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Cellectis is halting work on its allogeneic CAR-T cell therapies to instead focus on early-stage in vivo editing programmes, the company announced Monday. The strategic shift, which will also see the company pivot from oncology to chronic disease, triggered a 41% drop in its shares. The biotech is now looking for partnership opportunities for lasme-cel and eti-cel, which it was developing for B-cell acute lymphoblastic leukaemia (B-ALL) and non-Hodgkin lymphoma (NHL)."Despite our continued conviction in the promise of allogeneic CAR-T cell therapies and strong physician interest in lasme-cel and eti-cel, the commercial and clinical landscape for B-ALL and NHL changed materially. Continued and recently accelerated advances in frontline treatment regimens have lowered relapse rates, reducing the number of patients progressing to later lines of therapy," the company said. "Concurrently, the rapid emergence of bispecific antibodies and in vivo CAR-T approaches has intensified competition in second and third-line treatment settings. Together, these dynamics have reduced the addressable patient population for lasme-cel and eti-cel, resulting in slower enrollment, a potentially longer and more costly development pathway, and therefore a delayed timeline to potential registration."Instead, Cellectis will concentrate on a pair of preclinical candidates that use distinct methods of in vivo gene editing: base editing and epigenetic editing, both of which are designed to avoid double-strand DNA breaks. The first, .HEAL-101, is designed to treat severe hypertriglyceridaemia (sHTG) by targeting APOC3 with a TALE-base editor formulated in lipid nanoparticles (LNP). In a hypertriglyceridaemic humanised APOC3 transgenic mouse model, .HEAL-101 led to a mean 70% decrease in plasmatic APOC3 levels and a mean 76% decrease in triglyceride levels, both from baseline.Cellectis plans to start a Phase I investigator-initiated trial (IIT) in China, with preliminary data due in the second half of 2027. The second programme, .HEAL-201, uses in vivo editing to target PCSK9 in the hopes