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国产双抗对外授权交易呈现大爆发趋势。2022-2024年，国产双抗合计发生对外授权交易约80笔，合计首付款金额达240亿元。其中，2024年下半年国产双抗药物的交易尤为火热，规模远超以往，共发生14笔对外授权交易。11月，聚焦双抗研发的创新药企普米斯被BioNTech全资收购，预付款8亿美元，里程碑付款最高1.5亿美元。 从交易事项来看，双抗研发的靶点布局主要围绕靶向CD3的TCE双抗、PD-1/VEGF双抗，此外，基于成药性已被验证的TSLP、白介素系列靶点的双抗产品逐渐成为投资重点。在适应症方面，自身免疫领域正在成为新药研发的焦点，多家MNC入局。 除了对外授权交易的产品管线外，国产双抗还有哪些宝藏资产值得期待？笔者通过对主要Biotech在研管线的梳理，与读者分享双抗赛道中崭露头角的潜力产品。 表1 2024年下半年国产双抗对外授权交易情况（单位：亿美元） 资料来源：公开资料，作者整理（说明：上述交易中包含两项3抗产品） 康方生物：以双抗为基石，布局联合疗法 康方生物不仅手握两款已商业化的PD-1双抗产品，同时还有5款双抗产品正处于1期临床阶段。其中，两款为PD-1双抗，即AK129（PD-1/LAG-3）和AK131（PD-1/CD73）；另外三款双抗分别为：AK130（TIGIT/TGF-β）、AK132（CD47/CLDN18.2）以及AK137（CD73/LAG-3），均用于肿瘤疾病领域。 康方生物的核心研发策略是基于两款双抗（卡度尼利单抗和依沃西单抗），加速推进多模式联用，从而布局多肿瘤领域，覆盖广阔市场空间。康方生物已开展多项联合治疗临床试验，例如，依沃西单抗联合AK130用于一线治疗肝细胞癌的中国1/2期临床试验已经启动，AK117（CD47）联合AK129用于PD-(L)治疗失败的r/r cHL中国1/2期临床试验也已经启动。 此外，康方生物还有一款处于临床前阶段的双抗产品AK139（IL4R/ST2），IL-33/ST2是介导过敏性疾病（包括护呼吸道炎症）的重要通路，AK139能够同时抑制与过敏性疾病相关的三种关键细胞因子：IL4/IL13/IL33。AK139计划于2024年底递交IND申请。 信达生物：手握5款双抗，拓展至自免、眼科领域 目前，信达生物共有5款双抗产品已进入临床阶段，其中，IBI-389（CD3/CLDN18.2）已进入2期临床阶段，研发进度在全球范围内属于领先。 IBI-389是全球首款抗CLDN18.2的TCE双抗。IBI389通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激T细胞活化，促进细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞进一步增殖，从而达到持续杀伤肿瘤细胞控制肿瘤生长的效果。 在胃癌和胰腺癌已初步显示出积极疗效信号。信达生物在今年的ASCO会议上发布了IBI-389的临床1期数据：在CLDN18.2中低表达组中，接受600ug/kg IBI389治疗的胰腺癌患者中（n=27），ORR29.6%，DCR70.4%，mPFS未成熟；接受≥10μg/kg IBI389治疗的胃癌患者中（n=26），ORR30.8%，DCR73.1%，mPFS 3.5m。 另外，信达生物还将双抗的应用拓展至自身免疫和眼科疾病领域。 IBI-3002通过同时靶向IL-4Rα和TSLP，具有治疗包括哮喘在内多种炎症性疾病的潜力。TSLP的成药性已被验证。2021年，安进和阿斯利康联合研发的Tezepelumab获批上市，这是目前全球唯一一款获批上市的TSLP单抗，用于治疗重度哮喘。Tezepelumab在上市后，销量迅速攀升，2022年全球销量1.7亿美元，2023年增长至5.7亿美元。目前，IBI-3002正处于1期临床阶段，今年2月在澳大利亚临床1期完成首例患者给药。 IBI324（VEGF-A/ANG-2）、IBI333（VEGF-A/VEGF-C）是信达生物在眼科领域布局的两款临床早期管线，分别用于治疗糖尿病黄斑水肿和新生血管性年龄相关性黄斑变性，目前正处于1期临床阶段。 康宁杰瑞：受挫的KN046和新希望KN026 康宁杰瑞的产品管线由不同研发阶段的肿瘤单克隆抗体、双抗和ADC组成。目前，康宁杰瑞共有2款双抗进入3期临床阶段，分别为KN046（PD-L1/CTLA-4）、KN026（HER2/HER2）。 图1 康宁杰瑞产品管线 资料来源：2024年中期报告 KN046与康方生物的AK104机制相同，但最终走出了完全不同的结局。 KN046为康宁杰瑞的核心管线，KN046推进的两个适应症，非小细胞肺癌和胰腺癌都是难啃的骨头。今年5月，KN046治疗胰腺癌的3期临床试验KN046-303总生存期结果未达到预设的统计学终点，宣告失败。KN046的另一项临床试验KN046-301是治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的3期临床，去年301试验也由于总生存期尚未达到统计学显著性差异，未能成功揭盲。