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点击蓝字 关注我们 投 医 问 药 Summary 大麻素受体1（CB1）作为中枢神经系统中高度表达的G蛋白偶联受体（GPCR），是慢性疼痛等多种病理状态下颇具前景的非阿片类药物靶点。然而，以CB1为靶点的候选药物在临床转化中始终面临显著的不良反应问题，包括运动抑制（hypolocomotion）、体温过低（hypothermia）、成瘾倾向以及镇痛耐受性的产生，严重制约了该类药物的临床应用。CB1激活可同时触发Gi/o蛋白和β-arrestin（βarr）下游信号级联，如何通过理性设计选择性激活Gi通路、规避βarr介导的不良反应，在结构与机制层面至今仍不甚清晰，如何基于CB1结构理性设计偏向性化合物也尚未得到系统阐明。 2026年4月13日，浙江大学医学院李晓明（Xiao-Ming Li）、张岩（Yan Zhang）、董晓武（Xiaowu Dong）等通讯作者率领研究团队，在《细胞》（Cell）杂志发表题为"Rational design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects"（理性设计具有减少副作用的Gi偏向性CB1激动剂）的研究论文。研究团队通过针对CB1配体结合口袋中关键芳香族残基阵列的结构-活性关系分析，系统阐明了决定CB1信号偏向性的分子基础，理性设计了两种Gi偏向性CB1激动剂LZD503和LZD505；这两种化合物在多种小鼠疼痛模型中表现出强效镇痛作用，同时显著降低了运动抑制、体温过低、镇痛耐受及奖赏相关行为等不良反应，为下一代基于CB1靶点的非阿片类镇痛药物开发提供了结构设计蓝图。 欢迎关注公众号/设置星标并下载原文 1-s2.0-S0092867426002874-main.pdf 01 ｜INTRODUCTION 大麻及其衍生物作为具有吸引力的治疗药物，已获得数千年历史文献记载的支持，被应用于慢性疼痛、焦虑、抑郁及神经系统疾病等多种病理状态的治疗。大麻的治疗效应主要通过其与大麻素受体1（CB1）的相互作用来介导，CB1在中枢神经系统中高度表达。CB1沿脊髓丘脑痛觉传导通路呈特征性分布，协调介导痛觉调制的双重机制：通过突触前抑制神经递质释放，既直接抑制上行伤害性传导，又同步增强下行抗伤害性信号传导。这一精密调控网络使CB1成为疼痛管理中的关键分子靶点。同样地，在啮齿动物中抑制内源性大麻素的水解也可缓解疼痛相关症状。因此，临床前研究提示，系统性给予CB1激动剂有望有效缓解急性、热痛觉及慢性等多种疼痛类型。此外，临床数据表明大麻素可为慢性疼痛（尤其是神经病理性疼痛）提供镇痛作用。鉴于当前临床疼痛管理面临的挑战以及减少阿片类药物依赖的迫切需求，开发安全持久的镇痛药物具有重要意义，大麻素类药物疗法因此作为潜在疼痛治疗方案获得了广泛关注。然而，靶向CB1药物的临床应用已被多种副作用和安全顾虑所阻碍，包括运动抑制、体温过低、滥用和成瘾潜力，以及镇痛耐受性的形成。 为提升药物安全性、减轻CB1靶向相关不良反应，一种正在革新GPCR药物发现领域的有前景方法是偏向性信号传导，也称功能选择性。在分子水平上，CB1激活触发多条下游信号级联，主要通过Gi/o蛋白和β-arrestin（βarr）通路介导。在β-arrestin2（βarr2）敲除小鼠中，四氢大麻酚（THC）诱导的镇痛持续时间长于野生型小鼠，提示βarr在镇痛耐受发展中发挥作用。此外，在小鼠和非人灵长类动物中的研究表明，CB1信号特异性抑制剂AEF0117可选择性抑制βarr信号而不影响Gi信号，从而减轻大麻素诱导的奖赏效应和行为障碍；AEF0117已在I期和IIa期临床试验中显示出安全性及治疗大麻使用障碍（CUD）的潜在疗效。与可能涉及βarr通路的不良反应相比，纹状体黑质回路特异性CB1的激活则通过Gi介导的蛋白激酶A（PKA）活性抑制来降低痛觉。这些研究共同提示，CB1的不同信号通路可调控多种生理与病理功能。因此，开发靶向CB1的G蛋白偏向性激动剂为疼痛缓解提供了独特的治疗策略，有望降低不良反应。尽管目前已有13个CB1结构被解析，如何理性设计CB1偏向性化合物至今仍不明确。 在本研究中，研究团队明确鉴定了CB1配体结合口袋中负责偏向性信号传导的关键残基，并利用这些发现理性设计了两种G蛋白偏向性CB1激动剂LZD503和LZD505——它们可选择性减弱βarr信号同时保留强健的G蛋白偶联能力。