(Child-Pugh 5-6分 A级)和中度(Child-Pugh 7-9分 B级)肝功能损害各8例 研究方案:健康受试者组(N=8)、轻度肝功能损害组(N=8)、中度肝功能损害组(N=8)、静脉泵注泰吉利定0.75 mg.泵注时间10 min(±2min)。 研究结果:轻度和中度肝功能损害患者的清除率CL和暴露量AUC与肝功能正常受试者基本相似。两组人群泰吉利定PK特征基本一致。 研究结论:轻度和中度肝功能损害患者无需调整泰吉利定的给药剂量。 泰吉利定主要代谢产物为I相代谢产物M6-2和II相代谢产物M13，研究表明泰吉利定主要代谢产物无MOR激动活性，未见潜在的安全性风险。 重度肾功能不全患者无需调整剂量 一项多中心、非随机、开放、平行分组的药代动力学研究 研究对象:纳入20例受试者，分为健康组(eGFR9oml/min,且<130m/min)和重度肾功能不全组(eGFR<30 m/min且未进行透析治疗)，每组各10例。 研究方案:健康受试者组(N=10)和肾功能不全组(N=10)的受试者均静脉泵注泰吉利定注射液1mg，输注时间10min（±2min)。 研究结果:重度肾功能不全患者清除率CL和暴露量AUC与肾功能正常受试者基本相似.两组人群泰吉利定PK特征基本一致。 研究结论:重度肾功能损害患者无需调整泰吉利定的给药剂量。 泰吉利定主要代谢产物为I相代谢产物M6-2和II相代谢产物M13，研究表明泰吉利定主要代谢产物无MOR激动活性，未见潜在的安全性风险。 泰吉利定用于腹部手术后镇痛的注册III期临床研究 泰吉利定用于腹部手术后镇痛的注册III期临床研究——基线情况 泰吉利定镇痛效果显著，有效缓解腹部手术后24h内各时间点静息疼痛 泰吉利定显著减少患者补救镇痛药物的使用，延长首次补救镇痛的时间 泰吉利定显著减少患者补救镇痛次数和药物用量 泰吉利定相较吗啡，术后6h内疼痛程度改善15%，缓解至轻度疼痛以下患者占比提高 泰吉利定用于腹部手术后镇痛总体安全性良好 泰吉利定相较吗啡，恶心和呕吐的相对发生风险最高可降低20%和32% 泰吉利定中重度呕吐发生率低，能有效减少术后止吐药物的使用 泰吉利定有效治疗腹部手术后中重度疼痛，安全性良好 有效性总结：泰吉利定注射液1.0mg组(负荷剂量1.0mg+PCA单次0.05mg)和泰吉利定注射液0.75mg组(负荷剂量0.75 mg+PCA单次0.05 mg)治疗腹部手术后中重度急性疼痛的疗效均显著优于安慰剂。 安全性总结：泰吉利定注射液用于治疗腹部手术后中重度急性疼痛，安全性良好，TEAE(治疗相关不良事件)和TRAE(与药物相关治疗期不良事件)的类型与安慰剂相似，严重程度均为轻-中度，发生率与安慰剂相当。 综上，泰吉利定注射液(负荷剂量0.75-1.0 mg+PCA单次0.05 mg)能够有效治疗腹部术后中重度疼痛，且安全性良好。 泰吉利定术后药物依赖性较吗啡更低 泰吉利定有效治疗骨科手术后中重度疼痛，安全性良好 综上，泰吉利定(负荷剂量1.0 mg+PCA单次0.05-0.1mg)能够有效治疗骨科手术术后中重度疼痛，且安全性良好。 骨科&麻醉科ERAS专家共识推荐泰吉利定应用以减少不良反应发生 中国首个成人术后疼痛管理临床实践指南推荐泰吉利定用于术后镇痛治疗 四 总结 1.术后疼痛发生率高，阿片类药物是术后中重度疼痛治疗核心，阿片类药物不良反应是限制患者疼痛治疗的重要因素。 2.μ阿片受体下游βarrestin2通路的激活是阿片类药物产生呼吸抑制、恶心呕吐副作用的原因，开发μ阿片受体偏向性激动剂，可以减少βarrestin2通路激活，保持强效镇痛作用的同时降低不良反应发生风险。 3.泰吉利定是中国首个原研1类偏向性μ阿片受体激动剂。 ·有效性方面，泰吉利定强效镇痛作用明确，起效迅速，镇痛持久，患者术后早期镇痛疗效较吗啡更好; ·安全性方面，泰吉利定降低恶心、呕吐不良反应发生风险;肝肾功能不全患者应用无需调整剂量。 4.泰吉利定2024年获批腹部手术后中重度疼痛适应症并进入医保，25年3月获批全手术人群术后中重度特疼痛并通过国谈；2026年所有手术患者术后中重度疼痛执行医保价格;随着临床实践和研究的深入，期待挖掘其应用于更多手术类型和特殊人群的临床获益，为解决疼痛难题贡献中国力量。 【大咖解密疼痛管理】 王迎斌 教授 兰州大学第二医院 泰吉利定是我国自主研发的全球首个偏向性μ阿片受体激动剂，我科已应用该药物数月，通过临床实践形成了初步认知。该药物具有镇痛效果确切、起效迅速、不良反应轻微等特点，其核心优势在于可实现镇痛效果的精准把控，达成镇痛与安全性的平衡，有效规避了传统阿片类药物的诸多不良反应。 传统阿片类药物虽镇痛效能强劲，但普遍存在呼吸抑制、恶心呕吐等不良反应，而泰吉利定为此类问题的解决提供了全新的镇痛思路。其核心优势源于作用机制的创新，这一机制创新直接赋予了药物显著的临床价值。正如刘亚涛教授此前所述，该药物对β抑制蛋白的抑制作用较弱，这也是其不良反应发生率较低的关键原因。凭借快速强效的镇痛效果与更低的并发症风险，泰吉利定已在临床获得广泛认可。 泰吉利定的另一显著特点是适用人群广泛，尤其适用于老年、肥胖及肝肾功能不全患者，这一优势得益于其独特的代谢特性。此外，该药物起效迅速，1-2分钟即可发挥镇痛作用，6-12分钟可达到三分值镇痛效果，且镇痛持续时间较长，非常契合围术期快速镇痛的临床需求。同时，其代谢产物无活性，对肝肾功能影响较小，有效解决了传统阿片类药物在特殊人群中应用的难题。 关于泰吉利定的应用范畴，从相关发布会信息可知，其应用场景正逐步拓展，目前已涵盖术后急性疼痛、需快速镇痛患者的治疗、多模式镇痛方案以及无痛胃肠镜检查等领域。现有研究报告显示，该药物在危急重症及特殊人群中也具有应用潜力——依托其低呼吸抑制风险的优势，可缩短重症患者机械通气时间，降低拔管难度。此外，泰吉利定也是推进舒适化诊疗的重要工具，能显著减少传统阿片类药物带来的不良反应。 需注意的是，泰吉利定作为新药，同时属于管制类麻醉药品，需警惕其滥用风险。针对儿童、妊娠期女性等特殊人群，其临床应用仍需真实世界研究进一步探索。 总体而言，泰吉利定凭借强效镇痛与轻微不良反应的独特优势，有望成为围术期急性疼痛管理的重要选择。尤其在精准麻醉实施及高危患者诊疗中，已展现出不可替代的价值，其具体临床应用效果仍需后续大量临床研究进一步验证。 倪新莉 教授 宁夏医科大学总医院 目前我院暂未引进泰吉利定，但通过聆听各位专家的精彩讲解，我在本次会议中收获颇丰。展望未来，若我院顺利引进该药物，其独特优势有望得到充分发挥。 在阿片类药物的临床应用中，镇痛效果是大家关注的核心要点之一。当前市面上主流阿片类药物的镇痛效能普遍较强，但恶心呕吐等不良反应始终是临床面临的突出难题，也是医患双方重点关注的问题。有时患者及外科医生会反馈，疼痛已不再是首要担忧，恶心呕吐反而成为导致患者满意度下降、医护人员诊疗体验不佳的主要因素。 通过本次分享了解到，泰吉利定的核心优势之一便是恶心呕吐发生率更低，同时具备更高的安全系数，在循环抑制、呼吸抑制风险及对肝肾功能的影响等方面均展现出显著优势。因此，这类偏向性μ受体激动剂的临床应用，是广大临床医务工作者所迫切期待的。 值得欣喜的是，泰吉利定已被纳入国家医保目录，这一利好政策将切实普惠广大患者。在此，衷心感谢组织者恒瑞药业自主研发并推动该新药投入临床使用。这款新药不仅为麻醉专家更好地发挥技术优势提供了支撑，也为我国从麻醉大国迈向麻醉强国奠定了坚实的药物基础。 苏国宁 教授 云南大学附属医院 从我院的临床应用实践来看，泰吉利定展现出了显著的临床优势。此前，我们主要将其应用于腹部手术，尤其在高龄患者群体的治疗中，该药物的优势更为突出 —— 患者围术期循环状态平稳，呼吸抑制风险极低，镇痛效果确切可靠，且术后恶心呕吐的发生率维持在较低水平。 我院药剂科已上线相关管理系统，针对超药品说明书用药的情况会进行实时提醒。本次泰吉利定药品说明书适用范围的拓展，是其临床应用中的重要突破。这一调整不仅为泰吉利定在其他类型手术患者的术后镇痛治疗中，提供了更广阔的应用场景，也为广大患者的术后疼痛管理，增添了一种优质的药物选择。 此次说明书适用范围的拓展，为该药物的临床推广提供了良好契机。 李军 教授 绵阳市中心医院 围绕泰吉利定这一核心议题，我院目前已同步开展两种 β 抑制蛋白偏向性受体激动剂的临床应用，即泰吉利定与奥赛立定。其中，我尤为关注本次国家医保目录调整的重要举措 —— 将泰吉利定的适应症范围拓展至所有手术的术后中重度疼痛。这一政策不仅是对我国首个自主研发的该类 1 类创新药的有力支持，更能让广大患者切实享受到国产创新药物的诊疗红利，同时也体现了民众对本土研发药物的认可与支持。 与此同时，医保适应症的拓展也对麻醉学界提出了更高的临床要求。泰吉利定作为我国自主研发的1类新药，奥赛立定仿制药，二者的临床优势场景应如何区分，尤其是泰吉利定在适应症全面放开后，其在各类手术中的独特应用价值究竟体现在何处，亟待广大麻醉同仁通过更多临床探索与相关临床试验加以明确。该药物最初的适应症为腹部手术，后续也逐步应用于骨科手术的镇痛治疗，而刘教授在分享中提及的老年患者、肝肾功能不全患者等特殊人群的应用经验，也为其临床推广提供了重要参考。但在更多特殊手术类型的镇痛管理中，泰吉利定的优势所在仍需进一步的临床研究予以验证。 从临床实际需求出发，阿片类药物依旧是术后中重度疼痛管理的核心用药。因此，相较于追求镇痛理念的创新，选择一款镇痛效果确切、不良反应更轻微的阿片类药物，才是提升术后镇痛质量的关键。这一点也体现在相关课题研究中 —— 相较于单纯探究某一药物的镇痛效能，其不良反应的发生情况更值得我们重点关注。