KN046的临床进展屡屡受挫，未来一线鳞状NSCLC能否成功还需要继续观察。 另一款HER2双抗KN026正在推进一线治疗乳腺癌、二线及以后治疗胃癌的关键临床。早在2021年，康宁杰瑞就KN026的中国权益与石药集团达成合作，涉及首付款1.5亿元，里程碑金额8.5亿元。 此前公布的KN026的2期临床试验数据显示，一线治疗乳腺癌，中位PFS为27.7个月，远超曲、帕妥珠联合的18.5个月。虽然不同的临床试验不能直接比较，但也从侧面反映了KN026在一线治疗乳腺癌中的优效性潜力。 图2 KN026-201临床试验数据 资料来源：康宁杰瑞2023年业绩报告 恒瑞：国内首个PD-L1/TGF-β NDA 今年9月，CDE 受理恒瑞的PD-L1/TGF-β双抗SHR-1701的上市申请，联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。这也是国内首个申报上市的 PD-L1/TGF-β双抗产品。 今年的ESMO会议上，恒瑞公布了SHR-1701联合化疗用于晚期G/GEJA的3期临床研究数据：相较于安慰剂联合化疗组，具有显著的生存获益，尤其是在PD-L1 CPS≥5的患者人群中，可以观察到更多的获益趋势。PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701联合化疗组的中位生存期16.8个月，安慰剂组10.4个月，HR=0.53，p＜0.0001，达到统计学差异；意向治疗人群中，SHR-1701联合化疗组的中位生存期15.8个月，安慰剂组11.2个月，HR=0.66，p＜0.0001，达到统计学差异。 图3 PD-L1 CPS≥5的OS数据 资料来源：恒瑞医药 图4 意向治疗组OS数据 资料来源：恒瑞医药 除晚期胃癌外，SHR-1701目前还在肺癌、直肠癌、鼻咽癌等多领域开展临床研究。 国产双抗的实力相当强劲，在国内市场崭露头角的同时，在全球市场中也同样受到青睐。伴随着双抗的东风，这个黄金赛道的下一个潜力产品，我们共同拭目以待。 表2 进入临床阶段的国产双抗在研管线（列举） 资料来源：公开资料，公司官网，作者整理 参考资料 信达生物2024 ASCO、ESMO会议资料 企业2023年业绩报告，2024年中期业绩报告、公司官网

近日，在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，康方生物（9926.HK）首次对外发布了公司独立自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西联合或不联合新一代CD47单抗莱法利联合FOLFOXIRI一线治疗微卫星稳定（MSS）或错配修复功能完整（pMMR）晚期转移性结直肠癌（mCRC）的疗效数据。 该研究的主要研究者、中山大学附属第六医院邓艳红教授在大会现场做Oral报告。 MSS/pMMR型mCRC肿瘤素有“免疫沙漠”之称，既往免疫疗法相关探索获益十分有限，MSS/pMMR型 mCRC患者的临床标准一线治疗仍是化疗联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗方案，临床疗效非常有限。 初步临床研究结果显示，依沃西联合或不联合莱法利单抗联合FOLFOXIRI方案一线治疗MSS/pMMR型 mCRC，具有突破性临床价值，有望填补这类患者的免疫治疗空白。 截至2024年2月29日，依沃西联合莱法利联合FOLFOXIRI组的中位随访时间为9.6个月，依沃西联合FOLFOXIRI组的中位随访时间为9.0个月。 初步数据优异 研究显示，两组一线治疗MSS/pMMR型mCRC均具有高效的抗肿瘤活性，疾病控制高效，初步远期疗效令人满意，且依沃西联合莱法利单抗后的抗肿瘤疗效更佳。两组的初步研究数据均远高于现有标准治疗的数据。 依沃西联合莱法利联合FOLFOXIRI方案： 客观缓解率（ORR）达88.2%，疾病控制率（DCR）为100%。中位随访9.6个月时，中位无进展生存期（mPFS）尚未达到，9个月PFS率达86.2%。 依沃西联合FOLFOXIRI方案： ORR达81.8%，DCR为100%。中位随访9个月时，mPFS尚未达到，9个月PFS为81.4%。 两个试验组一线治疗mCRC安全性特征均良好，治疗相关不良事件（TRAE）易于管理。 研究结果支持进一步评估依沃西联合或不联合莱法利联合化疗用于MSS/pMMR 型mCRC的一线治疗。依沃西与莱法利单抗联合疗法针对MSS/pMMR型 mCRC一线治疗具有巨大的临床价值潜力，有望成为该类型患者疾病治疗全新、高效的免疫治疗方案。 关于莱法利 （AK117，CD47单抗） 莱法利单抗是康方生物自主研发的新一代人源化lgG4 单克隆抗体，可与肿瘤细胞上表达的CD47结合，阻断CD47与其受体SIRPα的相互作用，增强吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性，从而抑制肿瘤生长。