这些CB1 G蛋白偏向性激动剂在小鼠中诱发镇痛活性，同时减少了与βarr活性相关的潜在不良效应。LZD503和LZD505结合CB1-Gi复合体的高分辨率冷冻电镜（cryo-EM）结构证实了设计Gi偏向性激动剂的理论框架。连同此前已报道的CB1结构，这些设计激动剂结合的CB1-Gi复合体结构及由此产生的洞见，共同为基于结构的创新CB1靶向镇痛药物开发建立了综合性框架。 02 ｜RESULTS 研究团队通过对比CB1的Gi偶联态和βarr1偶联态结构，发现TM3上的F189^3.25、ECL2上的F268^ECL2和TM7上的F379^7.35三个苯丙氨酸残基在βarr1偶联时会与参考激动剂FUB产生立体冲突。BRET功能实验证实，将上述三个残基分别突变为丙氨酸均可显著削弱βarr1信号而对Gi活性影响较小（β值均＞1，P<0.0001）；据此研究团队合成了一系列减小tert-丁基位置空间体积的FUB类似物，最终确定LZD503（环丙烷取代，β值=1.57）和LZD505（1-羟基乙基取代，β值=1.36）为Gi偏向性最强的CB1激动剂，其中LZD503的βarr1招募效能较FUB下降64%，EC50降低123倍，由此奠定了理性设计的化学基础。 图1. 基于FUB结构的CB1激动剂设计 研究团队分别解析了LZD503-CB1-Gi和LZD505-CB1-Gi复合体的冷冻电镜结构，两者分辨率均达2.4 Å，是迄今所有已知CB1-Gi复合体中分辨率最高的结构。高分辨率密度图精确呈现了两种Gi偏向性配体在CB1正构结合口袋（OBP）中的结合特征，清晰展示了配体与受体七次跨膜结构域的相互作用模式，从结构层面直接证实了理性设计策略的可行性。 图2. 设计的Gi偏向性CB1激动剂激活的CB1-Gi复合体冷冻电镜结构 通过将LZD503/LZD505与CB1-Gi复合体结构叠加至FUB-CB1-βarr1结构进行比较，研究团队发现Gi偏向性激动剂在βarr1偶联状态下于OBP中的埋藏深度显著浅于FUB；LZD503的环丙烷修饰几乎完全消除了与F189^3.25、F268^ECL2及F379^7.35的不利立体冲突，而LZD505的1-羟基乙基仍与F189^3.25和F268^ECL2存在一定冲突。进一步分析揭示，LZD503还缺乏与F170^2.57、Y275^5.39、L359^6.51及C386^7.42等残基的接触，而这些残基对于维持FUB在βarr1偶联时的深度插入构型至关重要，从而在结构层面清晰解释了LZD503比LZD505具有更强Gi偏向性的分子机制。 图3. CB1配体结合口袋中决定β-arrestin信号传导的关键因素 在热板测试（急性热痛觉）、完全弗氏佐剂（CFA）炎症痛、福尔马林双相痛和坐骨神经分支结扎（SNI）神经病理性痛四种疼痛模型中，腹腔注射LZD503（2 mg/kg）和LZD505（2 mg/kg）均在给药后30分钟显著提高动物痛阈或最大可能效应值（MPE），其镇痛效能与阳性对照FUB（0.1 mg/kg）相当（P<0.0001 vs. 溶媒对照）；上述镇痛效应均可被CB1选择性拮抗剂rimonabant完全阻断，证实这两种化合物的镇痛作用系CB1特异性介导，并具有广谱性疼痛覆盖能力。 图4. 设计的CB1激动剂在不同小鼠疼痛模型中的镇痛效果 在镇痛耐受性评估中，FUB连续7天给药后镇痛能力显著下降（ΔMPE绝对值约为−150%，P<0.0001），而LZD503镇痛能力完全保持、LZD505仅出现轻微下降，两者ΔMPE均显著优于FUB（P<0.001）；体温测定显示，LZD503和LZD505引起的体温最大降幅（ΔT）均显著小于FUB（P<0.001）；旋转棒测试和开场实验均表明LZD503和LZD505在2 mg/kg剂量下对运动功能的损害显著低于FUB；条件性位置偏好（CPP）测试中，LZD503和LZD505在镇痛有效剂量下均未产生奖赏相关表型（与溶媒组无显著差异，P>0.05），而吗啡组（10 mg/kg）则表现出明显的位置偏好（P<0.001），全面验证了两种Gi偏向性激动剂在镇痛有效剂量下具有显著改善的安全性特征。 