正如刘教授分享的内容所强调的，药物的镇痛作用是临床应用的基础，而其不良反应的控制水平，才是决定该药物能否让临床医生安全、放心使用的核心要素。 本次研讨中提及的日间手术镇痛问题，正是这一观点的典型体现。日间手术的核心痛点在于阿片类药物的使用安全性 —— 如何在保证有效镇痛的同时，最大限度降低呼吸抑制、恶心呕吐等不良反应的发生风险，直接关系到患者的术后恢复与离院安全。以我院为例，日间手术占比已达到 40%~50%，在如此高的占比下，临床医生在选择术后镇痛药物时，必须充分考量患者能否在用药后数小时内安全离院。而泰吉利定所具备的低呼吸抑制、低恶心呕吐发生率等优势，恰好契合了日间手术的镇痛需求。 综上，国家医保政策对泰吉利定适应症的全面放开，既是推动国产创新药物临床推广的重大利好，也为麻醉学界提出了更高的临床挑战。我们不仅需要在更广泛的临床场景中合理应用该药物，更需要通过大量高质量的临床研究，为其独特的临床优势提供充分的循证医学证据，从而真正实现国产创新药物的临床价值最大化。 曾宪章 教授 重庆大学附属肿瘤医院 我院应用泰吉利定已近半年，在药物引进初期，我们先组织了系统学习，随后在临床中谨慎开展应用。经过实践验证，该药物的临床表现优异，尤其在老年患者群体中展现出独特优势。其核心特点在于，在保留μ受体激动剂强效镇痛效能的同时，显著降低了不良反应发生率，其中恶心呕吐的改善尤为突出，且呼吸抑制风险较低。 除各位专家已提及的优势外，结合我院临床实践，我们也总结了一些应用经验，借此机会与大家交流分享。此前，我们为一例90岁高龄的膀胱肿瘤患者实施手术，该患者肺功能极差，仅在从转运床向手术床转运的过程中，血氧饱和度便降至70%以下，且有腰椎手术史。麻醉方案最终选用半支泰吉利定缓慢静脉推注，联合瑞马唑仑镇静，并配合丁卡因胶浆对尿道进行表面麻醉。整个围术期患者循环状态稳定，未出现呼吸抑制，术后苏醒迅速，且无膀胱痉挛等并发症，整体预后良好。基于此案例，目前我院已有医师开展相关探索，旨在研究泰吉利定在麻醉中的应用对术后膀胱痉挛包括前列腺电切术后膀胱痉挛的预防及缓解效果。 此外，在患者自控镇痛（PCA）泵的应用中，我们也有一些探索性发现。根据泰吉利定的药理学特性及说明书推荐，该药物在PCA泵使用时无需给予背景剂量，但我们通过对近50例患者的临床观察发现，给予适量背景剂量后，患者的镇痛满意度似乎更高。这一现象的具体机制及确切效果，仍需广大同仁在后续临床应用中进一步验证观察。 总体而言，泰吉利定的临床应用体验良好。尤其在该药物被纳入医保后，其可及性显著提升，能够让更多患者从中获益。 付强 教授 成都市第三人民医院 泰吉利定作为我国自主研发的1类新靶点创新药，其临床价值备受关注。随着适应症的拓展，该药已从最初的腹部手术术后镇痛，延伸至所有术后中重度疼痛的治疗领域；加之其已被纳入医保目录，充分体现了国家对该创新药物的重视与认可。 在临床实践中，泰吉利定展现出显著优势：其一，镇痛效果确切；其二，安全性更高，副作用发生率低，尤其在呼吸抑制及恶心呕吐方面的风险显著低于传统阿片类药物。这一优势具有重要临床意义——临床中不乏术后疼痛患者因担忧恶心呕吐等副作用，而不愿使用患者自控镇痛（PCA）的情况，泰吉利定可有效改善这一现状，为患者提供更舒适的术后镇痛体验。 适应症的拓展进一步扩大了泰吉利定的临床适用场景，为广大术后中重度疼痛患者带来了福音，这一价值在日间手术中同样凸显。日间手术对术后管理的核心要求之一是在有效控制疼痛的同时，最大限度降低副作用风险：若患者术后出现持续恶心呕吐，或存在呼吸抑制隐患，将直接影响日间手术“当日出入院”的核心目标。泰吉利定在副作用控制方面的优势，使其在日间手术的术后镇痛管理中具备不可忽视的应用价值。 随着泰吉利定临床应用的日益广泛，以及麻醉领域专家在临床研究中的持续探索，其未来应用场景将进一步拓展，有望为更多患者提供更舒适、更完善的术后镇痛服务。 柴伟 教授 西安国际医学中心医院 药物研发与应用进展一直是麻醉领域的关注重点，其中阿片类药物的发展历程尤为关键。早期药物研发多聚焦于μ受体、δ受体、κ受体等靶点，随着基础医学研究的不断深入，以泰吉利定为代表的新型药物及相关研究通路逐步涌现，为创新药物研发提供了更多靶点方向与技术路径，也为临床诊疗提供了更丰富的用药选择。 我院自泰吉利定上市后便率先开展临床应用，初期主要应用于外科、胃肠外科等专科，契合其最初获批的腹部外科及骨科手术术后镇痛适应症。在临床实践中，传统阿片类药物常伴随较多副作用，除了临床常见的胃肠道反应（如恶心、呕吐）外，麻醉医生更关注呼吸抑制这类高危副作用。而泰吉利定凭借其独特的药理特性，兼具药效强劲与副作用轻微的优势，恰好契合近年来阿片类药物研究“增强药效”与“减少副作用”的核心发展方向。 自引入泰吉利定并优化术后镇痛方案后，临床观察结果显示，患者术后镇痛效果显著提升，满意度明显提高，同时副作用发生率大幅降低。这一成效充分印证了泰吉利定凭借其特殊的药理机制与化学作用，在术后急性疼痛治疗中具备显著优势。对于术后急性疼痛的短期治疗，成瘾性并非主要考量因素，临床核心诉求在于规避副作用——除上述提及的胃肠道反应外，还包括瘙痒等常见不良反应及呼吸抑制等严重风险，而泰吉利定在这些方面的表现均具备明显优势。 泰吉利定起效迅速，给药后约5分钟即可产生镇痛效果，这一特性使其在术后疼痛控制不佳时，可作为理想的补救性镇痛措施。临床用药的核心原则是充分掌握药物的药理特性与药代动力学特点，结合患者个体情况实现精准给药。 除泰吉利定外，我院亦较早应用了奥赛立定、κ受体阻滞剂安瑞克芬等新型镇痛药物。临床实践表明，不同药物各具独特药理特性，而疼痛本身亦存在多种类型。当前临床倡导的多模式镇痛理念，核心在于结合药物特性与患者疼痛类型，精准选择药物并优化镇痛配方，唯有如此才能实现更优质的个体化治疗，既提升患者健康获益，又保障临床诊疗安全。 专家授课 欧姗  教授 成都市第一人民医院 授课内容： 《从分子设计到多场景应用：新型GABA受体激动剂的循证进展》 引言 甲苯磺酸瑞马唑仑领航科研疆域，推动瑞马唑仑循证发展 一 浅析静脉麻醉药物发展史 静脉麻醉药物早期发展史 苯二氮䓬类镇静药物具有显著临床优势 静脉镇静药物在麻醉领域有着举足轻重的作用 苯二氮䓬类药物是麻醉领域最常用的药物之一 -可提供出色的抗焦虑和遗忘作用 -优势在于具有特异性拮抗剂、循环抑制轻微 苯二氮䓬类镇静催眠药产生镇静作用原理 二 创新型GABAA受体激动剂药物设计与成效 临床常用镇静药物各具利弊，创新型研发药物博采兼备 新药研发策略之软药设计 -软药的设计与发展代表了一种精巧而高深的药物设计策略，旨在提供更安全、更有效的治疗方案。软药的研发需要深入了解药物的代谢途径，以确保药物在体内的转化过程是可控且可预测的。 -软药的独特之处在于其母药结构本身具备药理活性，但经过代谢后能够迅速转化为无活性或毒性的代谢产物。这种转化过程通常发生在体内，通过酶催化等生物转化机制实现。药物能够在发挥治疗效果的同时，避免对机体产生不必要的副作用或毒性反应。 瑞马唑仑药代动力学特征 01 在中国健康成年人受试者中，瑞马唑仑在单次静脉给药0.01~0.45mg/kg(按甲苯酸瑞马唑仑计)，给药后约1min达到血药浓度峰值，分布体积为32.68~147.75L，清除率为52.77~82.42L/h，终末半衰期约为1h。瑞马唑仑在健康成年人受试者中单次静脉给药0.01-0.30 mg/kg的代谢符合一级药代动力学特征，清除率与体重无明显相关性。 02 基于I期单次给药数据的群体药代动力学模型模拟结果提示，瑞马唑仑以50 mg/h的速率持续泵注2~8 h，平均时量相关半衰期稳定在7~8min。 03 瑞马唑仑主要由血液中非特异性酯酶代谢为基本无活性的唑仑丙酸酸(活性约为瑞马唑仑的1/400)，并主要由肾脏排出。 -肝损伤试验:单次静脉注射瑞马唑仑0.1mg/kg; -肾损伤试验:单次静脉注射瑞马唑仑1.5mg; √对于肾功能受损患者不需要调整剂量; √对于轻度或中度肝损害的患者，瑞马唑仑的应用不需要调整剂量; √但对于重度肝功能受损的患者，建议减量使用瑞马唑仑 瑞马唑仑药效学特征 -瑞马唑仑属于苯二氮䓬类药物，作用于中枢神经系统γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA) A受体，具有剂量依赖性的镇静、催眠、抗焦虑及顺行性遗忘作用。 -瑞马唑仑在中国健康成年人受试者中单次静脉给药0.15~0.25 mg/kg时3min内达到最大镇静效果，约15min恢复至正常意识水平 -瑞马唑仑与BIS的剂量相关性不如丙泊酚，单次静脉给药0.22~0.32 mg/kg后，BIS值随剂量增加变化不大，BIS谷值通常在50~60。 -瑞马唑仑在成年患者中单次给药≥0.05 mg/kg时即可产生镇静效果，导致患者意识丧失的ED50为0.11 mg/kg，95%有效量ED95为0.19mg/kg。随着患者年龄增加，瑞马唑仑有效镇静剂量降低。 瑞马唑仑与BIS监测的相关性不好，如何考虑? BIS值与丙泊酚、挥发性麻醉剂的剂量相关性较好，但对于苯二氮䓬类药物的校准，由于未开展大规模的临床研究，目前尚不明确。 已有研究显示BIS对于瑞马唑仑催眠镇静作用的评估准确度低于丙泊酚，推测其原因在于两种药物对脑电的影响不同:丙泊酚给药后，脑电波将演变为慢-δ振荡和α振荡模式引起丘脑和皮层高度同步的α振荡，使丘脑皮层环路的信息传递中断，从而引起意识消失。而苯二氮䓬类药物的脑电图与丙泊酚有所不同，给药后先出现额β波活跃，随后出现δ波。 瑞马唑仑与BIS值之间是存在一定正相关性的，随着瑞马唑仑的初始剂量加大，BIS指数下降越快。