莱法利联合阿扎胞苷治疗血液瘤，莱法利单药或联合依沃西和卡度尼利治疗多种实体瘤的II期临床研究正在高效开展，初步研究疗效数据优异，未观察到剂量限制性毒性事件，表现出优越的安全性。 目前，莱法利联合维奈克拉和阿扎胞苷一线治疗急性髓系白血病（AML）的II期临床研究，以及莱法利治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的国际多中心II期临床研究均在入组中；莱法利联合AK129（PD-1/LAG-3） 治疗经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的Ⅰ期临床研究获得CDE批准开展正在启动中。与此同时，公司已启动莱法利一线治疗PD-L1阳性头颈鳞癌对比帕博利珠单抗的注册性III期临床，莱法利成为全球首个针对实体瘤开展注册性III期临床的CD47单抗。 关于康方生物 康方生物（9926.HK）是一家集研究、开发、生产及商业化全球首创或同类最佳创新生物新药于一体的领先企业。自2012年成立以来，公司打造了独有的端对端康方全方位新药研究开发平台（ACE Platform），建立了以Tetrabody双特异性抗体开发技术、抗体偶联（ADC）技术、mRNA技术及细胞治疗技术为核心的研发创新体系，国际化标准的GMP生产体系和运作模式先进的商业化体系，成为了在全球范围内具有竞争力的生物医药创新公司。 公司已开发了50个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新候选药物，22个候选药已进入临床（包括11个双抗/多抗/双抗ADC），4个新药已在商业化销售，5个新药7个适应症的上市申请处于审评审批阶段。 2021年8月，公司自主研发的差异化PD-1单抗安尼可®获批上市；2022年6月，公司全球首创的PD-1/CTLA-4双抗开坦尼®获批上市，成为全球首个获批的肿瘤免疫治疗双抗新药，也是中国第一个双特异性抗体新药。2024年上半年，开坦尼®联合方案一线治疗晚期胃癌和一线治疗晚期宫颈癌的新药上市许可申请（sNDA）均已获受理。2024年5月，公司另一全球首创双抗新药依达方®获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性nsq-NSCLC，依达方®成为全球首个获批的“肿瘤免疫+抗血管生成”机制双抗新药。同期，依沃西对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性NSCLC获显著阳性结果，同适应症的sNDA获CDE受理，并获优先审评。依沃西成为全球迄今唯一在头对头III期临床研究中证明疗效显著优于“药王”帕博利珠单抗的药物，将有望成为一线肺癌治疗新的标准治疗方案，为患者提供全新更优的“去化疗”选择。此前，2022年12月，公司对外许可了依达方®部分海外权益，并以50亿美金+销售提成的合作方案创下了彼时中国单药对外许可的最高交易金额纪录。 康方生物期望通过高效及突破性的研发创新，开发国际首创及同类药物最佳疗法的新药，成为全球领先的生物制药企业。 往期推荐 数据发布 全球首个对比帕博利珠单抗取得显著阳性结果的随机对照大III期研究——依沃西HARMONi-2重磅研究成果在WCLC发表 临床 进展 康方生物卡度尼利联合方案治疗uHCC的III期临床研究完成首例患者入组 临床 进展 康方AK117（CD47）联合方案治疗MDS国际多中心Ⅱ期临床首例患者入组 临床 进展 针对PD-1/L1治疗进展晚期胃癌，卡度尼利+普络西（VEGFR-2）联合疗法Ⅲ期临床完成首例入组 产品动态 依沃西1L治疗PD-L1阳性NSCLC的sNDA获NMPA受理，肺癌一线将迎“去化疗”新标准方案！ 数据发布 ASCO Oral & JAMA主刊丨Ⅲ期HARMONi-A研究重磅公布，依沃西疗法有望改变EGFR-TKI进展肺癌全球治疗标准 临床 进展 史无前例！康方依沃西单药对比帕博利珠1L治疗PD-L1阳性NSCLC的III期临床获决定性胜出阳性结果 产品动态 依达方®首批发货成功！全国晚期肺癌患者迎来全球最新解决方案 产品动态 康方生物双抗卡度尼利一线治疗晚期宫颈癌全人群的sNDA获CDE受理 产品动态 康方生物卡度尼利联合方案一线治疗晚期胃癌的上市申请获NMPA受理 企业运营 康方生物上海全球研发中心启动建设 创新全球化战略再提速 产品动态 首个国产新药IL-12/IL-23单抗报产！康方生物依若奇单抗NDA获NMPA受理 临床 进展 国际多中心注册性III期研究HARMONi-3中国启动：依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗1L治疗sq-NSCLC 临床 进展 依沃西联合化疗对比替雷利珠联合化疗一线治疗sq-NSCLC III期临床试验完成首例给药 产品动态 康方生物伊努西（PCSK9单抗）两项适应症上市申请获NMPA受理 产品动态 高达50亿美金！康方生物与Summit就PD-1/VEGF双抗依沃西达成合作和许可协议 产品动态 全球首个肿瘤免疫治疗双抗——开坦尼®（PD-1/CTLA-4双抗，卡度尼利）获批上市