of treating severe hypercholesterolaemia. Formulated in LNP, the candidate comprises a TALE-epigenetic modulator specific to the promoter of PCSK9.A humanised liver mouse model study showed that an intravenous injection of the candidate decreased plasmatic levels of PCSK9 by an average of roughly 90%. Similar to .HEAL-101, Cellectis is planning to launch a Chinese Phase I IIT of .HEAL-201. Early findings from that study are expected in the first half of 2028. "Our decision to focus Cellectis on in vivo gene editing reflects the progress we have made with .HEAL-101 and .HEAL-201 and our assessment of where our gene editing capabilities can be most effectively deployed," said CEO André Choulika. "They have generated encouraging preclinical proof-of-concept and our priority is now to advance both programs toward the clinic and generate first-in-human data."Cellectis' pivot to abandon ex vivo cell therapies in favour of in vivo modalities mirrors similar strategic shifts from TScan Therapeutics and Arsenal Biosciences, which also announced layoffs (see – Spotlight On: In vivo CAR-Ts gain momentum with early clinical wins).

【导读与核心速览】曾经以 TALEN 基因编辑技术名动天下、缔造全球首例异体 CAR-T 治愈白血病奇迹的法国先驱 Cellectis，做出了一场震惊整个生物医药界的断腕抉择：宣布全面终止内部所有在研异体 CAR-T 管线（lasme-cel、eti-cel），转寻外部合作接盘；公司战略重心彻底倒向体内（In vivo）碱基编辑与表观遗传编辑。消息公布当天，Cellectis 股价重挫逾 43%。本文将从底层技术瓶颈、战略换道利弊与全球 CGT 范式转移三大维度，深度复盘这场细胞治疗史上的标志性拐点事件。 ▲ 图 1：Cellectis 二十年战略大转向（从 Ex Vivo 异体细胞到 In Vivo 基因重编程）第一幕：巨头弃牌与资本用脚投票——43% 暴跌背后的惊雷 在生物制药领域，很少有哪一次管线调整能够像 Cellectis 这般，带来如此剧烈的行业震荡。 根据行业权威媒体 Fierce Biotech 与 BioPharma Dive 的报道，法国基因编辑与细胞疗法先锋企业 Cellectis 日前正式宣布进行业务重大重组：停止其所有在研异体 CAR-T（Allogeneic CAR-T）细胞疗法的内部开发，未来将为这两款核心候选药物寻找外部商业合作伙伴；与此同时，公司将全面转向基于体内（In vivo）递送的单碱基编辑（Base Editing）与表观遗传编辑（Epigenetic Editing）。 被 Cellectis 亲手放上货架的，正是支撑其多年估值基石的两款核心在研产品：Lasme-cel（UCART22） 靶向 CD22，用于治疗复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）；Eti-cel（UCART20x22） 全球首个进入临床的双靶点异体 CAR-T，针对 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。 这两款耗费了海量研发资金与多年临床心血的产品宣告“暂停内部推进”，实质上宣告了 Cellectis 亲历自主推进肿瘤细胞治疗时代的落幕。 然而，更令人瞠目结舌的是资本市场的反应。在宣布拥抱当下最炙手可热的“In vivo 基因编辑”新叙事后，Cellectis 的股价并未迎来概念溢价的狂欢，反而在开盘后应声闪崩，盘中一度暴跌逾 43%。 