麻醉诱导期瑞马唑仑初始剂量(0.2-0.3mg/kg)能在1-3分钟内安全、快速的达到全麻插管所需的麻醉深度。 在全麻维持期，单用瑞马唑仑(起始剂量1mg/kg/h，每次调整不超过0.2mg/kg/h)维持镇静的多数患者的BIS指数在40-60之间波动，少部分患者的BIS指数可能会超过60，可以复合一些其他的静脉或吸入麻醉药。 临床在使用瑞马唑仑进行麻醉的过程中，可结合MOAA/S评分患者瞳孔直径、心率血压等生命体征来判断麻醉深度的变化。 多种脑电监测手段表明足剂量瑞马唑仑能够提供镇静深度 创新自研镇静药物为临床提供多维方案更优选 瑞马唑仑镇静作用可被氟马西尼迅速逆转，安全可控 瑞马唑仑单次静脉给药剂量为0.25mg/kg，氟马西尼给药剂量为0.5mg MOAA/S评分，分数越高镇静程度越低:5级:完全清醒，对正常呼名的反应正常;4级:对正常呼名的的反应迟钝;3级:仅对大声和/或反复呼名有反应;2级:仅对轻微推动或轻微晃动身体有反应;1级:仅对挤压斜方肌有反应。0级:对挤压斜方肌无反应 甲苯酸瑞马唑仑设计思路:处方工艺 -瑞马唑仑的合成是在咪达唑仑的结构上引入可以快速水解代谢的丙酸甲酯侧链 -瑞马唑仑游离分子不稳定(只能在低温5C下保存)，需成盐改善其理化特性 -因此恒瑞医药在其结构基础上开发了更为稳定的注射用甲苯酸瑞马唑仑(商品名:瑞倍宁®)，是化学药品第1类新药，2019年12月上市。 全麻:住院患者手术中，全麻手术占比超三分之一，甲苯酸瑞马唑仑满足临床需求 -全身麻醉是有效保证手术，特别是大型手术顺利实施的必要前提。2020年我国住院患者手术人次约为6700万，其中全麻手术接近2500万人次1。 全麻:相较于丙泊酚，瑞马唑仑术后苏醒快、拔管时间短且无注射痛，可安全用于颅内动脉瘤栓塞术 -甲苯酸瑞马唑仑组比丙泊酚组苏醒更快、拔管时间更短(P<0.05) -丙泊酚组出现6例注射痛，甲苯酸瑞马唑仑组未出现注射痛(P<0.05) 全麻:相较于丙泊酚，甲苯酸瑞马唑仑在腹部手术患者全麻维持中的镇静效果更显著，对呼吸功能影响更小且无注射痛 全麻:瑞马唑仑和氟马西尼组合缩短全麻术后苏醒时间、拔管时间和PACU停留时间 甲苯酸瑞马唑仑全麻应用探讨 甲苯酸瑞马唑仑有效镇静的同时，安全性更优，可减少临床不良反应事件发生。 无痛:非气管插管手术/操作镇静和麻醉涉及应用范围广，对镇静水平要求差异大 非气管插管的手术/操作中的镇静和麻醉：指全身麻醉和重症监护病房(ICU)镇静以外的各种诊断或手术操作中的镇静(或麻醉)所涉及的范围非常广泛，例如支气管镜、结肠镜、胃镜、膀胱镜、宫腔镜等腔镜的检查和治疗，不需要全麻的门诊表浅手术，如眼科、口腔科、耳鼻喉科、皮肤科手术等，以及各种介入检查与治疗、电休克治疗、放疗和影像检查时的镇静等1。 无痛:与丙泊酚相比，瑞马唑仑完全清醒时间更短，低血压、呼吸抑制发生率更低 -瑞马唑仑组(97.35%)和丙泊酚组(100%)镇静成功率相当; -与丙泊酚相比，瑞马唑仑组苏醒时间更短(P<0.0001); -瑞马唑仑组的低血压、需治疗的低血压和呼吸抑制的发生率(分别为13.04%、0.54%、1.09%)、显著低于丙泊酚(分别为42.8%、5.82%、6.88%)(P均<0.05。 思考：现在的手术室外麻醉常规需要设置复苏室，真的需要在操作后立即唤醒吗？ 无痛:相较于丙泊酚，甲苯酸瑞马唑仑在老年超重患者无痛胃肠镜检查中起效更快，对呼吸/循环系统影响更小 无痛:相较于咪达唑仑，瑞马唑仑在支气管镜检查中起效时间更短，神经精神功能恢复更快 -瑞马唑仑组、安慰剂组和咪达唑仑组的镇静成功率分别为80.6%VS4.8%、32.9%(P均<0.01) -瑞马唑仑组、安慰剂组和咪达唑仑组患者支气管镜检查开始时间分别为6.4min VS 17.2min、16.3min(P均<0.01) -与安慰剂和咪达唑仑相比，瑞马唑仑在神经精神功能恢复方面表现更优 ICU:瑞马唑仑0.3mg/(kg·h)应用于ICU机械通气患者镇静效果良好，对血流动力学影响小，不良事件发生率偏低，安全性好 甲苯酸瑞马唑仑三维协同出击，突破多场景精准麻醉桎梏 甲苯酸瑞马唑仑展现高效、安全、普适化特性，全方位契合精准麻醉、无痛诊疗的麻醉管理需求，在各类手术的临床麻醉/镇静场景中出广泛应用前景。 基于大量研究证实药物高效安全、舒适可控，多项指南共识均推荐应用瑞马唑仑 三 总结 甲苯酸瑞马唑仑是中国首个原研静脉麻醉药，服务近两千家医院，超1200万患者，并通过186项科研项目和300余篇学术论文，奠定了坚实的循证医学基础。甲苯酸瑞马唑仑广泛应用于非气管插管镇静/麻醉、全麻诱导与维持，未来将在更多镇静应用场景中绽放光彩。 通过精巧软药设计降低分子式毒性的同时提升理化特性稳定性，革新优势使甲苯酸瑞马唑仑汇集高效安全、舒适可控等多重特性，为多场景精准麻醉提供更优方案。 众多麻醉、无痛及重症等临床应用中显示，相较于常用镇静药物，甲苯酸瑞马唑仑起效更迅速、苏醒时间更短、呼吸抑制发生率低、对循环系统影响更小、低血压及注射痛等不良事件发生率更低，常见特殊患者均可使用，为临床应用拓宽范围，为精准麻醉开辟疆界。 中国首个创新自研静脉麻醉药甲苯酸瑞马唑仑，突破重重壁垒满足多场景麻醉需求，引领精准麻醉全面发展! 【大咖共话前沿进展】 徐颖 教授 重庆医科大学附属儿童医院 瑞马唑仑具有起效迅速、苏醒快、循环稳定等显著特点，尤其在安全性方面表现突出——呼吸抑制发生率低，无注射痛，且拥有专属拮抗药氟马西尼，其代谢产物特性适配泵注给药，可长期使用且无蓄积风险。 这些优势使其在特殊人群诊疗中展现出独特价值，如肥胖患者、老年患者等，欧教授此前也对此类人群的应用优势进行了提及。同时，在手术室外场景，尤其是胃肠镜等需患者快速离院的检查中，瑞马唑仑的优势同样显著。 我个人亦认可该药物的临床价值，认为其优势特性高度适配可控性较弱、需快速起效与快速消除的临床场景，是此类场景下的优质用药选择。我来自儿童医院，团队开展的相关研究表明，瑞马唑仑在儿童术前镇静场景中具有明显优势。儿童与父母分离时易出现分离困难，传统镇静方式存在起效不稳定的问题；若采用静脉镇静，则可能引发一过性呼吸抑制。而瑞马唑仑单次推注即可快速起效，且未出现呼吸抑制情况，为儿童术前镇静提供了安全可靠的方案。 正如第三个问题所提及的，为进一步拓展瑞马唑仑的临床应用价值，亟需广大同仁共同探索其在各类临床场景中的应用潜力。目前，我们团队也在积极探索其多元化应用方向，例如验证其是否可减轻儿童苏醒期躁动，以及在心血管介入等介入手术中的应用可行性，这些均为极具价值的研究方向。后续，我们将持续积累临床应用经验，不断总结实践成果，以期与各位同仁交流分享。 韩旭东 教授 甘肃省妇幼保健院（甘肃省中心医院） 瑞马唑仑在我院已应用两年余，无论在手术室内还是手术室外的多个临床场景中，其优势均得到了充分体现。在临床应用方面，成人与小儿麻醉诱导中均有采用该药物；近期，我们也开展了瑞马唑仑用于成人麻醉维持的相关观察研究。此外，在手术室外场景，如无痛宫腔镜、无痛胃肠镜检查，以及小儿无痛支气管镜检查等，瑞马唑仑均被用作镇静药物。 总体而言，瑞马唑仑的临床优势十分显著：其一，注射痛发生率极低，循环与呼吸功能相对稳定，不仅提供了更安全的麻醉操作条件，也显著提升了患者的就医体验。当前，患者对医疗服务的需求日益提高，注射痛此前未被过多关注，但实际上诸多特殊人群对注射痛的耐受度极差，因此，低注射痛这一特性，是我们在临床中优先选用瑞马唑仑的重要原因之一。 其二，关于术前镇静，我非常认同徐颖教授的观点。在瑞马唑仑应用之前，小儿术前镇静常用丙泊酚或咪达唑仑，其中咪达唑仑按0.05mg/kg剂量给药时，仅能起到抗焦虑作用，无法有效解决患儿的分离焦虑问题。而瑞马唑仑起效迅速，且能有效规避呼吸抑制等潜在风险，是小儿术前镇静的理想选择，具有极高的应用价值。 从药理作用来看，瑞马唑仑具有血流动力学稳定的特点。此前，对于血流动力学不稳定的老年患者或危重患者，麻醉诱导药物的选择余地较小，多依赖依托米酯类药物；如今，瑞马唑仑、环泊酚等药物的出现，为该类患者的麻醉诱导提供了更多更优的选择。 最后，需要指出的是，瑞马唑仑的脑电双频指数（BIS）与剂量的相关性不及丙泊酚，这对临床麻醉医生提出了较高挑战，即如何精准把控给药剂量以确保麻醉深度适宜。因此，关于瑞马唑仑用于麻醉维持的安全性与有效性，仍需更多临床研究提供数据支持，以探索更安全、合理的麻醉维持方案。 张先杰 教授 德阳市人民医院 瑞马唑仑在我科已长期应用，目前已实现我院麻醉全流程覆盖，涵盖门诊手术、麻醉诱导及维持等所有麻醉相关场景。在我科的临床应用中，其适用范围与既往丙泊酚相当，可应用于各类手术。在已实现广泛覆盖的基础上，如何结合瑞马唑仑的药物特性与代谢特点进一步优化其临床应用，是我们后续需重点关注的方向。结合临床实践，以下几个应用场景值得深入探讨与研究。 其一，日间手术或门诊手术的快通道麻醉。此类手术对患者苏醒质量要求极高，尤其强调术后认知功能恢复速度与术后离院效率。基于此，可探索瑞马唑仑与瑞芬太尼、阿芬太尼等超短效阿片类药物的联合应用方案，通过优化药物组合，实现“即麻即醒”的临床目标，保障患者能够安全快速离院。 其二，重症监护室镇静场景的应用价值探讨。目前已有较多文献围绕瑞马唑仑在ICU镇静中的应用展开研究，但关于其是否会增加谵妄发生率，尚未有明确一致的数据结论。因此，可开展针对性研究，将瑞马唑仑与现有主流镇静方案如丙泊酚、右美托咪定进行对比分析。需注意的是，瑞马唑仑的价格显著高于右美托咪定与丙泊酚，因此研究中需重点探讨其在ICU应用中的成本效益与安全性。若瑞马唑仑确实能显著提升患者苏醒质量、缩短ICU停留时间，即便单药价格较高，也可能降低总体医疗费用，具备一定的卫生经济学价值。 