图5. LZD503和LZD505的安全性综合评估 03 ｜DISCUSSION 本研究系统阐明了CB1配体结合口袋顶端区域芳香族残基阵列（尤其是F189^3.25、F268^ECL2和F379^7.35）是决定CB1信号偏向性的关键结构基础，这与已知其他GPCR（如CCR1、AT1R、5-HT2AR中Y7.43、apelin受体"双热点"以及μ-阿片受体TM6/7残基簇）所采用的偏向性信号机制存在显著差异，体现了CB1独特的功能选择性分子机制。在此基础上，研究团队提出并验证了通过空间优化与构象限制agonist支架来设计Gi偏向性激动剂的策略——将FUB的tert-丁基替换为空间体积更小、构象更刚性的基团，可有效减少配体与OBP残基的相互作用，阻止配体在βarr1偶联时采取深度埋藏构型，进而抑制"双拨动开关（twin toggle switch）"的下移，限制TM6的向外运动幅度，不足以为βarr1手指环提供充分的空间容纳，从而削弱βarr1的募集。由此设计的LZD503和LZD505在维持强效CB1-Gi激活的同时显著削弱βarr1/2招募，在多种疼痛模型中表现出广谱镇痛活性，同时大幅降低运动抑制、低体温、镇痛耐受及奖赏相关行为等不良反应。两种化合物均能有效穿透血脑屏障，这对需要中枢CB1参与的神经精神疾病治疗具有独特优势，有别于依赖外周限制或隐秘口袋策略来减少副作用的其他方法。研究团队同时指出，目前尚不能完全排除化合物相对FUB降低的Gi激活程度本身对减少副作用的贡献，部分激动的"天花板效应"可能协同贡献了更优的安全性特征。本研究的局限性包括：CB1不同下游信号级联如何分别介导治疗效果与不良反应的详细分子机制尚需进一步阐明；从分子发现到临床应用还需系统评估成药性参数（代谢、生物利用度、毒性）；以及在情绪障碍等更广泛疾病模型中的验证。总体而言，本研究为基于CB1结构的下一代非阿片类镇痛药物开发提供了详尽的设计框架与优质先导化合物，有望加速安全持久镇痛新药的研发进程，并为GPCR偏向性药物设计提供了具有普适价值的方法论范式。 References [1] Liao YY, Che J, Gao YT, et al. Rational design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects. Cell. 2026;189:1-12. DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.020 [2] Wang L, Hong PJ, May C, et al. Medical cannabis or cannabinoids for chronic non-cancer and cancer related pain: a systematic review and meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ. 2021;374:n1034. [3] Haney M, Vallée M, Fabre S, et al. Signaling-specific inhibition of the CB receptor for cannabis use disorder: phase 1 and phase 2a randomized trials. Nat Med. 2023;29:1487-1499. [4] Shen CJ, Zheng D, Li KX, et al. Cannabinoid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin glutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like behavior. Nat Med. 2019;25:337-349. [5] Rangari VA, O'Brien ES, Powers AS, et al. A cryptic pocket in CB1 drives peripheral and functional selectivity. Nature. 2025;640:265-273. [6] Shao Z, Yin J, Chapman K, et al. High-resolution crystal structure of the human CB1 cannabinoid receptor. Nature. 