战略维度 曾经的 Cellectis （Ex vivo 异体 CAR-T） 转型的 Cellectis （In vivo 编辑）战略支柱 异体现货型 CAR-T 平台开发 体内单碱基与表观遗传编辑核心管线 Lasme-cel（CD22）、Eti-cel（CD20x22） HEAL-101（APOC3）、HEAL-201（PCSK9）主攻疾病 血液系统恶性肿瘤（ALL、B-NHL） 心血管与代谢性慢性疾病（严重高甘油三酯、高胆固醇）核心编辑工具 TALEN 巨核酸酶（双链断裂 DSB） 胞苷/脱氨酶碱基编辑 + 甲基化修饰（无 DSB）递送模式 体外供者 PBMC 改造，超低温冷链运输 脂质纳米颗粒（LNP）体内原位递送资本即时反馈 早期高估值龙头，辉瑞/阿斯利康重注合作公告当日股价跌幅一度达 43% 为什么资本市场会以如此冷酷的方式回应这一“顺应技术潮流”的转型？答案藏在两个维度的撕裂中： 资本市场的双重恐惧：① 核心壁垒坍塌的信任崩盘：Cellectis 成立二十余年来，其最鲜明的标签就是“全球异体 CAR-T 概念开创者”与“TALEN 编辑权威”。砍掉 UCAR-T，等于公开承认其十余年在肿瘤异体细胞疗法上的宏大商业叙事宣告破产。② 跳入心血管红海的极度质疑：新管线 HEAL-101 和 HEAL-201 靶向的并非罕见病，而是 APOC3 与 PCSK9 两个早已被大药企与先行 Biotech 围剿得水泄不通的心血管心肌代谢红海。面对 Verve Therapeutics 的体内先发优势与诺华 Leqvio（inclisiran）成熟小核酸生态，作为后来者的 Cellectis 无论是资金储备、推进速度还是商业化潜能，都显得格外脆弱。第二幕：十年长跑未竟——异体 CAR-T 的“阿喀琉斯之踵” 要理解 Cellectis 今日的决绝与落寞，必须将视线拉回到十年前那个被写入医学史的奇迹时刻。1. 神话的开端：大奥蒙德街医院的奇迹女孩 2015 年，英国伦敦大奥蒙德街医院（GOSH），一名年仅 1 岁、罹患难治复发型急性淋巴细胞白血病（ALL）且所有常规治疗均告失败的女婴 Layla Richards，接受了全球首例基因编辑异体 CAR-T 治疗。 当时使用的正是 Cellectis 研发的 UCART19。科学家们利用 TALEN 技术敲除了供者 T 细胞的 TCR（T细胞受体）以阻断移植物抗宿主病（GvHD），并敲除了 CD52 基因以抵抗清淋抗体阿仑单抗的杀伤。数周后，小女孩体内的白血病细胞彻底清零，成功实现完全缓解（CR）。 那一刻，全世界生物医药界为之沸腾。“异体现货型 CAR-T（Allogeneic / Universal CAR-T）”被奉为终结自体细胞治疗缺陷的终极圣杯：无需等待 2-4 周的繁复自体生产周期、单次疗程成本有望压降 1~2 个数量级、健康供者 T 细胞天然更具干性。辉瑞、塞尔基因（后并入百时美施贵宝）、阿斯利康纷至沓来，开出数以十亿美元计的合作大单。 然而，谁也没有料到，这场被赋予无限期望的“现货革命”，会在接下来的十年临床长跑中，撞上三堵几乎无法逾越的生物学与工程学生理铁壁。 ▲ 图 2：异体 UCAR-T 临床难以逾越的三重生物学生理铁壁2. 致命死结一：宿主排斥（HvG）与“持久性（Persistence）”崩溃 在自体 CAR-T 中，改造后的 T 细胞可以在患者体内长期存活数月、数年甚至长达十年，持续执行免疫监视；但在异体环境中，宿主抗移植物反应（HvG, Host-versus-Graft） 是一张难以挣脱的死亡网络。 为了防止宿主 T 细胞排斥，企业尝试敲除 B2M 或 CIITA 以破坏 HLA-I / II 类分子。但免疫系统进化了数十亿年的精妙防御机制立刻展开反扑：失去了 HLA-I 类分子表面“通行证”的外来异体细胞，会立刻触发宿主固有免疫体系中 NK 细胞的 “缺失自我（Missing-self）”激活机制。宿主的 NK 细胞和巨噬细胞会在 2 至 4 周内将外来的 UCAR-T 细胞无情剿灭。 体内无法持久存续，是异体 CAR-T 的致命软肋。血液恶性肿瘤需要 CAR-T 细胞在体内维持数月的清除压力以消灭微小残留病灶（MRD）。由于缺乏持久性，异体 CAR-T 虽然能在早期展现出与自体相当的客观缓解率（ORR），但在 3 个月、6 个月的随访中，疾病复发曲线急剧抬升，无法形成长效保护。3. 致命死结二：饮鸩止渴的“超强清淋预处理” 为了给异体 CAR-T 换取短短数周的生存窗口，研发团队不得不采取极端手段——大幅升级清淋化疗方案（Conditioning Regimen）。 常规自体 CAR-T 仅需温和剂量的氟达拉滨加环磷酰胺（Flu/Cy）。而异体 CAR-T 往往需要叠加超大剂量的化疗，甚至联合使用 CD52 单抗（阿仑单抗）来近乎彻底地“抹平”患者内源免疫系统。这种策略的代价是极其惨痛的：患者骨髓抑制期被大幅拉长，中性粒细胞缺乏持续数周，致命性机会致病菌感染（CMV 病毒激活、真菌性肺炎）发生率飙升。 