其三，高风险手术中的应用探索，如神经外科手术、心脏手术等。此类手术患者的血流动力学易受麻醉药物影响，而我科在心脏手术中采用瑞马唑仑维持麻醉的案例较多，实践发现，其在体外循环期间能维持患者血流动力学稳定，低血压发生率显著低于丙泊酚，展现出一定优势。但目前关于瑞马唑仑能否助力此类患者进入快通道康复状态，因临床案例较少、经验积累不足，尚未得出明确结论。因此，在这类特殊手术的新型应用场景中，仍需进一步开展研究探索。 此外，多位讲者已提及，目前针对瑞马唑仑诱导与维持期间麻醉深度的监测，缺乏理想的指标。基于此，可开展相关研究探索，尤其可尝试研发瑞马唑仑闭环靶控输注（TCI）系统。该系统的研发与应用若能成功，将为瑞马唑仑的精准麻醉提供有力支撑，具有重要的临床意义。 李林佶 教授 北京安贞医院南充医院 瑞马唑仑对呼吸循环系统影响轻微，且无注射痛，具备显著的临床安全性优势。该药物在我科已应用约两年，目前主要用于手术室内场景。 正如各位专家所提及，瑞马唑仑常用于快通道麻醉，但我们在临床使用中发现，受剂量等因素影响，部分情况下可能出现苏醒延迟现象。针对这一问题，我们开展了相关研究，意外发现其在特定手术中具备额外优势：例如鼻腔手术患者苏醒期易出现躁动，甲状腺手术中若使用不可涂抹局麻药的监测导管（导管较粗），患者苏醒时呛咳发生率较高。我们将丙泊酚联合瑞马唑仑的方案与七氟烷进行对比研究（苏醒期对七氟烷进行洗脱），结果显示，采用丙泊酚联合瑞马唑仑方案的患者，苏醒期呛咳发生率显著降低。 关于小儿应用场景，据悉瑞马唑仑的小儿适应症已于今年获批。目前我们对此类场景的使用经验尚显不足，后续将积极开展临床摸索。同时，也希望有机会前往各位专家所在的医院交流学习，进一步提升瑞马唑仑在围术期的应用水平。 此外，各位专家提及的其他拓展应用场景也极具价值。据了解，国内多家知名机构已开展相关探索，例如将其用于心脏手术诱导、巨大肾嗜铬细胞瘤手术诱导，以及老年脆弱患者的麻醉诱导等，且相关应用已较为成熟。 黄瀚 教授 四川大学华西第二医院 我院对瑞马唑仑的临床应用经验尚浅，本次主要围绕其拓展应用领域展开探讨。我院以妇幼专科为特色，核心服务人群聚焦“一老一小”，结合这一特色，提出以下两个值得探索的应用方向。 第一个方向是老年盆底疾病手术患者的麻醉管理。老年盆底疾病手术虽手术时长较短，但手术刺激较强。我们的随访结果显示，此类患者术后认知功能发生改变的比例并不低。此外，结合科室研究发现，老年盆底疾病患者因疾病本身特点，术前多处于高度焦虑、抑郁状态。尽管盆底疾病为良性疾病，但对患者身心造成的影响显著，其术前焦虑抑郁程度与恶性肿瘤患者相当。基于此，若将瑞马唑仑作为此类高龄患者麻醉诱导与维持的主要药物，替代目前临床常用的丙泊酚、右美托咪定、七氟烷等药物，是否能较现有麻醉方案更有效地改善患者术后脑功能？这一方向具备较高的探索价值，值得进一步尝试。 第二个方向是小儿口腔龋齿清理手术的镇静麻醉。正如前文提及，瑞马唑仑可应用于小儿场景。小儿口腔龋齿清理手术具有手术时间长但患者为门诊就诊的特点，而瑞马唑仑具备苏醒彻底、苏醒后几乎无残余作用的显著优势，这一特性与此类门诊小儿手术的管理需求高度契合。目前，该领域关于瑞马唑仑的应用探索尚较少，因此也具备良好的探索前景，可供各位同仁共同尝试。 阿良德 教授 青海大学附属医院 目前，瑞马唑仑已在我科各专业领域逐步应用，累计使用时长约两三年。 瑞马唑仑的优势十分明确，核心在于安全可控，尤其适用于老年患者、心肺功能较差等特殊人群。同时，其在“短平快”手术中表现优异，尤其适配手术室外的日间手术场景，如胃肠镜、宫腔镜等检查与治疗操作。 但在手术室内全麻手术的应用过程中，我们近期发现了一些亟待解决的问题。其一，麻醉诱导阶段，瑞马唑仑可维持患者血流动力学稳定，未出现明显异常；但在麻醉维持阶段，该药物的需求量较大，维持剂量需达到1.5~2mg/kg。按此剂量计算，患者每小时需用药两支以上。加之瑞马唑仑本身价格偏高，当前恒瑞药业的规格为36mg，而我们此前使用的是25mg规格，大剂量用药不仅增加了医疗成本，还导致部分患者术中生命体征平稳性欠佳。 此外，目前我科对该药物的应用方式较为单一，这也是临床应用中的一大短板。基于此，后续我们计划重点开展药物联合应用的优化研究，探索其与不同阿片类药物、右美托咪定，尤其是吸入麻醉药（如七氟烷、地氟烷）的协同作用，通过合理组合实现药效平衡，从而减少瑞马唑仑的单药用量，这将是我们后续工作的核心方向之一。 其二，对于神经外科、心脏手术等复杂手术场景，瑞马唑仑在我科应用两三年来，虽展现出诸多优势，适用场景广泛且可控性强，但在全麻维持阶段仍存在“费药”的问题。我们分析认为，这与当前单一用药模式密切相关。因此，后续同样需要通过优化药物联合方案加以改善。此外，也希望进一步探讨瑞马唑仑在这类复杂手术中的核心优势，为精准应用提供更有力的依据。 会议总结 雷迁 教授 四川省人民医院 各位麻醉同道围绕疼痛与镇痛镇静管理的前沿进展，开展了扎实高效的交流研讨。本次会议内容丰富，涵盖疼痛创新靶点探索，重点关注了泰吉利定新药纳入医保目录后适应症范围扩大的相关议题。 本次会议特别组织了10余位来自西部九省区的麻醉学专家，聚焦相关药物应用、麻醉镇痛及镇静麻醉核心问题深入探讨，最终在理论与实践层面达成多项共识。这充分展现了以西部为节点，全国麻醉学科协同发展、学术氛围活跃的良好生态。 经交流研讨，与会人员形成三大核心共识：其一，临床创新是学科实现跨越式发展的核心驱动力。恒瑞医药作为我国极具代表性的民族医药企业，近年来不仅在麻醉领域，更在肿瘤等多个领域持续推进新药创新，为我国麻醉学科从“麻醉大国”迈向“麻醉强国”提供了有力支撑；其二，近年来医保政策的持续优化，对规范并提升临床诊疗工作起到了重要推动作用；其三，便捷的学术交流机制与区域联动合作，是促进专业技术发展的关键支撑。本次线上交流会的成功举办，便是这一优势的生动佐证。 本次线上交流堪称一次富有意义的学术节点。相信通过本次交流中思想的碰撞与启发，必将为临床工作的高效开展注入新动力，进一步推动为患者提供更优质、更安全、更精准的医疗服务。 直播回放 编辑：张家宜 审校：陈小星 声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。

超短效苯二氮䓬类静脉麻醉药瑞马唑仑近期在临床展现出优异表现，包括诱导起效迅速、苏醒极快以及围术期血流动力学更加稳定等。这些特性远超传统对其“GABA能增强剂”的刻板印象，暗示其作用机制中可能蕴含尚未被充分认识的创新维度。传统仅以“γ-氨基丁酸增强”（GABAergic增强）解释作用机制的范式，难以全面解释瑞马唑仑出色的苏醒质量和潜在的器官保护效应，这为深入研究提供了新的契机。 本文提出“时空调控”理论及“SPATIAL”整合模型来重新诠释瑞马唑仑的作用本质。核心假说认为瑞马唑仑通过其独特药代学特性（被组织酯酶快速水解）和药效学选择性（偏好特定GABAA受体亚型和神经环路），对维持意识的关键神经网络实施了一种高时间分辨率、功能性且可逆的模块化抑制。这种作用不同于传统麻醉药的“粗暴全网压制”，更类似于高明的交响乐指挥对乐团中特定声部进行精确调音或瞬时静音，既可在需要时快速“关断”某些脑区活动，又能随时松开抑制使网络迅速恢复正常节奏。 本文将沿“化学-药理-环路-网络-行为”轴线层层展开推理：（1）在化学层面，剖析瑞马唑仑“软药”（soft drug）设计理念的神经科学内涵，解释其快速水解如何造就陡峭的脑内浓度-时间曲线；（2）在环路层面，阐述其对关键意识通路（丘脑-皮层传导、“前额叶-后扣带”皮层长程连接等）的选择性干扰；（3）在网络层面，展示其对大规模脑网络动力学的“温和重塑”，包括对高速率脑振荡的特异性调制；（4）在可塑性层面，探讨其短时作用对突触可塑性和神经炎症的影响假说；（5）最终在临床行为层面，构建由微观分子作用到宏观意识丧失及恢复的完整逻辑链条，凸显瑞马唑仑区别于传统咪达唑仑和丙泊酚的独特机制。 深入阐明瑞马唑仑的精准时空作用机制，不仅将催生更安全、可控的麻醉实践（如基于效应浓度-脑电特征关联的个体化闭环输注系统），更可能为理解“意识的可逆调控”这一科学前沿难题提供全新模型和工具。瑞马唑仑所代表的麻醉哲学转变，从追求“深度静止”到追求“精细可逆的功能暂停”，有望引领围术期医学进入更安全、快速康复的新纪元，并为揭示大脑意识运作机制打开一扇独特的窗户。 一、化学与药理学基石：为“瞬时控制”设计的分子 （一）“软药”理念的神经科学实现 瑞马唑仑（Remimazolam）作为一种新型静脉麻醉药，其分子设计充分体现了“软药”（soft drug）的理念。在结构上引入易被体内酶解的酯键，使其作用后能够迅速被代谢灭活。这一策略源自于“自我毁灭”药物设计思想，即药物在发挥作用后立即在体内被分解清除，从而终止作用。瑞马唑仑在血液和组织中主要经非特异性羧酸酯酶-1快速水解为几乎无活性的酸性代谢产物CNS7054，其受体亲和力比母药低300~400倍以上。这意味着瑞马唑仑一旦被酶解，其活性即刻消失，不会像传统药物那样产生具显著药理效应的活性代谢物。这种设计在神经科学上的重要意义在于药物作用时间被严格限制在给药期间，在大脑内形成陡峭锐利的药物浓度-时间曲线。 瑞马唑仑进入中枢后浓度迅速升高达到镇静/麻醉效应所需水平，而停止给药后又迅速下降，使大脑中的有效浓度短暂维持后快速消退。如此一来，大脑神经环路在受到抑制后能够较快“重启”，这正是瑞马唑仑患者苏醒迅速且质量高的物理化学基础所在。更重要的是，由于这种代谢途径不依赖肝脏或肾脏功能，即使在老年或肝肾功能不全患者中，其清除半衰期变化不大，作用可预测性依然良好。