2016;540:602-606. [7] Liao YY, Zhang H, Shen Q, et al. 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Science. 2022;377:222-228. 往期回顾 【联合举办-清华大学生命科学学院行业大咖论坛】 ► 清华大学生命科学学院 “行业大咖讲坛”第一期 晶泰科技 赖力鹏 ► 清华大学生命科学学院 “行业大咖开讲”第二期 迈威生物 范梦奇 【投医问药分享会】 ► 投医问药分享会第一期-脑转移肿瘤：基础科研、临床诊疗和成果转化（复旦大学 迟喻丹；北医三院 杨辰龙） ► 投医问药分享会第二期-细胞治疗（北京大学 席建忠；北京科技研究院/海豚博士 徐庞连；极客基因 来威锋；清辉联诺 马伟伟 ） ► 投医问药分享会第三期-AI+医药（晶泰科技 赖力鹏；科迈生物 黄小鲁；剂泰科技 赖才达；数坤科技 廖方舟；） 【一文读懂系列】 ► Suzetrigine（镇痛/Nav1.8/VX-548） ► Efruxifermin（MASH/FGF21/Thrb）  ► Penmenvy（/脑膜炎疫苗/MenABCWY） ► 全球首个iPS细胞疗法/日本干细胞监管政策 【全球靶点在研管线一览】 ► CD3×BCMA×CD19► 双靶小核酸 ► GLP-1R×GIPR×GCGR ► TL1A单抗、双抗/多抗► miR-124 ► Kv7► ACVR2A/B ► amylin/AMYR► FGF21► Thr-β►VAP-1/SSAO►NTSR1 ► factor XI siRNA► GLP-1小分子激动剂►TRPC6►INHEBE ► TfR & CD98hc 单靶/双靶透脑递送管线►GPNMB-RYK 【新靶点】 ► 癌症新靶点:eSrc；GSH/GGT；GPX1；OSBPL8；Gstm2/3；mSWI/SNF；ACOD1；ADRB2-CXCL16；GPX4；U2AF1；CD161；NNMT；RAS-PI3Kα； ► 代谢新靶点:CLCC1；RANK；SLC25A45；Or5v1/Olfr110； ► 皮肤新靶点:OXGR1；SLIT2-ROBO2-EID1-EP300； ► 自免新靶点:TRPV3–IL-6/CCL20–GC；HLA-DR15；MLKL； ► 心脏/血液新靶点:αIIbβ3；p38； ► CGT新靶点:OR7A10；KLHL6； ► 抗衰老新靶点:cGAS-STING；Nr3c2；HIS-71、DOT-1.3； ► 纤维化新靶点:ROCK2；GLIS3； ► 再生医学新靶点:FGF9； ► 神经精神类新靶点:TREM2；SCAN；CRL5^SOCS4；SLC45A1；SLC45A4； ► 避孕新靶点:STK3； 投医问药 投医问药起源于清华大学、北京大学和中国科学院，包含投医问药分享会和投医问药俱乐部，以及与清华大学生命科学学院合办的行业大咖论坛等板块，为生物医药领域专业人士专门打造，通过小型圆桌论坛和分享会的形式，提供一个深度交流和合作的平台。俱乐部成员包括PI、博士后、博士生以及生物医药产业和金融界的专业人士。在这里，大家可以分享自己的研究成果，讨论科研转化的可能性，寻找合作伙伴和资本介入的机会。投医问药注重建立信任关系，保持公益性，为生物医药相关人士促成各类资源的精准匹配，促进科研成果、创业想法的转化和社会价值的实现。 欢迎关注投医问药，并添加小编微信号：seekmedicine，添加微信时请备注：单位/职业/姓名，如果是PI/教授、创始人、合伙人等，还请注明。 声明：本内容仅用作生物医药行业信息传播，不构成任何用药和投资建议。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系seekmedicine@163.com。 点赞 收藏 分享