更具讽刺意味的是：异体 CAR-T 宣称的“安全性更高、免除自体生产延误”的优势，在临床端被超强清淋诱发的致死性毒副反应彻底抵消。临床医生面对一个极易发生重度感染甚至致死的方案，真实使用意愿大打折扣。4. 致命死结三：多重双链切割的“基因组轮盘赌” 为了实现异体通用，细胞工程必须进行多重基因编辑：敲除 TRAC（防 GvHD）+ 敲除 B2M/CD52（防排斥）+ 敲入 CAR 表达盒 + 敲除 PD-1（防耗竭）。 以 TALEN 或经典 CRISPR/Cas9 为代表的第一代基因编辑工具，其本质都是依赖在目标位点制造 DNA 双链断裂（DSBs, Double-Strand Breaks）。当同一个细胞核内同时发生 2 到 4 个位点的 DSB 切割时，细胞内源性非同源末端连接（NHEJ）修复机制极易发生错位连接，导致严重的染色体易位（Chromosomal Translocations）、大片段染色体缺失与非整倍体异常。这不仅导致细胞加工产率下降，更埋下了体内恶性克隆演化和继发性肿瘤的巨大监管隐患。5. 时代的双向挤压：前有狼，后有虎 就在异体 CAR-T 苦苦挣扎于排斥与毒性之间时，外部竞争格局发生了剧烈位移：自体 CAR-T 工艺极限进化 以 Novartis等为代表的企业将自体制备周期压缩至 24~48 小时（如 T-Charge、FastCAR），“制备等待期长”的痛点被大幅弱化；CD3 双特异性抗体（BsAb）全面成熟 罗氏的 Lunsumio（莫妥珠单抗）、Columvi（格菲妥单抗），强生的 Tecvayli 等产品凭借真正均一、即开即用的货架属性与可下沉至基层的可及性，大肆蚕食血液瘤现货治疗市场；In vivo 重编程跨维度兴起 Capstan、Umoja 等领衔的体内转导技术，直接通过静脉输注 LNP 或病毒重编程内源 T 细胞，不仅无需体外制备，甚至彻底告别了清淋化疗。 在三方合围之下，耗资巨大、临床收益却迟迟无法超越自体的异体 CAR-T，不可避免地走向了商业逻辑的死胡同。Cellectis 此时的“止损割肉”，看似惊心动魄，实则是推演到底后的必然结局。第三幕：激进换道——体内碱基/表观编辑的算盘与隐忧 砍掉全部内部异体 CAR-T 之后，Cellectis 端出的新盘子是什么？ 根据公司披露的最新战略，其技术底座全面转向体内递送的单碱基编辑（Base Editing）与表观遗传编辑（Epigenetic Editing），首批主打的两款概念管线为：HEAL-101 利用单碱基编辑系统，通过靶向敲除/沉默 APOC3（载脂蛋白 C3），用于治疗严重高甘油三酯血症（SHTG）及降低家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者的急性胰腺炎风险；HEAL-201 利用表观遗传编辑技术，在不改变 DNA 序列的前提下，通过靶向催化 PCSK9 启动子区域的 DNA 甲基化与组蛋白修饰，实现对 PCSK9 基因的长期转录沉默，从而持久降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。1. 技术层面的逻辑自洽：从“泥泞手工”走向“纳米制剂” 从技术纯粹度来看，Cellectis 的这次转身在底层科学逻辑上是成立的，甚至代表了对上一代基因工具的代际修正：从“粗暴切割”到“精准微雕” 传统的 TALEN 和 Cas9 依赖双链断裂（DSB），脱靶与易位风险悬在头顶。而单碱基编辑通过脱氨酶催化特定碱基转变，表观遗传编辑更是完全不触碰宿主 DNA 序列编码，仅通过甲基化修饰让基因“沉睡”。两者均彻底摆脱了 DSB 诱发基因组崩塌的诅咒。从“细胞工程手工业”到“无细胞标准大分子” 不再需要耗资数亿美元建立繁复的 GMP 细胞洁净车间，不再需要面对每一个细胞批次的异质性与污染风险。将 mRNA 编码的编辑器包裹进 LNP（脂质纳米颗粒），直接冷链保存、静脉注射。药品的货架属性、质控标准和工业化放量难度下降了不止一个数量级。2. 商业推演的残酷陷阱：刚出泥潭，又入血海 然而，资本市场的恐慌绝非空穴来风。当生物技术从“小众罕见病、终末期肿瘤”跨越至“心血管与大众代谢慢病”时，商业游戏规则发生了天翻地覆的剧变。 治疗靶点与维度 市场现有主流竞品 （小核酸/单抗） In Vivo 基因编辑 先行巨头 Cellectis（HEAL系列）的处境PCSK9 (降胆固醇) ● Leqvio（诺华 inclisiran）：siRNA，半年仅需注射一次，医保已全覆盖，安全成熟。● Repatha（安进）/ Praluent（赛诺菲）：单抗类药物，市场认知度高。 ● Verve Therapeutics：VERVE-102（单碱基编辑）已进入临床；与礼来（Eli Lilly）深度结盟。● Tune / Chroma / Omega：专精表观遗传编辑多年，专利壁垒深厚。处于临床前/概念验证阶段 。无心血管商业化团队，在临床进度上落后 Verve 等先行者至少 3-4 年。