这为复杂病人群体的麻醉管理带来了安全优势。哪怕持续输注较长时间，瑞马唑仑也极少蓄积，可在停药后迅速清醒，而不受器官功能差异的明显影响。总之，“一剂用完，即刻分解”，瑞马唑仑通过这一软药机制，实现了对麻醉作用时间窗口的严格限定，为神经功能的快速恢复奠定了基石。 （二）GABAA受体亚型选择性谱 瑞马唑仑本质上属于苯二氮卓类（benzodiazepine）药物，其分子作用靶点是中枢神经系统主要抑制性神经递质受体-γ-氨基丁酸A型受体（Gamma-Aminobutyric Acid Type A Receptor，GABAA受体）的苯二氮卓结合位点。该位点位于受体的α亚基和γ亚基界面，当瑞马唑仑占据此位点时，可正向变构调节GABAA受体，使内源性GABAA的抑制效应增强，导致更多Cl-离子内流，使神经元过极化、活动受抑。GABAA受体有多种亚型组合，其中含α1、α2、α3、α5亚基并与γ2亚基复合的受体亚型对苯二氮卓类高度敏感（而α4、α6亚基不与之结合）。瑞马唑仑与传统咪达唑仑一样，对α1、α2、α3、α5亚基构成的受体都具有高亲和力（Ki约在几十纳摩尔量级），并未显示显著的单亚型选择性。这意味着它可以广泛激活苯二氮卓敏感的各类GABAA受体通路，实现全脑范围的镇静、催眠、抗焦虑和顺行性遗忘等效应。然而，值得注意的是，不同受体亚型介导的功能存在差异。含α1亚基的受体主要分布于皮层、丘脑等，介导镇静催眠和抗惊厥；含α2、α3亚基的受体富于边缘系统和脊髓，参与抗焦虑和肌松作用；含α5亚基的受体集中在海马和皮层，涉及学习记忆过程。 临床观察到瑞马唑仑对认知功能影响较轻，有学者推测这可能与其作用持续时间极短、在海马α5介导的记忆环路中累积效应小有关。一些初步研究提示，在给予等效镇静剂量时，瑞马唑仑产生的顺行性遗忘效应不及传统长效苯二氮卓，这或许暗示其对α5亚型介导的认知功能扰动较小。然而，也可能由于瑞马唑仑快速清除，使记忆相关环路受到抑制的时间很短，从而减少了对长时记忆巩固的干扰。总而言之，瑞马唑仑对GABAA受体亚型的作用谱与苯二氮卓类一致，但其快速可逆的作用特点使得受体功能能在短暂抑制后迅速恢复，为保护复杂认知功能提供了时间窗口。 （三）与咪达唑仑的机制分野 作为同属苯二氮卓类的静脉麻醉药，瑞马唑仑常被拿来与传统代表咪达唑仑（Midazolam）对比，可谓“同族不同效”。两者在受体水平的直接作用机制相似，均是GABAA受体的正向变构激动剂，但在药代动力学和药效动力学方面存在一系列关键差异，从原理上解释了“同类药物缘何效果迥异”： 1.受体结合动力学 咪达唑仑作为典型苯二氮卓，其脑内效应消除主要受限于药物从受体和受控隔室的解离与消除速度。瑞马唑仑由于迅速代谢清除，血药浓度的下降更为快速和可控。这意味着瑞马唑仑从受体上解离并逸出效应部位的驱动力更强，从而临床上表现为作用时间更短。咪达唑仑由于持续存在体内，可与受体维持结合更久，即便停止给药后仍延续镇静效应；而瑞马唑仑则因浓度迅速降低而快速与受体分离，终止作用。这使得瑞马唑仑麻醉更像“瞬时开关”，而咪达唑仑则类似“渐隐渐现”的调光灯。 2.代谢途径及活性代谢物 咪达唑仑经肝脏细胞色素P450酶（主要是CYP3A4）代谢，生成1-羟基咪达唑仑等具有一定活性的代谢产物。特别是在反复给药或持续输注时，这些代谢产物在体内累积可延长镇静作用，并可能造成苏醒延迟。而瑞马唑仑经组织酯酶代谢产物CNS7054基本无活性，不参与进一步药理作用，也不受肝酶活性和药物相互作用的明显影响。两者的对比显而易见，瑞马唑仑避免了活性代谢物“尾巴甩不掉”的问题，其麻醉深度和持续时间更多取决于实时输注速率而非既往蓄积，用药过程中的调整更加线性和可控。 3.脂溶性及组织蓄积 咪达唑仑脂溶性较高，初始分布容积大，容易在脂肪组织蓄积。长时间输注后，从外周脂肪库回流的咪达唑仑可延长清醒时间，特别是在肥胖或老年患者中。而瑞马唑仑的分布容积相对较小，清除率高，不易在外周大量蓄积。此外瑞马唑仑以苯磺酸或对甲苯磺酸盐形式存在，水溶性良好，静脉给药不需要丙二醇等有机溶媒，注射痛和血管刺激小。这一性质进一步提升了患者舒适度和给药安全性。 4.效应动力学差异 临床研究表明，在达到同样镇静深度（如脑电双频指数BIS降低到相似范围）时，瑞马唑仑的起效更快、苏醒更迅捷。例如在内镜镇静中，同样达到患者无反应状态，瑞马唑仑静脉给药后平均需时1~3分钟起效，而完全清醒通常在停药后10~20分钟内即可实现；相比之下，咪达唑仑通常起效稍慢且苏醒显著延迟，经常需要数小时才能完全恢复清明。瑞马唑仑作用峰值的迅速出现和消退，凸显了其药效学上的“短时冲击”特征。这意味着其对神经网络的影响是“短促而强烈”的，可在短时间内充分抑制神经活动，但不久便解除，使脑功能迅速回归正常。 5.药物相互作用与安全边际 咪达唑仑代谢依赖肝酶，因此与其他影响CYP3A4的药物（如某些抗生素、抗癫痫药）合用时镇静效果可能被增减。另外，大剂量咪达唑仑叠加其他中枢抑制剂易导致深镇静甚至呼吸抑制。而瑞马唑仑代谢独立于细胞色素酶系，药物相互作用较少见，且有特异解毒药氟马西尼可逆转过量作用。从临床经验看，在相当镇静深度下瑞马唑仑对循环和呼吸的抑制轻于咪达唑仑，具有更高的安全边际。这使其特别适合老年和合并症多的患者，在这些人群中咪达唑仑常因代谢不确定性和呼吸抑制风险而需谨慎使用。 概括而言，瑞马唑仑与咪达唑仑同属一脉，但通过药物动力学上的 “快进与快退”设计，实现了临床效果上的“同曲异工”。瑞马唑仑牺牲了作用持续性，换来了绝佳的可控性和安全性；而咪达唑仑虽历史悠久但因药代变异和蓄积效应，逐渐显现出其在精细可控麻醉需求下的局限。瑞马唑仑的出现，真正将苯二氮卓类麻醉剂推进到一个“可瞬启瞬停”的新时代。 二、环路层面的“精准打击”：对意识门户与信息高速公路的抑制 （一）丘脑门户的“快速关闭与开启” 意识的维持高度依赖丘脑-皮层系统。丘脑尤其是特定核团被视为感觉信息进入大脑皮层的“门户”，也是皮层整体兴奋水平的控制枢纽。其中，丘脑的非特异性中线和板内核团（例如丘脑中央外侧核、丘脑联合核等）通过广泛投射调控皮层觉醒状态，被称为意识的“开关按钮”。麻醉状态下，这些丘脑中继站的功能被抑制，外界信息无法上传至皮层，从而导致意识丧失。瑞马唑仑作为GABAA受体激动剂，能显著提高丘脑神经元的抑制性输入，迅速降低其放电频率。在动物在体电生理记录中，可观察到给予瑞马唑仑后丘脑传导神经元由常态的节律放电转为过极化静息或异常簇状放电，这表明感觉信号流经丘脑的“闸门”被快速关闭。这种作用与丙泊酚等药物类似，都涉及丘脑兴奋性的压制，但瑞马唑仑的不同之处在于其抑制-解除转换极快。一旦药物浓度下降，丘脑神经元即可重新恢复放电，感觉通路门户重新开放。 光遗传学研究亦支持丘脑在意识调控中的门户地位。短暂抑制丘脑中继核可诱导动物可逆的无反应状态，而终止抑制则动物迅速苏醒。瑞马唑仑恰似通过药理手段实现了类似的“门户开合”效应，高时间分辨率地控制丘脑的开关。由于药物清除迅速，丘脑受到的是一过性“快速断电”而非长时间钝化，这种可逆抑制既保证了麻醉深度，又为迅捷苏醒创造了条件。值得一提的是，瑞马唑仑对丘脑的抑制有一定选择性，感觉传导相关的特异性核团活动迅速下降，而丘脑内一些调控基本生命节律（如网状核、丘脑底核）未被过度抑制，从而维护了麻醉状态下脑干与下位中枢的基本整合作用。这种现象提示瑞马唑仑的环路作用范围是“重点打击、局部保留”，优先阻断意识相关的信息通路，而对维持基础生理功能的通路留有余地。 临床上也观察到，瑞马唑仑诱导麻醉时患者对声音和触觉刺激的反应迅速消失，但自主呼吸和吞咽等基本反射多能保留至较深阶段，这反映了丘脑门户关闭而脑干功能相对完好的状态。更重要的是，在停药后由于丘脑功能快速恢复，患者对外界刺激的感知与反应能力短时间内即可重建，苏醒过渡平稳自然，不良梦幻体验或躁动发生率低。这些都归功于丘脑门户的功能被瑞马唑仑精确且短暂地按下暂停键，而非遭到长时间死死压住，从而避免了苏醒时可能出现的感觉输入汹涌失调现象。 （二）高级皮层间对话的“静音” 意识不仅需要丘脑“供电”，更仰赖大脑皮层各高级区域间的有效通信。其中，以前额叶皮质和后部顶叶及后扣带回皮质为核心的默认模式网络（Default Mode Network, DMN）和以额顶联合区为核心的执行控制网络、凸显网络（Salience Network, SN）等扮演着整合内部自我意识与外部信息处理的关键角色。 清醒状态下，前额叶与后扣带回之间、顶下小叶与额叶之间等长程神经投射维系着高速的信息交流和脑区同步，被形象地比喻为大脑的信息“高速公路”。麻醉诱导过程中，这些高速公路上的“车流”逐渐减速甚至暂时截断。研究发现，中等深度的苯二氮卓类镇静即可显著降低前额叶与后部顶叶皮层在高频段（如Beta波15~30Hz乃至Gamma波30~80Hz）的相干性。以咪达唑仑轻镇静的人类功能影像研究为例，注射咪达唑仑后，负责外部注意的背侧注意网络功能连接显著下降，DMN与其他网络的反相关也被削弱。这说明高级认知皮层之间的“对话”被药物打断。原本在清醒时不同网络间此消彼长的动态互作，在镇静状态下趋于沉默。同样地，在瑞马唑仑麻醉下，脑电和磁共振研究表明前额皮质-后扣带回皮质这对维持内在意识状态至关重要的区域，其功能连接强度随着药物剂量增加而平滑下降，仿佛一条连续调暗的光束，而非突然熄灭的开关。 这种“渐进静音”特征，与一些麻醉剂（如氯胺酮引起网络重组或高浓度丙泊酚下网络骤停）有所不同。瑞马唑仑通过对高频振荡的选择性抑制，减少了远距离皮层区域间同步振荡所需的神经元交互，因而在宏观上呈现功能网络连接减弱。