笔者导读 2026 年开年以来，浙江大学医学院附属第二医院的科研表现堪称「现象级」。2 月 27 日，肿瘤研究所于晓方教授团队在 Science 发表研究，揭示了人体先天免疫系统限制禽源流感病毒跨物种传播的关键机制。仅一个多月后，4 月 8 日，心血管内科胡新央教授团队与徐洋教授团队合作，在 Nature 发表了通过工程化树突状细胞诱导免疫耐受来改善心力衰竭心脏重塑的突破性成果。4 月 13 日，李晓明教授团队联合董晓武、张岩团队又在 Cell 报道了新型大麻素受体激动剂的理性设计。 短短两个多月，浙大二院集齐了 Science、Nature、Cell 基础研究领域最顶尖的三大正刊，完成了国内医院罕见的「CNS 大满贯」。此前，浙大二院 2025 年也完成了四大国际临床研究顶刊：柳叶刀（The Lancet）、《新英格兰医学杂志》（NEJM）、《美国医学会杂志》（JAMA）、《英国医学期刊》（BMJ））「大满贯」，在基础研究和临床研究上，双双斩获瞩目成果，实现全球三大基础研究顶刊、四大临床研究顶刊的全覆盖！院长王建安院士表示：「对浙大二院而言，一切探索的初心与归宿始终清晰而坚定 —— 以原创性、突破性成果，攻克前人未曾逾越的医学难关。」 引言 大麻「亦药亦毒」千年，困于镇痛与成瘾难分离。浙大二院李晓明团队联合药学院董晓武和基础医学院张岩团队在 Cell 发表题为 Rational design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects 的文章，成功让大麻「去毒留效」— 保持镇痛且降低成瘾！研究基于 CB1-β-arrestin 复合物结构，精准改造分子，设计出 Gi 偏向性激动剂。新分子强效镇痛，却使 β-arrestin 激活效力降低近百倍，动物实验无成瘾无耐受，为非阿片类镇痛药开辟了新路径。 图 1：文章来源（Cell） 浙江大学医学院附属第二医院脑科中心主任、精神科李晓明教授团队长期致力于情绪与精神疾病的神经环路机制研究，在恐惧、焦虑、抑郁及成瘾等领域取得了一系列系统性原创成果。该团队研究成果发表于  Cell、Nature Neuroscience、Nature Medicine、Neuron、Biological Psychiatry、Cell Discovery、eLife  等国际顶级期刊。 图 2：李晓明教授（左二）团队在实验室（图源：浙大二院） 在恐惧与焦虑研究方面：团队发现了一条不依赖杏仁核的四级前脑至后脑通路介导气味诱发的本能恐惧与焦虑 (Nat Neurosci，2024)，并系统解析了杏仁核中央外侧部到终纹床核腹侧部的两条不同环路分别调控场景记忆与线索恐惧记忆 (Biol Psychiatry，2023)，还阐明了中缝背核到杏仁核的两条五羟色胺通路如何差异化介导焦虑的空间回避与社交回避行为 (Nat Neurosci，2022)。 在抑郁与成瘾研究方面：2019 年 1 月，团队在 Nature Medicine 发表了题为 Cannabinoid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin glutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like behavior 的研究。该研究发现杏仁核中表达胆囊收缩素的谷氨酸能神经元投射到伏隔核，其上的大麻素 CB1 受体调控抑郁样行为，揭示了大麻素受体在抑郁发生中的关键作用，为抑郁症治疗提供了新策略。并解析了腹侧被盖区 GABA 能输入到中缝背核不同神经元参与阿片依赖的环路机制。 2020 年 6 月，团队在 Neuron 发表了题为 Incerta-thalamic circuit controls nocifensive behavior via cannabinoid type 1 receptors 的研究。该研究发现了一条从未定带到丘脑的神经环路，该环路通过大麻素 1 型受体调控伤害性防御行为。研究揭示了内源性大麻素系统在疼痛相关行为中的环路机制，为疼痛治疗提供了新靶点。 2023 年 12 月，团队在 Cell 发表了题为 Snapshot of the cannabinoid receptor 1–arrestin unravels the biased signaling mechanism 的研究。该研究通过冷冻电镜技术解析了大麻素受体 CB1 与 β-arrestin1 复合物的高分辨率结构，主要发现了 CB1 受体偏向性信号转导的分子机制，为开发低副作用的大麻素类药物提供了结构基础。这些成果为焦虑症、恐惧障碍、抑郁症及药物成瘾的精准干预提供了重要理论依据和新靶点。 正文解读 从最初的疾病模型建立，到神经环路解析，再到分子靶点确认、结构解析与药物设计，历时十余年，团队构建起一条完整的研究链条。