APOC3 (降甘油三酯) ● Olezarsen（Ionis）：反义寡核苷酸（ASO），已获 FDA 孤儿药资格并在三期获胜。● Plozasiran（Arrowhead）：每月或每季一次的 siRNA，三期数据极其惊艳。 ● Verve Therapeutics：VERVE-201（单碱基编辑靶向 APOC3）已稳步推进早期临床试验。缺乏先发优势 。在 ASO 与 siRNA 已经能将甘油三酯压降 70%-80% 且安全性极高的背景下，不可逆编辑的获益门槛极高。 Cellectis 面临着三重令人窒息的战略困境：其一，对手林立的心血管“红海围城” ：PCSK9 与 APOC3 属于全球在研管线中最拥挤的绞肉机赛道。前有已经获批或即将获批的小核酸长效药，后有 Verve 等已在人体拿到安全与药效数据的在体编辑开拓者，Cellectis 毫无先发优势可言。其二，慢病人群对安全性的“零容忍法则” ：在终末期恶性肿瘤中，监管和临床可以耐受一定的 CRS 或脱靶风险；但面对心血管慢性病患者，任何永久性脱靶突变、LNP 慢性肝毒性或编辑活性不可控，都足以让监管直接叫停。Verve 此前因受试者心肌梗死不良事件所引发的 FDA 临床暂停与估值腰斩，就是最现实的前车之鉴。其三，现金储备与漫长研发周期的极限拉扯 ：在推进异体 CAR-T 的长年亏损后，剥离成熟管线转投早期体内编辑，意味着 Cellectis 在未来数年内几乎没有任何造血管线，极易在漫长的人体申报与试验过程中耗尽弹药。第四幕：行业启示录——CGT 范式大分水岭与中国企业借鉴 Cellectis 的断腕与坍塌，为整个生命科学产业投下了一道极具警示意义的历史阴影。透过这一事件，我们可以清晰地窥见全球 CGT（细胞与基因治疗）产业正在发生的宏大范式迁移与未来图景。 历史的宿命演进：从“手工作坊”到“标准大分子”体外（Ex vivo）细胞制备本质上是一门“手工业”——它将人体活细胞抽离体外，在复杂的反应器中进行活化、洗涤、电转、慢病毒转导、体外扩增，最后再回输体内。这种链路无论工艺如何精细，其制造成本、批次质控和冷链物流半径都无法与标准制剂相提并论。未来的终局必然是 In vivo（体内原位重编程）：无论是利用靶向 LNP 在体内直接把内源 T 细胞转变为 CAR-T，还是利用高保真编辑酶在体内直接对致病组织进行单碱基修复，CGT 正在彻底剥离沉重的“体外活细胞工厂”外壳，蜕变成为标准的“无细胞制剂（Cell-free biotherapeutics）”。对中国 CGT 生态与创新药企的四重警钟 中国目前是全球除美国之外 CAR-T 临床试验数量最多、异体 CAR-T 探索最激进的市场之一。Cellectis 的断崖式转向，为国内同类创新企业敲响了四记警钟：审视异体管线的真实生存空间 国内诸多押注“异体通用型 CAR-T”的企业，必须高度重视其在二代中位无进展生存期（mPFS）与长期缓解率上的客观短板。在自体 CAR-T 价格逐步下探至几十万人民币、且 24 小时快速生产成熟的背景下，异体 CAR-T 的性价比窗口正在以惊人的速度关闭。切忌盲目跟风“大慢病扎堆” 看到 In vivo 趋势，不能盲目蜂拥至 PCSK9、APOC3、ANGPTL3 等热点靶点。大慢病对安全性和商业销售网络的要求极高，中小 Biotech 几乎不可能在这些领域与跨国药企（MNC）抗衡。差异化的靶点选择、特定严重遗传病的突破，才是初创企业合理的破局切口。真正的生死护城河是“靶向递送（Targeted Delivery）” 在体内基因编辑与体内 CAR-T 时代，Cas 酶或脱氨酶已经高度同质化。真正的壁垒在于如何把载荷特异性递送到目标细胞——不仅仅是传统的被动入肝，而是针对肝外组织、特定免疫细胞亚群（如 CD3+ / CD8+ T 细胞）、中枢神经系统的主动靶向递送能力。谁能掌握器官/细胞特异性递送载体，谁才拥有下一个十年的定价权。资本寒冬下的战略定力 在资本市场流动性收紧的周期中，“平台型故事”已经无法吸引投资人买单。唯有具备扎实人体 PoC（概念验证）临床数据、清晰里程碑和稳健现金流管控的企业，才能穿越周期迷雾。 结语：时代的一粒尘，先驱的一座山 二十年前，Cellectis 怀揣着以基因之名重构人造免疫细胞的宏大愿景，拉开了合成生物学治疗肿瘤的时代序幕； 十年前，Layla 的奇迹让世人坚信，冰柜里随时取用的“现货货架药”将彻底攻克恶性白血病； 而在今天，面对 43% 的市值湮灭与裁撤殆尽的异体管线，Cellectis 的身影显得苍凉而决绝。 科技迭代的河流滚滚向前，它从不体恤任何一家先驱企业的筚路蓝缕，也不会为停留在旧范式的探索者鸣响丧钟。Cellectis 倒下的不是这家公司本身，而是一个属于体外异体细胞工程的狂热时代。 在它身后，一个由体内递送、原位重编程与单碱基精准调控构筑的崭新纪元，已经吹响了破晓的号角。对于所有身处局中的生命科学创业者与见证者而言，这场代价高昂的行业倒戈，值得被反复写进商业与科学的备忘录中。 本文系行业深度产业洞察与技术追踪，所涉数据与管线来自官方公开披露与权威媒体，不构成任何投资建议。 关注我，追踪全球最新CGT进展