尤其是高频Gamma振荡被认为与神经元群落的信息绑定和意识内容呈现密切相关，当瑞马唑仑抑制了Gamma频段活动时，前后脑区难以维持同步信息交换，意识内容整合自然难以发生。但与此同时，较低频率的Delta/Theta波（δ/θ，<8Hz）在深麻醉时可能增多（类似睡眠样慢波），这往往对应局部网络的不完全抑制和断续内在节律。正因为瑞马唑仑主要静音了高速信息通道，而并非令皮层所有频段活动一概寂灭，所以脑网络功能是逐级递减而非“一刀切”中断。这有助于避免麻醉诱导期可能出现的皮层-皮层失联导致的大脑功能紊乱。例如，研究观察到在瑞马唑仑镇静过程中，听觉和视觉初级皮层的自发功能尚能维持一定程度，而涉及自我相关的前后扣带连接已率先下降。这与“意识水平下降首先影响高级网络功能，初级感觉运动网络后受累”的规律相符，也印证了瑞马唑仑对高级皮层长程连接的选择性更强。 瑞马唑仑麻醉就像给大脑的部分广播频道按下了静音键，尤其是那些负责全局广播和高层次对话的频道，使各模块各自为政，无法形成全局联动。但它没有拔掉电源，局部回路和低级信号可能仍在背景中缓慢活动。这种模块化静音让意识内容无法整合，却保存了恢复时重新联网的基础结构，解释了患者苏醒后认知功能快速回归且完整的现象。 （三）对脑干觉醒系统的“相对赦免” 麻醉深度过大时最令人担忧的是对延髓心血管中枢和脑干呼吸中枢的抑制。然而，有别于许多全麻药，瑞马唑仑在达到外科麻醉所需的剂量范围内，对脑干上行激活系统和生命中枢的压制相对温和。 脑干网状上行激活系统包括中脑和脑桥的关键觉醒核团，如蓝斑核（Locus Coeruleus，LC）、背侧缝隙核等，它们通过释放去甲肾上腺素、5-HT等促进大脑广泛兴奋。苯二氮卓类镇静剂虽也作用于这些结构的GABAA受体，但所需剂量较高，在临床常规用量下脑干神经元活动只呈中等程度降低。不少研究和临床数据支持瑞马唑仑对循环呼吸功能更友好的结论。在对照试验中，与丙泊酚相比，瑞马唑仑诱导麻醉时低血压发生率几乎减半，呼吸抑制（如氧饱和下降、需辅助通气）发生率显著更低。即使在较高剂量下，出现呼吸暂停的病例也寥寥无几。这部分归功于苯二氮卓类药物本身的作用机制，它们不像丙泊酚那样直接激动GABAA受体引发深度神经抑制，而是需要内源性GABAA存在，因而对中枢的抑制存在“天花板效应”。当瑞马唑仑剂量增加到一定程度后，额外增加药量对脑干进一步抑制的增量有限。正因为如此，在维持足够麻醉的同时，瑞马唑仑通常不会像丙泊酚那样将呼吸中枢完全“熄火”，患者多能保持自主呼吸或对高碳酸血症的呼吸驱动反射。 临床上，老年高危患者使用瑞马唑仑，全麻期间收缩压、舒张压往往高于丙泊酚组，需升压药干预的比例更低，这反映出瑞马唑仑对血流动力学的稳定性更佳。这一特点可从受体分布和环路敏感性上解释。控制循环呼吸的脑干神经元GABAA受体密度相对皮层、丘脑低，且这些中枢受体的亚基构成可能使其对苯二氮卓的敏感度略低于皮层神经元。此外，当皮层和丘脑活动被抑制进入麻醉态时，下丘脑-脑干的自稳调节环路会在一定程度上代偿保持基本生命指标。瑞马唑仑因为没有彻底瘫痪这些环路，反而使机体在麻醉过程中保持更平稳的自主调节。可以说，瑞马唑仑给予了脑干觉醒与自主中枢“相对的赦免”，其打击重点在高级意识环路，而对维系生命的底层环路则网开一面。这种选择性一方面提高了麻醉的安全窗（患者不易因过度镇静而呼吸循环衰竭），另一方面也为苏醒时大脑整体功能的快速重启提供了“底盘待命”。当停药时，上行网状激活系统迅速恢复驱动力，各皮层模块重新获得激活源，因而患者能在很短时间内从无意识转变为有意识，并且循环呼吸平稳过渡，不经历危险的波动。这种脑干功能的保留也是围术期加速康复的重要保障，在麻醉中保有自主的基础生命维持能力，可降低围术期并发症发生率，加速术后生理功能的恢复。 三、网络动力学的“柔性重塑”与振荡频率的“选择性滤波” （一）大规模脑网络的“渐进式解耦” 意识并非某一孤立脑区的产物，而是大规模脑网络动态整合的结果。清醒时，大脑中存在多个功能网络同步活动、相互通信，例如默认模式网络（DMN）支持内省和自我相关思维，凸显网络（SN）监测内外环境变化并切换注意焦点，中央执行网络负责工作记忆和决策等高级功能。这些网络在清醒意识下既各司其职又彼此耦合，维持信息的全局整合。全身麻醉的引导下，正是这些高阶网络首先出现连接的削弱乃至解耦。从静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)研究可看到，无论是瑞马唑仑、咪达唑仑这样的镇静药，还是丙泊酚、异氟烷这样的麻醉药，在使受试者意识水平下降时，高级网络的内连通性和网络间耦合都会剂量依赖性地逐渐降低。比如，随着瑞马唑仑剂量加深，DMN各节点（内侧前额叶、后扣带/顶叶联合区等）之间的同步BOLD波动相关性平滑下降，DMN与凸显网络之间原本存在的反相关互动减弱，甚至在深麻醉时趋于隔离。同时，感觉运动等低级网络的功能连接虽也下降，但往往在意识丧失早期仍部分保留，这表明脑网络的解耦是有层次的。越是高级、全局性的网络，越早受到麻醉抑制而“脱钩”，而基础感觉运动网络具有相对的抵抗力。 在瑞马唑仑麻醉状态下，大脑各网络间的信息交流呈现一种“断开但未崩溃”的状态。EEG/功能连接分析显示，虽然全脑平均聚类系数降低、特征路径变长，说明网络整体集成度下降，但小世界属性并未完全消失，反而由于模块化增强略有提高。这意味着各网络内部仍保持局部连接和短程交流，只是失去了长程耦合。这种局部模块化的保留对于维系基本脑电活动模式和苏醒可逆性至关重要。相比之下，在过深麻醉如丙泊酚高浓度下，可出现全脑功能连接的断崖式坍塌和脑电“爆发-抑制”模式，反映网络进入高度去同步化和代谢低谷状态。而瑞马唑仑通过柔性地重塑网络连接，将其调控到一种抑制但未耗竭的水平。网络各模块间的大部分连接暂别运行，模块内部则以低效率方式维持最低程度的活动。这种渐进式、部分可逆的解耦有利于在停药后网络迅速重组连接。正如一支乐队在指挥示意下暂停了各乐器的协奏，但每个声部并未退出舞台，而是在低声哼唱保持节奏，当指挥重新挥棒时，各声部能够迅速找回彼此配合的节拍。 通过fMRI动态因果建模等技术，有学者提出瑞马唑仑麻醉下大脑仍保持一定的小世界网络特性，显示高聚集度和短路径长度的折中，这意味着网络并未陷入完全随机或无序状态，而是保有重新整合的结构基础。这种温和的网络重塑策略解释了为何瑞马唑仑麻醉苏醒相对平顺。各大网络并非从零开始重新连线，而是在既有局部结构上恢复全局链接，从而快速找回清醒状态下的复杂功能配置。对于临床而言，这意味着瑞马唑仑麻醉后患者的意识、认知功能往往能快速达到基线，术后神经心理并发症可能更少。 （二）Gamma振荡同步性的“特异性衰减” 脑振荡是大脑功能状态的重要指征，不同频段的振荡对应不同的神经活动模式。在清醒意识中，高频的Beta（β，15~30Hz）和Gamma（γ，30~80Hz）振荡在皮层广泛存在，尤其Gamma波被认为与感觉特征绑定、注意聚焦和意识内容保持密切相关。 当人进入麻醉无意识状态时，这些高频振荡往往显著减弱甚至消失。瑞马唑仑对脑电振荡的影响具有一定特殊性。临床脑电监测发现，在持续输注瑞马唑仑过程中，脑电图呈现β波功率先短暂上升、随后δ波（0.5~4Hz）逐渐增加的动力学变化。这与典型苯二氮卓效应一致。开始时出现额区快速活动（β波），提示轻度镇静和记忆受损；随着镇静加深，慢波（δ）成分增强。然而，在Gamma频段，研究显示瑞马唑仑可导致γ功率显著下降以及不同脑区γ相位同步的削弱。例如，皮层局部场电位记录和脑磁图（magnetoencephalography，MEG）分析均表明给予瑞马唑仑后，高频γ振荡的幅度和各区同步性降低。这种对γ振荡的干扰很可能源于瑞马唑仑作用于兴奋性神经元周围的篮状细胞（这些抑制性中间神经元大量表达α1、α2、α3亚基的GABAA受体）导致皮层微环路节律性失调。 Gamma振荡通常由兴奋-抑制环路协同产生，苯二氮卓类加强抑制后，兴奋-抑制平衡被打破，高频振荡难以维持。特别地，假设瑞马唑仑对含α5亚基的受体（主要位于海马CA1锥体神经元树突和皮层层苑）有较强作用，那么它可能增强海马-皮层回路的抑制性张力，干扰海马-前额叶间本来支持γ同步的长程环路。结果就是，与意识和记忆相关的γ联络在瑞马唑仑麻醉下被有选择地滤除了。相比之下，一些低频成分如慢δ波在麻醉深度增加时可能反而上扬，这被认为与皮层去同步化后的固有振荡或跨网络的间歇性爆发有关。但与丙泊酚麻醉出现的前额叶α波不同，瑞马唑仑并不会产生明显的持久α节律峰值（8~12Hz），而是更倾向于β向δ的转移。这提示瑞马唑仑的脑电图频谱特点不同于主要作用于丘脑皮层环路的丙泊酚，或许意味着其对节律发生器的作用侧重点不同。在更高剂量时，丙泊酚等常诱导“爆发-抑制”模式（高幅慢波簇与平坦静息电位交替出现），而瑞马唑仑即使剂量增加，也较少出现典型的长时间全局抑制平段。这再次体现了瑞马唑仑治疗窗较宽、抑制更柔性的特点。它削弱了维持意识的高速振荡，但避免了将整个脑电推进到完全沉寂的极端。 对于临床监测而言，这种不同的脑电特征也提出了新挑战。传统设计用于丙泊酚等药的脑电双频指数（Bispectral Index，BIS）或熵指数，在瑞马唑仑麻醉时可能准确性下降。有研究发现，与其用综合指数，不如直接观察β波比例变化，更能预测瑞马唑仑镇静深度。这说明需要针对瑞马唑仑的特殊振荡反应模式，发展优化的监测参数。当了解其选择性滤除了哪些频率的“声音”时，便能据此调整监控和控制策略，让麻醉医师更好地读懂这种药带来的脑电“静音”信号。 （三）从“爆发-抑制”到“可控抑制” “爆发-抑制” (burst-suppression) 是深麻醉或脑功能衰竭时脑电的典型表现，其特征为时而短暂出现高幅爆发，时而陷入近乎电静息的抑制期。