终于，在 2026 年再登 Cell，向非阿片类镇痛药物研发迈出了关键一步。 这项研究的起点很直接 —— 团队想搞清楚，大麻素受体 CB1 的镇痛效果和成瘾副作用，到底能不能在分子层面拆开。他们早先已经解析了 CB1 与 β-arrestin 的复合物结构，这次就把传统激动剂 FUB 塞进这个结构里看个仔细。结果发现，当受体准备偶联 β-arrestin 时，结合口袋里的三个芳香族氨基酸会跟 FUB 发生明显的空间冲突，药物不得不挤成一个「深埋构象」才能塞进去 —— 而这个别扭的姿势，恰好就是打开副作用的开关。于是他们反着推：如果去掉那些引发冲突的化学基团，是不是就能阻止药物掉进这个陷阱？ 图 3：基于结构的 FUB 衍生 CB1 激动剂设计 顺着这个思路，他们对 FUB 的叔丁基做了精准的「瘦身手术」。换上环丙烷（LZD503）或者羟乙基（LZD505）之后，新分子果然变「聪明」了 —— 激活 Gi 通路镇痛的能力几乎没打折，但激活 β-arrestin 通路就费劲多了：要达到同样的 β-arrestin 激活效果，LZD503 需要的浓度是 FUB 的 123 倍，LZD505 需要 85 倍。冷冻电镜结构也证实，这些新分子在受体口袋里确实没法再摆出那个「深埋构象」。换句话说，在常规镇痛剂量下，它们几乎不碰那条通往副作用的通路。 图 4：Gi 偏向性 CB1 激动剂激活的 CB1-Gi 复合物的冷冻电镜结构 动物实验的结果也挺干脆：急性痛、慢性炎症痛、神经病理性疼痛模型里，镇痛效果都很扎实；连续给药 7 天，传统药物已经明显耐受，LZD503 的效果纹丝不动，LZD505 也只是轻微下滑。条件性位置偏好实验里，小鼠对它们没有任何偏好，而成瘾性对照药物吗啡组则表现出强烈的偏好。整个研究从结构洞察到理性设计再到动物验证，逻辑链条非常完整。 图 5：设计的 CB1 激动剂在不同小鼠疼痛模型中的止疼效应 结语 从 2015 年启动相关研究，到 2023 年首次解析 CB1 与 β-arrestin 的复合物结构，再到如今在 Cell 上报道理性设计的偏向性激动剂，浙大团队用十余年时间，完成了一条从「机制解析」到「药物设计」再到「疾病模型验证」的全链条攻关。这项研究的价值不仅在于提供了两个很有潜力的先导化合物，更在于它建立了一套可推广的 GPCR 偏向性药物设计范式 —— 通过精准识别不同信号通路对应的受体构象差异，从源头上改造配体，而非后期筛选。 正如论文通讯作者李晓明教授所说：「我们的研究就是要从临床问题出发，通过基础研究阐明疾病发病的机制，发现治疗的靶点，研发有效的药物，希望最终能解除患者的痛苦。」从启动相关研究到今天，团队用十余年坚守，实现了从「机制解析」到「药物设计」再到「疾病模型验证」的全链条突破。接下来，团队将进一步完善临床研究，推进临床试验，希望这款「去毒留效」的新分子能早日惠及广大患者！（来源：浙大二院） 浙大二院院长王建安院士也表示，医院构筑的科研生态与支撑体系，正让各类原创性成果「拔节生长、竞相绽放」。 当然，从动物实验走向临床药物，还有很长的路要走。但这条「去毒留效」的技术路径，已经为下一代非阿片类镇痛药打开了一扇极具希望的大门。 对本土实验室的启示 说实话，李晓明教授团队的做法挺值得琢磨的。他们不是那种各做各的、最后硬凑到一起的合作，而是从李晓明搞神经环路、到张岩搞结构解析、再到董晓武搞药物化学，一条链上的人从头到尾捏在一起干了十几年。很多实验室喜欢追热点，哪个分子热就做哪个，但这个团队是认准了 CB1 这一个靶点，先把它的副作用机制彻底搞清楚，再去设计药物。这种「先挖地基后盖楼」的笨功夫，反而是最出活儿的。另外，他们用 AI 辅助做构效关系分析，也提醒了我们：现在的药物发现，光靠实验室里手工筛选已经不够了，计算和实验得两条腿走路。 研究局限性 虽然本研究在 CB1 偏向性激动剂的理性设计上取得了比较重要的进展，但也不得不承认存在一些局限。第一，药效和副作用评估主要是在小鼠身上完成的，而小鼠和人类在 CB1 受体的表达分布、信号传导网络以及代谢路径上存在差异，这可能会让候选化合物在人体中的表现打折扣。第二，LZD503 和 LZD505 虽然已经表现出明显的 Gi 通路偏向性，但并没有完全丧失对 β-arrestin 的激活能力，尤其是在剂量偏高的时候，会不会引发某些潜在副作用，还需要进一步观察。