这被视为全脑神经元高度去同步化、代谢水平极低的标志。在麻醉中出现长时间的爆发-抑制往往意味着麻醉过深，可能对大脑造成一定代谢应激和神经元损伤风险。因此理想状态下，麻醉深度应控制在刚好维持无意识和无反射的水平，而不进入完全电静息的状态。 瑞马唑仑由于其药理特性，很少导致持续的爆发-抑制模式。这一方面因为苯二氮卓类不能直接激活GABAA受体通道，对神经元抑制有上限，另一方面其短效机制使得维持稳定超深平面的难度较大。在实际应用中，使用瑞马唑仑进行全麻诱导和维持，即使加大剂量，也很少观察到病人脑电进入长时间的爆发-抑制，相反更多是连续的低幅慢波和低频振荡，占据脑电主要成分。这提示瑞马唑仑具备一种天然的“抑制自限性”。当麻醉逐渐加深，瑞马唑仑倾向于让大脑处于一个抑制而不完全静息的受控状态。而丙泊酚若剂量累积，则可轻易压至全脑电活动最低点。 瑞马唑仑在达到等效无意识浓度时，脑代谢降低幅度略小于丙泊酚，脑氧耗也未降至极低值。这或可理解为瑞马唑仑为脑网络保留了一丝“背景电流”。更宽的安全窗口让麻醉医生可以将瑞马唑仑用于更长时间镇静而不必过于担心累积效应导致的深度过抑。另外，当需要调整麻醉深浅时，瑞马唑仑的剂量-效应关系相对线性，没有像有些麻醉剂那样在高剂量区呈指数式加深导致无法精细调控。因此可以说，瑞马唑仑实现了一种“可控抑制”的麻醉方式，既足以维持无意识，又不过度压制中枢活动。这不仅降低了麻醉相关脑并发症的风险，也为术中需要唤醒测试或术后快速清醒提供了可能。 在一些需要在手术中短暂评估神经功能的场景（例如脑外科术中唤醒），瑞马唑仑的这种中等强度抑制易于被逆转（通过暂停输注或使用拮抗剂氟马西尼），而脑电可在几分钟内从慢波转为正常节律，患者迅速恢复反应。相较之下，若用丙泊酚达到类似深度，其复苏则可能更慢且易遗留一段爆发-抑制后的“脑电惰性”期。总而言之，瑞马唑仑以其独特的网络动力学特征，为麻醉深度提供了一个“柔性缓冲区”，足够深，但不过头。这为安全麻醉和精细化麻醉管理奠定了另一块基石。 四、超越意识消失：对神经可塑性与长期结局的潜在影响 （一）“短时程”暴露对突触可塑性的影响假说 麻醉对大脑的影响并不止于短暂的意识消除，一些研究关注术后认知功能障碍（Postoperative Cognitive Dysfunction, PCD，也称围术期神经认知障碍PND）的问题，即患者术后出现记忆、注意力、执行功能等方面的认知下降。手术应激、炎症，以及长时间麻醉药暴露被认为是诱发PND的因素。其中，麻醉药对海马和皮层突触可塑性的干扰尤受关注。如异氟烷、丙泊酚等被报道可抑制海马长时程增强（Long-Term Potentiation，LTP）的形成，可能影响记忆巩固。这使人担心长时间、深程度的麻醉会不会对大脑学习记忆功能造成潜在伤害。 瑞马唑仑作为作用时间极短、可精确控制深度的麻醉药，在这方面展现出理想工具药的潜力。由于瑞马唑仑可以在需要时立即停药苏醒，它允许研究者去比较不同麻醉暴露时长对认知后果的影响。例如，通过动物实验，可在完成特定学习任务训练后给予短暂瑞马唑仑麻醉，然后观察记忆保持情况，与长效麻醉剂比较差异。如果瑞马唑仑短时作用对LTP等突触机制的干扰显著小于等时长的其他麻醉药，那么将支持“麻醉暴露时间越短，对可塑性影响越小”的假说。初步的证据已在临床端浮现，有研究对老年髋关节置换患者分别给予瑞马唑仑或咪达唑仑诱导，结果发现瑞马唑仑组术后早期认知功能评分较咪达唑仑组更好，提示短效药物可能减少了麻醉对记忆功能的损害。这很可能因为瑞马唑仑迅速清除，术毕时脑内已无残余镇静作用，不干扰患者术后大脑对新信息的获取与处理。而长效药物在患者醒来后血液中仍有一定浓度，或作用于突触的时间更长，从而潜在地干扰术后那段关键时期的神经可塑性事件（例如与炎症反应伴随的突触重塑）。更甚者，一些动物研究猜想，瑞马唑仑短暂麻醉可能类似于一场可逆的“睡眠样”过程，对突触稳态未造成破坏，还可能诱导某些保护性反应（如睡眠过程中出现的突触稳态，有助于记忆巩固）。 这些推测有待严格的实验证据支持。需要通过离体脑片电生理、在体成像等手段直接考察瑞马唑仑暴露对LTP/长时程抑制（Long-Term Depression，LTD）的影响，及其与暴露时长的关系。如果证实瑞马唑仑短时间麻醉不会显著抑制LTP，或其抑制可在停药后迅速恢复，这将赋予其“可塑性友好”的标签，意味着这种麻醉方式对大脑学习记忆功能的长远影响可能较小。这对老年患者或需多次手术的患者尤为重要，因为累积的麻醉对认知功能的影响如果可以用短效药来减轻，将显著改善他们的生活质量。 （二）神经炎症与胶质细胞反应的调节 手术及麻醉可引发中枢神经系统的一系列免疫炎症反应。例如，全身手术创伤和应激会通过外周免疫-神经通讯轴激活大脑小胶质细胞，引起神经炎症，这被认为是PND的重要发病机制之一。动物模型显示，外科手术后老鼠海马内会出现小胶质细胞活化、促炎因子（如IL-6, TNF-α）升高，并伴随认知功能下降。一种假设是，若麻醉过程本身对这种炎症反应有所调节（减轻或加重），则不同麻醉剂对术后认知的影响也会不同。 瑞马唑仑有潜在的神经保护特性，这在近年来成为研究热点。一方面，其更平稳的血流动力学和较少的缺氧风险降低了因低灌注导致的脑组织损伤和继发炎症的可能；另一方面，有基础研究提示苯二氮卓类可能通过作用于星形胶质细胞上的受体，影响胶质对炎症信号的反应强度。近期有研究报道瑞马唑仑可通过激活细胞内的蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）信号通路，减轻缺血再灌注损伤时神经元的凋亡和炎症级联。这提示瑞马唑仑可能具有调控神经细胞生存路径的作用，从分子层面抑制过度的炎症反应。如果这一发现成立，那么在手术麻醉情境中，瑞马唑仑或可减少全身炎症向中枢的过激传导，从而缓和小胶质细胞的过度激活。 临床上一些数据似乎与此相符。有研究比较了瑞马唑仑与丙泊酚用于大手术老年患者，发现瑞马唑仑组术后血清炎症因子水平（如CRP、IL-6）较低，患者苏醒质量和谵妄发生率更好。当然，麻醉药直接影响全身和中枢炎症的机制非常复杂，可能涉及麻醉深度、手术刺激强度、交感神经反应等多因素。瑞马唑仑相对于其他药物的优势或许在于能以较浅的循环抑制实现足够的中枢抑制，从而减少由于血压降低、脑低灌注引起的缺血炎症。同时，由于苏醒快，患者术后早期即可恢复自主活动和饮食，也有助于降低慢性炎症状态的持续时间。 值得进一步研究的是，在术后早期给予炎症指标评估并结合神经心理测试，比较不同麻醉方案下炎症-认知的相关性。如果瑞马唑仑麻醉组表现出“炎症轻-认知优”的趋势，将为其可能的神经免疫保护效应提供线索。当然，仍需要直接的证据证明瑞马唑仑可以通过胶质细胞或免疫通路保护神经元免受手术侵袭的二重打击。这可能需要结合转录组、在体光学成像等技术观测小胶质细胞活性的变化，揭示瑞马唑仑是否真能让这些“大脑卫士”更加温和地行事。 （三）连接术后认知障碍（PND）研究 围术期认知功能障碍是当前老年麻醉领域高度关注的问题之一。瑞马唑仑作为新型麻醉药，不仅为降低PND风险提供了可能，也为研究PND的机制提供了理想工具。 从临床角度看，如果瑞马唑仑能通过其快速可逆、轻炎症干预等特性减少PND发生，将极大提升围术期患者脑健康结局。目前一些随机对照研究已有初步发现在老年患者手术中应用瑞马唑仑，全麻术后7天认知功能检测异常的比例比使用咪达唑仑有所降低；瑞马唑仑与另一种以脑保护著称的药物右美托咪定对比，短期认知结局相当，甚至有研究提示瑞马唑仑在特定手术类型中认知恢复更佳。这些临床线索亟需更大规模的验证，但已带来希望的信号。更为深远的是，瑞马唑仑的特点允许设计精妙的临床试验来探究“麻醉时长/深度vs.认知后果”的关系。例如，针对类似人群，可随机分组接受不同时长的瑞马唑仑麻醉维持，严格控制其他变量，然后评估术后数周甚至数月的认知功能变化。如果较短麻醉暴露的组PND发生率明显较低，将提示麻醉暴露时间确是关键因素，并且这种影响可以通过使用短效药物来减少。也可比较瑞马唑仑与传统长效药在相同手术中的PND差异，以甄别药物特性对PND的影响。当证据充分时，也许能够将瑞马唑仑定位为“围术期脑健康保护型麻醉药”之一，其使用有望作为一种干预策略降低高危人群认知功能的长期损伤风险。 PND的发生受多种因素影响，包括患者自身认知储备、手术类型、镇痛方案等。要将麻醉方案与PND风险直接因果关联尚需大量研究。但瑞马唑仑为我们提供了前所未有的机会去试验这个假设，因为以往许多药物无法做到在满足麻醉需要的同时又将麻醉对中枢的附加影响降至最低。可以预见，未来几年内，围绕瑞马唑仑对术后认知和大脑生物标志物影响的研究将密集展开。这将不仅验证此药在临床结局上的优劣，也将反哺我们对PND机制的理解。如果证实瑞马唑仑的确相对保护了患者术后认知，则意味着可逆性意识调控的麻醉理念在提升患者远期大脑健康方面大有可为。麻醉过程不再是被动接受脑功能损耗的黑箱，而成为我们主动优化、尽量减少脑扰动的精细操作。 五、未来蓝图：从机制理解到范式变革 （一）迈向个体化闭环输注 基于瑞马唑仑明确的药代-药效特征，我们迎来了实现个体化闭环麻醉控制的希望。传统麻醉输注多靠麻醉医生经验调整，如能借助智能反馈系统，将患者生理信号实时反馈控制输注，将极大提高精度和安全性。瑞马唑仑具有线性的药代学和可预测的浓度-效应关系，非常适合应用于靶控输注(Target Controlled Infusion, TCI)和闭环系统。在TCI模式下，根据群体药代动力学模型，瑞马唑仑可以以6~12 mg·kg⁻¹·h⁻¹速率起始输注，1 mg·kg⁻¹·h⁻¹维持，实现平稳血浆浓度；更进一步，可以将药效学指标如脑电参数纳入控制回路，形成“双反馈”闭环。一方面监测血浆浓度或效应室浓度，另一方面监测脑功能指标（例如EEG中的β比率或γ功率等与镇静水平相关的特征）。当系统检测到麻醉深度高于目标（如患者脑电出现过多δ波提示过深），则自动降低输注速率；如深度不足（如出现高频活动增强或病人有运动趋势），则提高输注。瑞马唑仑的快速效应平衡半衰期（约1~5分钟）使得这样的调整可以在分钟级甚至秒级奏效，从而实现对意识状态的毫秒-秒级精准调节。与之相比，丙泊酚等虽然也用于闭环麻醉，但其效应平衡较慢、超调和蓄积风险较高，需要复杂算法补偿。而瑞马唑仑的药代特性天然契合闭环需求，调整后麻醉平衡新的稳态快，无长尾巴效应。此外，瑞马唑仑有拮抗剂氟马西尼备用，在任何需要时都可迅速逆转作用，这为闭环系统增加了一道安全阀。 可以设想，未来的手术室中，麻醉医师设定好患者的目标镇静深度指数，闭环系统通过瑞马唑仑和镇痛药的双通道精准给药，使患者始终维持在既无知觉又生命体征稳定的最佳平衡点。一旦手术结束或发生紧急情况，需要患者苏醒，只需一键停止瑞马唑仑输注并视情况给予氟马西尼，患者即可在数分钟内苏醒检查。这种“麻醉即用即停”的理想状态，将最大程度降低麻醉对患者生理和认知的额外负荷，实现真正的个体化麻醉管理。当然，实现这一蓝图仍需克服技术挑战，包括构建更精准的瑞马唑仑药代动力学/药效动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）模型、寻找可靠的意识指标，以及系统实时适应患者个体差异等。但瑞马唑仑机制的清晰性和效应的可控性，让这一切成为可能。 当麻醉过程实现闭环自控，将大幅减少术中过深或过浅麻醉的发生率，提高患者安全，并减轻麻醉医师的认知负荷，从而将注意力更多投入异常情况处理和全局决策上。这将是瑞马唑仑对麻醉实践带来的又一次革命性贡献，从人工调控走向智能精控。 （二）重新定义“理想麻醉药”的属性 瑞马唑仑的成功经验也为麻醉药物研发和临床选择树立了新的标杆。长期以来，“理想静脉麻醉药”被定义为起效迅速、作用可控、苏醒迅速、无累积、对呼吸循环影响小、无痛刺激等。瑞马唑仑几乎在每一项上都交出了令人满意的答卷，从而逼迫我们思考未来麻醉药应该具备的关键特质。总结瑞马唑仑的机制优势，可以提炼出以下几点药物设计和选择理念： 1.快速可控：药代学上应具备快速清除和线性动力学，使得麻醉深度可快速调整和预测。瑞马唑仑的组织酯酶代谢和短半衰期就是典范，未来研发中这一软药理念应继续发扬，比如引入易水解基团、研发器官非依赖代谢路径等。 2.环路选择：理想麻醉药并非镇压所有脑功能，而是应选择性作用于与意识相关的神经环路，尽量避免干扰生命维持和认知相关环路。瑞马唑仑通过苯二氮卓位点偏好性地抑制皮层-丘脑等觉醒环路而对脑干影响轻，这提示药物作用位点选择在中枢不同部位的分布会影响其作用谱系。今后研制新药时，可考虑靶向特定亚型受体或离子通道在特定脑区的分布，以获得所需的环路选择性，例如开发主要作用于皮层而不深入脑干的镇静药。 3.认知友善：即麻醉状态结束后，应尽快恢复甚至改善患者原有的认知功能，不残留“术后脑雾”。瑞马唑仑的顺行性遗忘作用短暂且苏醒时大脑功能恢复更完整，术后谵妄和认知障碍发生率较低，这为“认知友善麻醉”提供了范例。未来评价麻醉药物，不仅要看麻醉期间的表现，也要关注术后数天乃至数周的认知结局，将“术后认知表现”纳入麻醉效果的一环。这将促使研发者关注药物对突触可塑性、神经炎症的影响，开发出更具神经保护性的药物。 4.生理保护：理想麻醉药还应具备脏器保护作用或至少不增加脏器负担。瑞马唑仑稳定血压、不增加心肌需氧，与之相反有些麻醉药会引起低血压导致重要脏器低灌注，加重围术期风险。药物对身体各系统的综合效应应得到评估和优化。瑞马唑仑的出现启示我们，一个好的麻醉药并非只管“放倒病人”，而是要让病人在麻醉过程中保持内环境相对稳定，术后能迅速回到正常轨道。因此未来药物设计中，应更加重视药物的副作用谱，对循环、呼吸、免疫、凝血等系统的影响越小越好，甚至可以结合药理学手段起到抗炎、抗氧化等积极效果。 5.可逆与安全：具备特异性拮抗剂是一项宝贵的安全特性。瑞马唑仑因为有氟马西尼可迅速逆转，使其成为少数可以“解毒”的麻醉药，这在紧急情况下提供了一层保障。今后新型麻醉药也应考虑设计拮抗通路，至少作用机制明确以便发生意外时可采取针对性措施。此外理想麻醉药应不产生组织积蓄、无活性毒性代谢产物、不诱发变态反应或严重器质损伤。 瑞马唑仑的实践证明，上述这些美好特质并非不可兼得。它重新校准了临床对于麻醉药优劣的评价标准。可以预见，在瑞马唑仑之后，麻醉药物研发会更多朝着“精准、可控、少扰”的方向迈进，而不再满足于传统意义上的“强力镇静”即可。对于临床麻醉医生而言，这也提醒我们在用药时量体裁衣。根据患者具体情况，选择对其生理和神经功能影响最小的方案。瑞马唑仑为很多高危患者提供了新的选择，在未来它或类似机制的新药将成为“理想麻醉”的代名词。 （三）作为神经科学工具的潜力 瑞马唑仑的作用超越了临床麻醉范畴，它还为基础神经科学研究提供了一个独特工具。一直以来，神经科学家们都渴望找到可逆且精确时控的方法来暂时抑制大脑特定网络，以研究这些网络对认知功能的因果作用。过去常用的方法如电刺激、冷冻、药物局部注射或光遗传沉默，但这些方法要么侵入性强、要么空间局限、要么难以用于人体。而瑞马唑仑的全身给药特性恰可对特定全脑网络产生可逆抑制，其快速起效和消退使得同一受试者在短时间内经历清醒-麻醉-清醒的转换成为可能。这为在人类身上直接探究意识与大脑活动的关系带来了机会。 研究者可以招募志愿者在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或脑电图（electroencephalography，EEG）设备中，先进行一系列认知任务测试；然后在精密监测下给予瑞马唑仑让受试者逐步进入无意识，再在刚丧失反应时停止给药使其苏醒，并再次进行相同任务测试。这种前后对照可以精细地捕捉麻醉引起的特定认知功能丧失，与脑影像改变对应分析，从而推断哪些脑区和连接中断导致了哪种认知能力的消失。 在动物实验中，瑞马唑仑也可用于验证某些环路对行为的必要性。例如，在学习过程中短暂麻醉动物，可观察对记忆巩固的影响，从而推断清醒状态下该时间窗内的神经活动重要性。特别值得一提的是，由于瑞马唑仑对不同频段脑电的选择性作用，研究者可以借此考察某一频段振荡在认知中的作用。例如，如果在任务过程中给予低剂量瑞马唑仑抑制Gamma振荡而不显著影响任务表现，则说明该任务对Gamma依赖可能不强；反之，则表明Gamma在其中不可或缺。这种频率层面的干预过去主要通过靶向干预中间神经元实现，但全身用药无法精确控制频率。瑞马唑仑提供了一种“药理滤波”手段，可在一定程度上特异削弱高频同步。 还有一个充满想象的应用领域是意识科学。意识的神经相关物(Neural Correlates of Consciousness)研究常利用麻醉模型来比较有意识和无意识脑状态的差异。瑞马唑仑由于作用温和可逆，尤其适合这类研究。近期就有研究使用瑞马唑仑麻醉对人脑进行功能网络拓扑分析，发现意识丧失伴随的是脑网络从高整合有序状态转向局部模块化状态，而且关键枢纽节点从觉醒时后侧皮层转移到麻醉时前侧皮层。这些发现为理解意识机制提供了重要线索。 未来我们将看到更多利用瑞马唑仑瞬时“关闭”意识再“重启”来研究大脑的信息整合理论、全局工作空间理论等假说的工作。瑞马唑仑的快速可逆性让研究者能够设计巧妙的实验，例如在无意识期间呈现刺激、苏醒后测试记忆，以探究无意识大脑是否处理信息，或者利用经颅磁刺激-脑电图联合技术（transcranial magnetic stimulation–electroencephalography TMS-EEG）技术在麻醉前后测量大脑复杂度指数，以验证意识水平变化。 瑞马唑仑已超越一个药物的角色，而成为一把探针。一方面探测大脑在失去和恢复意识瞬间发生了什么，另一方面检验我们对意识功能划分的认识是否正确。这样的研究不仅满足科学好奇，更可能反过来帮助临床改进，例如发现新的麻醉深度监测指标或苏醒质量提升方法。 六、结语 瑞马唑仑不仅仅是一种新的麻醉药物，更代表了一种崭新的麻醉哲学。从追求“深度静止”转向追求“精确可控的功能性暂停”。通过对瑞马唑仑机制的深入研究，我们看到了全身麻醉的另一个可能性，意识并非只能被粗暴地“一键关机”，而是可以被精细地、模块化地暂时调控。瑞马唑仑犹如一位高明的交响乐指挥家，在需要时让大脑乐章中的某些声部瞬间静默，又能在转瞬之间令其重新奏响且相互协调如初。它的时空高分辨率作用，好比为意识之灯安装了调光开关，亮度可调且熄而复明。这样的特质带来的意义是深远的，它使我们能够在保障病人安全和舒适的前提下，更大胆地探索加速苏醒和术后快速康复的边界，更精确地控制麻醉深度以适应手术瞬息万变的需求，也为脆弱患者提供了前所未有的保护。 瑞马唑仑所开启的思路将激励更多麻醉剂的创新，催生智能闭环控制技术，并最终指向全个体化的麻醉管理。同时，在更广阔的科学领域，它为我们提供了研究人类意识和脑功能的新窗口。瑞马唑仑让我们重新审视无意识与有意识的分野，帮助回答那些关于大脑如何产生意识的基本问题。可以想见，在未来的十年里，围绕瑞马唑仑的基础与临床研究将如灯塔般指引着麻醉学和神经科学的航程，既照亮了更安全高效的围术期医疗实践之路，也映射出心智运作奥秘的深处。瑞马唑仑的故事才刚刚开始，它引领的理念革新和科学启迪，必将续写成麻醉与脑科学交汇发展的恢宏篇章。 参考文献： 1. Kilpatrick GJ. 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