第三，冷冻电镜结构确实为设计提供了很直观的参考，但静态结构捕捉不到受体的动态变化，未来还得结合分子动力学模拟等手段来补上这块。 与既往工作的对比 跟以往 CB1 受体的药物研发思路比起来，这项研究算是从「结构解析」迈向了「理性设计」的一次范式转换。过去的研究大多是筛选天然产物，或者在已有合成激动剂上修修补补，对信号通路偏倚背后的机制理解不深。近年来虽然也有像 AEF0117 这样的偏向性抑制剂，试图通过阻断 β-arrestin 通路来治疗大麻使用障碍，但本质上是「抑制副作用通路」，而不是「主动设计出治疗性的偏向」。本研究首次利用 CB1 与 β-arrestin 复合物的高分辨率结构，系统找出了影响信号偏倚的关键芳香族残基簇，并通过精准的化学修饰实现了对 Gi 通路的高选择性激活。这一策略不仅比传统的「筛选-优化」模式更高效，也为其他 GPCR 靶点的偏向性药物设计提供了一套可以推广的思路。 未来临床转化障碍 尽管 LZD503 和 LZD505 在临床前阶段表现出了不错的镇痛效果和安全性，但从实验室走向临床，路上还是有不少障碍。首先，药物代谢和药代动力学性质还需进一步优化。两者都能穿过血脑屏障，但脑内暴露水平差异不小（LZD503 的 AUC 明显高于 LZD505），这可能会给剂量标准化和给药方案设计带来麻烦。其次，长期毒理研究尚未开展，尤其是药物在中枢神经系统以外的器官，如肝、肾、心血管系统中的累积效应，需要系统评估。第三，尽管在动物模型里未观察到明显的成瘾行为，但人类的奖赏系统更为复杂，后续还需在更高级的灵长类模型上进行条件性位置偏爱或自我给药实验，才更有说服力。 参考资料： 1. Liao Y, Che J, Li XM. Rational design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects. Cell, 2026. 2. Shen CJ, Hu H, Li XM. Cannabinoid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin glutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like behavior. Nat Med. 2019 Feb. 3. Wang H, Dong P, Li XM. Incerta-thalamic Circuit Controls Nocifensive Behavior via Cannabinoid Type 1 Receptors. Neuron. 2020 Aug 5. 4. Liao YY, Zhang Y, Li XM. Snapshot of the cannabinoid receptor 1-arrestin complex unravels the biased signaling mechanism. Cell. 2023 Dec 21. 5. https://mp.weixin.qq.com/s/_2RxZqZhokGiStM3 G_7D0 g?scene = 1&click_id = 2 如需文章宣传、招聘宣传等，请后台回复【学术】添加小编 我们长期为科研用户提供前沿资讯、实验方法、选品推荐等服务，并且组建了 70 多个不同领域的专业交流群，覆盖神经科学、肿瘤免疫、基因编辑、外泌体、类器官等领域，定期分享实验干货、文献解读等活动。 添加实验菌企微，回复【】中的序号，即可领取对应的资料包哦～ 模块一：科研设计与基金篇 【2401】从初稿到顶刊的写作攻略：一文拿下论文逻辑和语言 【2502】国自然基金申请突围指南：评审专家视角与中标策略深度解析 【2504】DeepSeek 辅助论文写作高阶口令 模块二：信号通路与期刊导航 【2604】《信号通路全景图与关键节点解析》 【2509】《核心工具酶终极大全》 【2603】影响因子动态跟踪与期刊投稿策略分析（2024-2025） 【2505】中国科学院期刊分区表（2025 年最新版，一线科研人员校验） 模块三：实验技术与 Protocol 宝典 【2405】PCR、免疫荧光、蛋白纯化实验 protocol 汇总 【2503】WB 避坑指南 【2402】国内顶尖实验室分子生物学实验方法汇总（实验室内部流传版本） 【2407】细胞培养急救手册/130 种常用试剂配制方法 【2501】染色体分析方法汇总